바덴부르크 증후군

3. 원인

바덴부르크 증후군은 배아 발달 과정에서 신경능 세포의 작동에 영향을 미치는 여러 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 신경능은 신경관이 닫힌 후(신경관 형성) 배아 발달 약 4주차에 남는 일시적인 이동 세포 집단이다.^[15] 이들은 신체의 다양한 부위에 도달하는 다양한 세포 집단으로 분화한다.

3. 1. 유형별 원인 유전자

• 1형 (WS1): ''PAX3'' 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생한다.^[3] PAX3는 전사인자로, 특정 신경 능선 세포의 분화 및 이동 시간을 조절한다. 이 유전자의 돌연변이는 특정 얼굴 연골, 뼈, 내이 구조, 홍채 기질 멜라닌 세포의 발달 부진을 초래한다.
• 2형 (WS2): 다양한 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 가장 흔한 것은 ''MITF'' 유전자 돌연변이로 인한 2A형이다.
• 2A형 (WS2A): ''MITF'' 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생한다.^[4] MITF는 전사인자로, 멜라닌 세포, 파골 세포, 비만 세포 및 망막 색소 상피 세포의 분열과 이동에 관여한다. ''MITF'' 돌연변이는 티에츠 증후군을 유발할 수도 있다.^[27]
• 2B형 (WS2B): 1p21–1p13.3 위치에 있는 ''WS2B'' 유전자(미확인)의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생한다.^[18][19]
• 2C형 (WS2C): 8p23 위치에 있는 ''WS2C'' 유전자(미확인)의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생한다.^[20][21]
• 2D형 (WS2D): ''SNAI2'' 유전자 사본 모두의 상염색체 열성 돌연변이에 의해 발생한다.^[22] ''SNAI2''는 신경 능선 발달 과정에서 ''MITF''에 의해 활성화된다.
• 2E형 (WS2E): ''SOX10'' 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생한다.^[7]
• 3형 (WS3): 1형과 동일한 ''PAX3'' 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며,^[8] 상염색체 우성 또는 상염색체 열성으로 유전될 수 있다.
• 4형 (WS4): 다양한 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 가장 흔한 것은 ''SOX10'' 유전자 돌연변이로 인한 4C형이다.
• 4A형 (WS4A): ''EDNRB'' 유전자의 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 돌연변이에 의해 발생한다.^[11]
• 4B형 (WS4B): ''EDN3'' 유전자의 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 돌연변이에 의해 발생한다.^[24]
• 4C형 (WS4C): 2E형과 동일한 ''SOX10'' 유전자의 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 돌연변이에 의해 발생한다.^[12]

4. 증상

바덴부르크 증후군은 유형에 따라 다양한 증상이 나타날 수 있으며, 같은 유형 내에서도 개인차가 있을 수 있다. 공통적인 증상은 다음과 같다.

• 홍채 이색증: 홍채의 색이 파란색~청백색이며, 좌우 홍채의 색이 다르거나 하나의 홍채가 두 개의 다른 색을 갖는다.
• 난청: 다양한 수준의 감각신경성 난청이 나타날 수 있다.
• 백모증: 앞머리만 희거나, 전체적으로 흰머리가 되는 경우가 있다.
• 눈구석격리증(내안각개리): 눈이 멀리 떨어진 얼굴형이며, 특히 1형에서 두드러진다. Waardenburg index가 1.95보다 크면 양성으로 간주한다.^[65]
• 낮은 두발 저위: 두부의 발제선이 낮다.
• 눈썹붙음: 눈썹이 중앙까지 닿는다.
• 피부의 부분적인 백색증
• 팔의 이상 (3형)
• 거대결장증 (4형)

4. 1. 유형별 특징

• 1형 (WS1): 눈구석격리증(내안각이소증, 눈 안쪽 구석 사이 거리가 넓어짐), 높은 콧대, 넓은 코뿌리가 특징이다. 선천성 감각신경성 난청, 머리카락 색소 결핍 (예: 백모증, 조기 백발), 눈의 색소 결핍 (예: 홍채 이색증, 밝은 파란색 눈), 피부 탈색 반점 등이 나타날 수 있다. 뭉툭한 코끝, 눈썹붙음, 작은 콧구멍, 매끄러운 인중이 동반될 수 있다.^[3]
• 2형 (WS2): 1형과 달리 눈구석격리증이 없다. 감각신경성 난청이 더 흔하고 심각하게 나타나는 경향이 있다.^[4][5] ''MITF'' 유전자 돌연변이(제2A형)가 가장 흔하며, 이 유전자 돌연변이를 가진 두 사람(이형접합성) 사이에서 두 돌연변이를 모두 가진 자녀(동형접합성)가 태어날 확률은 25%이다. 이 경우 홍채결손, 소안구증, 골경화증, 거대두증, 백색증, 청각 장애 등의 추가 증상이 나타날 수 있다.^[4] ''SNAI2'' 유전자 돌연변이(제2D형)의 경우, 2형 증상은 나타나지만 모발 색소 결핍은 없다.^[6] ''SOX10'' 유전자 돌연변이(제2E형)의 경우, 발달 지연, 눈떨림, 근육 긴장도 증가, 뇌 백질 이상, 저수초화, 자폐성 유사 행동, 내이 구조 발달 부진, 후각소실 등의 신경학적 증상이 나타날 수 있다.^[7]
• 3형 (WS3): 클라인-바덴부르크 증후군 또는 바덴부르크-클라인 증후군으로도 불린다. 1형과 증상이 동일하지만, 팔과 손에 추가적인 기형이 나타난다. 손가락 관절 구축증(만곡지증), 융합된 손가락(합지증), 익상견갑 등이 나타날 수 있으며, 소두증과 발달 지연이 동반될 수 있다.^[8]
• 4형 (WS4): 샤-바덴부르크 증후군 또는 바덴부르크-샤 증후군으로도 불린다. 2형과 증상이 동일하지만, 히르쉬스프룽병(선천성 장 신경 결핍으로 인한 장 폐쇄증)이 추가로 나타난다.^[9][10] 2형보다 청력 손실은 덜 흔하게 나타난다.^[9] 드물게 구순열이 보고되기도 한다.^[11] ''SOX10'' 유전자 돌연변이(제4C형)에 의해 발생할 수 있으며, 이 경우 청력 손실이 매우 흔하고 심각하다.^[12]
• PCWH: *SOX10* 유전자 돌연변이와 관련된 유형으로, 2E형과 4C형 증상이 복합적으로 나타난다. 즉, 말초 탈수초 신경병증, 중추 이수초성 백질이영양증, 바덴부르크 증후군, 히르쉬스프룽병이 모두 나타날 수 있다.^[13][14]

