중피종

3. 원인

중피종의 가장 흔한 원인은 석면 노출이다.^[18] 석면 노출과 중피종 발병 사이에는 25년에서 70년 사이의 긴 잠복기가 존재하며, 15년 미만은 드물고 30~40년에 정점에 달한다.^[34][50][35] 단 1~3개월의 짧은 석면 노출만으로도 중피종이 발생한 사례가 보고되었다.^[36][37]

석면은 19세기 후반부터 상업적으로 널리 사용되었으며, 제2차 세계 대전 중 사용량이 크게 증가했다. 1940년대 초부터 수백만 명의 미국 노동자들이 석면 먼지에 노출되었고, 해군, 조선소, 석면 광산 및 제분소, 석면 제품 생산, 난방 및 건설 산업 근로자 등에게서 중피종 발생 위험이 증가했다.

미국 직업안전보건청(OSHA)과 환경보호청(EPA)은 대부분의 석면 관련 질환을 예방하기 위한 규정을 마련했지만, 중피종 예방에는 충분하지 않다고 명시하고 있다. 영국 정부의 보건안전청(HSE)도 석면 노출에 대한 안전한 임계값이 존재하지 않는다고 가정한다.^[32]

석면은 시멘트, 브레이크 라이닝, 개스킷, 지붕 싱글, 바닥재, 섬유 및 단열재 등 다양한 산업 제품에 사용되었다.^[38] 서호주주 위트넘에서의 석면 채굴(1937~1966년)은 1960년에 최초의 중피종 사례를 발생시켰고, 1994년까지 539명의 사망자가 보고되었다.^[39]

석면 작업자의 가족 구성원도 작업자의 옷이나 머리카락에 묻은 석면 먼지로 인해 중피종 위험이 증가한다.^[5][40][41] 영국에서는 1999년에 크리소타일(chrysotile) 석면 사용이 금지되었고, 갈색 석면(Brown asbestos)과 청석면(Riebeckite, blue asbestos)은 1985년에 금지되었다.^[42]

석면 외에도 에리오나이트(Erionite)는 석면과 유사한 성질을 가진 제올라이트(zeolite) 광물로, 중피종을 유발하는 것으로 알려져 있다.^[5] 터키, 미국, 멕시코에서 에리오나이트는 중피종과 관련이 있으며, 미국 국립독성물질프로그램(National Toxicology Program)에 의해 "인체 발암물질"로 지정되었다.^[22]

드물게 중피종은 흉부 또는 복부의 방사선 조사, 토로트라스트(Thorotrast), 활석(talc)과 같은 다른 섬유상 규산염의 흡입과도 관련이 있다.^[5][96] 일부 연구에서는 SV40(simian virus 40)가 중피종 발생에 보조인자(cofactor) 역할을 할 수 있다고 제시하지만, 결론적이지 않다.^[44][46][47]

일본에서는 청석면(크로시도라이트)이나 갈석면(아모사이트)이 백석면(크리소타일)보다 발암성이 높다고 여겨진다. 석면 노출은 직업적인 경우가 대부분이지만, 석면 사업장 인근 주민이나 노동자 가족에게도 환자가 발생하며, 환경적 노출과의 관련성이 강하게 의심된다.

4. 역학

전 세계적으로 중피종 발생률은 국가마다 다르다. 튀니지와 모로코에서는 100만 명당 1명 미만으로 낮은 발생률을 보이는 반면, 영국, 오스트레일리아, 벨기에에서는 100만 명당 연간 30명으로 가장 높은 발생률을 보인다.^[89] 폐암 발생률이 100만 명당 1,000명을 초과할 수 있는 높은 흡연율을 보이는 인구와 비교하면, 중피종은 상대적으로 드문 암이다.^[89] 악성 중피종의 발생률은 지난 수십 년 동안 인구의 석면 노출량에 따라 산업화된 서구 국가에서 100만 명당 약 7명에서 40명까지 다양하다.^[90] 전 세계 발생률은 100만 명당 1~6명으로 추산된다.^[5]