위의 기준을 통해 1형(내안각격리), 2형(내안각격리 없음), 3형(상지 이상 동반), 4형(거대결장증 동반)으로 구분한다. 홍채 이색증 등이 의심되는 경우, 난청이나 거대결장증 유무를 정밀 검사하는 것이 좋다.

5. 진단

바덴부르크 증후군은 임상 증상, 가족력, 유전자 검사 등을 종합하여 진단한다. 진단 기준은 다음과 같다.^[66][65]

• 주 기준 2개 이상
• 주 기준 1개 + 부 기준 2개 이상

이상의 기준을 충족하는 경우 바덴부르크 증후군으로 진단할 수 있다.

바덴부르크 증후군은 유형에 따라 다음과 같이 분류한다.

• I형: 주 기준을 충족하며, 내안각개리가 있는 경우
• II형: 주 기준을 충족하며, 내안각개리가 없는 경우
• III형: I형의 증상에 상지 이상을 동반하는 경우
• IV형: 거대결장증을 동반하는 경우

6. 치료

현재 바덴부르크 증후군에 대한 근본적인 치료법이나 완치법은 없다. 가장 흔히 나타나는 증상인 난청은 보청기나 인공와우 이식 등을 통해 치료한다.^[1] 미용적인 문제가 있을 수 있으며, 이 증후군과 관련된 다른 이상(신경학적, 구조적, 히르슈슈프룽병)은 증상에 따라 치료한다.^[1]

바덴부르크 증후군은 유전 질환이므로 유전자 치료가 필요하지만, 현재로서는 유전자 치료법이 존재하지 않는다.^[1]

7. 역학

바덴부르크 증후군은 전 세계적으로 42,000명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 추정된다.^[27][30] 1형과 2형이 가장 흔하며, 1형이 약간 더 흔한 것으로 보인다.^[28][29] 2015년 417명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 1형이 전체 사례의 약 절반(47%), 2형이 약 3분의 1(33%)을 차지했다.^[30] 2형 사례의 대다수(약 85%)는 2A형이다.^[30] 3형은 전체 사례의 2% 미만, 4형은 약 5분의 1(19%)을 차지한다.^[33][30] 4형의 아형 중에서는 4C형이 약 71%로 가장 흔하고, 4A형(19%), 4B형(10%) 순이다.^[30]

바덴부르크 증후군은 선천성 난청 환자의 2~5%에서 나타나는 것으로 추정된다. 선천성 난청은 전체 난청의 약 절반을 차지한다.^[30] 청각 장애 학교 학생의 약 30명 중 1명이 바덴부르크 증후군을 앓고 있다. 이 증후군의 증상이 매우 다양하여 정확한 유병률을 파악하기 어렵다.^[30]

8. 사회와 문화

로빈 쿡의 2001년 소설 ''쇼크''와 킴벌리 맥크레이트의 2013년 소설 ''어밀리아 재구성''에는 바덴부르크 증후군을 가진 등장인물이 언급된다.^[44][48] 피터 메이의 2006-2017년 소설 시리즈 ''엔조 파일스''의 주인공 엔조 맥클라우드는 이 증후군을 앓고 있는데, 그는 이색증(눈의 색깔이 서로 다름)과 백모증(머리카락에 흰색 줄)을 가지고 있다.^[45][46] 2011년 ''본즈'' 시즌 6 에피소드 "침묵 속의 징후"에서는 팀이 바덴부르크 증후군을 앓고 있는 용의자를 찾아 사건을 해결해야 한다.^[47] 카렌 로즈의 2014년 소설 ''네가 생각하는 것보다 가까이''에는 이 증후군을 가진 세 명의 형제가 등장한다.^[49]

캐나다의 유튜버 스테프 산자티는 바덴부르크 증후군 1형을 앓고 있다.^[50]

8. 1. 동물

참조

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