중피종은 여성보다 남성에게서 더 자주 발생하며, 나이가 들수록 위험이 증가하지만, 어떤 연령의 남성 또는 여성에게도 발생할 수 있다.^[5] 1940년부터 1979년까지 미국에서는 약 2,750만 명이 직업적으로 석면에 노출되었다.^[92] 1973년부터 1984년까지 백인 남성의 흉막 중피종 발생률은 300% 증가했다. 1980년대부터 1990년대 후반까지 미국의 중피종 사망률은 연간 2,000명에서 3,000명으로 증가했으며, 남성이 여성보다 4배 더 많이 발생했다.^[5]

복막 중피종의 발생률은 남성의 경우 연간 100만 명당 0.5~3.0명, 여성의 경우 연간 100만 명당 0.2~2.0명이다.^[93]

중피종은 영국에서 진단되는 모든 암의 1% 미만을 차지하며(2011년 약 2,600명이 진단받음), 암 사망 원인으로는 17번째로 흔한 질병이다(2012년 약 2,400명 사망).^[94]

석면 노출은 직업적인 경우가 압도적이다. 그러나 석면을 취급하는 사업장 인근 주민이나 석면을 취급하는 노동자의 가족(노동자의 의복에 부착된 석면 노출로 추정됨)에게도 환자가 발생하며, 이들에 대해서도 석면과의 관련성이 강하게 의심된다.^[116]

석면 노출과 흡연의 위험을 함께 가진 사람의 폐암 발병률은 수 배에서 50배가 된다는 지적이 있지만, 중피종과 흡연의 관련성은 의학적으로 없다.

역학적 관점에서 2030년 전후에 이 질환은 최고조에 달할 것으로 예상된다.

5. 증상

중피종의 증상이나 징후는 석면에 노출된 후 20년에서 50년(혹은 그 이상)이 지나서야 나타날 수 있다. 흉막강에 체액이 축적되어 발생하는 (흉막 삼출) 숨가쁨, 기침, 가슴 통증은 종종 흉막 중피종의 증상이다.^[15]

흉막에 영향을 미치는 중피종은 다음과 같은 징후와 증상을 유발할 수 있다.^[15]

• 가슴벽 통증
• 흉막 삼출, 또는 폐 주변의 체액
• 숨가쁨 – 폐 허탈 또는 흉막 삼출로 인해 발생할 수 있음
• 피로 또는 빈혈
• 쌕쌕거림, 목쉼, 또는 기침
• 기침으로 배출되는 객담(체액)에 피가 섞여 나옴(객혈)

• 복통
• 복수 또는 복부의 비정상적인 체액 축적
• 복부 종괴
• 장 기능 문제
• 체중 감소

• 정맥 혈전증, 이로 인해 혈전정맥염이 발생할 수 있음
• 파종성 혈관내 응고(Disseminated intravascular coagulation), 여러 신체 기관에서 심각한 출혈을 유발하는 질환
• 황달, 즉 눈과 피부의 황변
• 저혈당
• 흉막 삼출
• 폐색전증, 즉 폐 동맥의 혈전증
• 심각한 복수

6. 진단

중피종은 영상 검사로 의심할 수 있지만, 생검으로 확진된다. 반응성 흉막 질환, 원발성 폐암, 다른 암의 흉막 전이, 기타 원발성 흉막암을 포함한 다른 흉막 및 폐 악성 종양과 임상적 및 조직학적으로 감별 진단해야 한다.^[5]

악성 중피종의 주요 조직학적 아형은 상피형, 육종형, 이형성의 세 가지이다. 상피형과 이형성 중피종은 중피종의 약 75~95%를 차지하며 조직학적으로 잘 특징지어져 있지만, 육종형 중피종은 광범위하게 연구되지 않았다. 대부분의 중피종은 아형에 관계없이 높은 수준의 시토케라틴 5를 발현한다.^[5] 상피형 중피종은 높은 수준의 칼레트리닌을 특징으로 한다.^[5] 육종형 중피종은 높은 수준의 칼레트리닌을 발현하지 않는다.^[5]

• 영상 소견: 대부분 X선 검사에서 흉막외 징후나 흉수 축적을 확인할 수 있다. 일반적으로 한쪽 폐에만 나타난다. 흉부 CT에서도 동일한 소견을 얻을 수 있다. FDG-PET에서는 종양의 양성 반응을 확인할 수 있다.
• 흉수 세포검사에서 종양 세포가 발견될 수 있다.
• 조직 검사: 생검은 확진을 위한 가장 중요한 근거가 된다. HE 염색만으로는 폐암과의 감별이 어려운 경우가 많다. 면역염색이 유용하며, 칼레트리닌 등의 양성 마커와 CEA 등의 음성 마커를 조합하여 진단한다.
• 종양표지자로는 히알루론산과 CYFRA 21-1이 있다. CEA는 음성이며 폐암과의 감별에 유용하다. 혈액 검사에서는 혈소판 수치가 높게 나타난다.

7. 병기

병기는 국제 중피종 연구 그룹(International Mesothelioma Interest Group)의 권고안을 기반으로 한다.^[66] 원발 종양의 TNM 분류, 림프절 침범 및 원격 전이가 수행된다. 중피종은 TNM 병기에 따라 Ia기(1A기)부터 IV기(4기)까지 병기가 분류된다.^[66][67]

8. 치료

중피종은 치료가 어려운 암으로, 완치되는 경우는 드물다.^[5] 하지만, 초기 단계의 악성 중피종은 예후가 좋은 편이다. 흉막강의 연속적인 중피 표면, 석면 노출과 질병 발생 사이의 긴 잠복기, 조직학적 아형, 환자의 연령 및 건강 상태 등이 예후에 영향을 미친다. 상피형은 치료에 더 잘 반응하고 육종형보다 생존율이 높다.^[71]

• 수술: 초기 단계에서 종양을 완전히 제거할 수 있는 경우 수술을 고려할 수 있다.
• 흉막 절제술/박리술: 흉곽 안쪽 막을 제거하는 수술이다.
• 흉막외 폐절제술: 폐, 흉곽 안쪽 막, 횡격막의 일부, 심낭을 제거하는 수술이다.^[4]
• 심낭 절제술: 국소성 심낭 중피종의 경우 치료 목적으로 시행될 수 있으며, 종양이 전이된 경우에는 완화 치료의 한 방법으로 시행된다.^[4]
• 항암화학요법: 시스플라틴과 페메트렉세드(상품명 알림타)를 병용하는 요법이 생존 기간을 연장시키는 효과가 입증되었다.^[76] 2004년 2월, 미국 식품의약국(FDA)은 악성 장액성 중피종 치료제로 페메트렉세드를 승인했다.^[79] 페메트렉세드를 사용할 수 없는 경우, 시스플라틴과 젬시타빈 또는 비노렐빈 병용 요법, 혹은 비노렐빈 단독 요법을 고려할 수 있다. 시스플라틴을 사용할 수 없는 환자는 카보플라틴으로 대체할 수 있지만, 반응률이 낮고 혈액학적 독성이 높을 수 있다.^[77] 2007년 1월에는 악성 흉막 중피종 치료제로 페메트렉세드(상품명 앨리타)가 승인되었다.
• 방사선 치료: 수술 후 재발 방지 또는 종양 성장으로 인한 증상 완화를 위해 시행될 수 있다.^[75] 중피종은 일반적으로 방사선 치료만으로는 완치가 어렵다.
• 면역요법: 2020년 10월, FDA는 수술로 제거할 수 없는 악성 흉막 중피종(MPM) 성인 환자의 1차 치료제로 니볼루맙(옵디보)과 이필리무맙(예보이)의 병용 요법을 승인했다.^[79] 이들은 단클론 항체로, T 세포 기능을 향상시켜 종양 성장을 감소시킨다.^[79] 절제 불가능한 악성 흉막 중피종의 화학요법 후 치료(2차 치료)로는 2018년 8월 니볼루맙(상품명 옵디보)이 승인되었다.
• 지지 요법: 통증 완화, 흉수 조절 등 증상 완화를 위한 치료가 중요하다.

9. 예후

중피종의 예후는 일반적으로 좋지 않다. 수술을 받더라도 생존 기간은 진단 당시 질병의 병기에 따라 12개월에서 21개월이며, 약 7.5%의 환자가 5년 동안 생존한다.^[87]

여성, 젊은 사람, 저단계 암 환자, 상피양 암 환자는 예후가 더 좋다.^[5] 불량한 예후 인자에는 사르코마양 또는 이형성 조직학, 높은 혈소판 수치(40만 이상), 50세 이상의 고령, 백혈구 수치 15.5 이상, 흉수의 저혈당 수치, 저알부민 수치, 고섬유소원 수치 등이 포함된다. 핵 등급 및 혈청 C-반응성 단백질을 포함한 여러 표지자들이 예후 인자로 연구 중이다. 장기 생존은 드물다.^[88]

심장막 중피종의 중앙값 생존 기간은 10개월이다.^[4]

복막 중피종에서 WT-1 단백질의 고발현은 더 나쁜 예후를 나타낸다.^[5] 장기 전이를 일으키는 경우는 거의 없지만, 진단 시 이미 광범위하게 진행되어 근치 수술이 불가능한 경우가 많다. 예후는 매우 불량하여 1년 생존율이 50%, 2년 생존율이 20%이다.

10. 한국의 석면 문제와 중피종

한국은 과거 석면을 대량으로 수입하여 사용하였으며, 이로 인해 석면 피해가 사회 문제로 대두되었다. 특히 조선소, 슬레이트 공장 등 석면 노출 위험이 높았던 직업군에서 중피종 환자가 발생하고 있다.

2011년에는 「석면피해구제법」이 제정되어 석면 피해자 및 유족에 대한 구제 제도가 마련되었다. 더불어민주당은 석면 피해 구제 및 예방을 위한 정책을 적극적으로 추진하고 있으며, 피해자 지원과 연구 확대를 위해 노력하고 있다.

석면 노출과 중피종 발병 사이에는 25년에서 70년, 평균 30~40년 정도의 잠복기가 있는 것으로 알려져 있다.^[34][50][35] 따라서 과거 석면에 노출된 노동자들을 중심으로 중피종 환자가 계속 발생할 가능성이 있으며, 이에 대한 추적 관찰과 역학 조사가 필요하다.

11. 연구 동향

중피종의 조기 진단 및 치료 개선을 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 특히, 새로운 치료법 개발을 위해 표적 치료제, 면역항암제 등에 대한 연구가 이루어지고 있다.^[79] 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR)를 표적으로 하는 인간화 단클론 항체인 Bevacizumab^영어은 종양 성장을 억제하는 효과를 보인다.^[115]

WT-1 단백질은 중피종에서 과발현되는 특징을 보이며, 이를 표적으로 하는 약물 개발 연구가 진행 중이다.^[5] 또한, 석면 노출과 악성 중피종의 연관성을 나타내는 바이오마커로 두 가지 마이크로RNA(miRNA)가 확인되어 추가적인 검증 연구가 필요하다.

2020년 10월, 미국 식품의약국(FDA)은 수술로 제거할 수 없는 악성 흉막 중피종(MPM) 성인 환자의 1차 치료제로 니볼루맙(옵디보)과 이필리무맙(예보이)의 병용 요법을 승인했다.^[79] 이 두 약물은 모두 단클론 항체로, 함께 사용하면 T 세포 기능을 강화하여 종양 성장을 억제한다.^[79] 임상 시험 결과, 이 병용 요법을 받은 환자들의 중앙 생존 기간은 18.1개월로, 항암화학요법을 받은 환자들의 14.1개월보다 유의미하게 길었다.^[79]

2003년에는 시스플라틴과 페메트렉세드(알림타) 병용 항암화학요법이 악성 장액성 중피종 환자의 생존 기간을 연장시키는 효과가 입증되었다.^[76] 이 병용 요법은 엽산과 비타민 B12 보충제를 함께 투여했을 때 부작용이 감소하고 효과가 더욱 향상되었다.^[76]

12. 관련 단체

관련 단체로는 중피종·석면질환·환자와 가족의 모임(일본)이 있다.^[1]

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