4-1BB 리간드

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1. 개요
2. 4-1BB/4-1BBL 복합체 구조
3. 암 면역 치료 응용
참조

1. 개요

4-1BB 리간드는 삼량체 4-1BBL에 결합된 3개의 단량체 4-1BB로 구성된 복합체이다. 각 4-1BB 단량체는 시스테인 풍부 도메인(CRD)을 통해 두 개의 4-1BBL에 결합하며, 4-1BB와 4-1BBL 인터페이스 간의 결합은 4-1BB의 CRD2의 동적 루프와 CRD3의 β 시트의 아미노산으로 구성된다. 4-1BB와 4-1BBL의 상호 작용은 T 세포에 공동 자극 신호를 제공하여 암 면역 치료에 활용될 수 있으며, 항-4-1BB 항체는 종양 성장을 억제하는 효과를 보인다. 4-1BB/4-1BBL 복합체는 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 공동 자극 신호를 제공하여 활성화를 유도하며, CD8+ T 세포의 활성화는 항종양 면역에 필수적이다.

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4-1BB 리간드
기본 정보
이름	종양괴사인자 (리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 9
HGNC ID	11939
심볼	TNFRSF9
대체 심볼	해당 없음
엔트레즈 유전자	8744
OMIM	606182
RefSeq	NM_003811
UniProt	P41273
PDB	해당 없음
EC 번호	해당 없음
염색체	19
팔	p
띠	13.3
위치 추가 정보	해당 없음
4-1BB 리간드
영어 명칭	4-1BB ligand

2. 4-1BB/4-1BBL 복합체 구조

4-1BB/4-1BBL 복합체는 삼량체 4-1BBL에 결합된 3개의 단량체 4-1BB로 구성된다. 각 4-1BB 단량체는 시스테인이 풍부한 도메인(CRD)을 통해 두 개의 4-1BBL에 결합한다.^[4] 4-1BB와 두 번째 4-1BBL 간의 상호작용은 상호작용을 안정화하는 데 필요하다. 4-1BB와 4-1BBL 인터페이스 간의 결합에 대한 상세한 연구에 따르면, 4-1BBL과의 연결은 4-1BB의 CRD2의 동적 루프와 CRD3의 β 시트의 아미노산으로 주로 구성된다. CRD2 아미노산(T61, Q67, K69)은 4-1BBL의 AA′ 루프(Y110 및 G114)와 intra-H-스트랜드 루프(Q227 및 Q230)와 상호 작용하여 다양한 수소 결합 상호 작용을 형성한다.^[5]

3. 암 면역 치료 응용

4-1BB와 4-1BBL의 상호작용은 다양한 T 세포에 공동 자극 신호를 제공하며, 이를 이용하여 암 면역 치료법을 발견할 수 있다. 4-1BB/4-1BBL 복합체는 T 세포 수용체에서 제공되는 신호와 함께 생쥐의 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포에 공동 자극 신호를 제공하여 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 활성화를 유도한다.^[2] CD8⁺ T 세포의 활성화는 항종양 면역에서 필수적이다.^[2] T 세포 수용체 신호의 도움을 받는 4-1BB/4-1BBL 복합체는 인간 CD28⁻ T 세포를 공동 자극하여 CD28⁻ T 세포의 증가를 유발할 수 있다. CD8⁺ T 세포의 활성화와 달리 CD28⁻ T 세포의 증식은 암 상태 및 기타 질병에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로, 이 경로는 면역 치료를 위한 표적으로 삼을 수 있다.^[7]

Ag104A 육종과 종양 발생성이 매우 높은 P815 비만 세포종에 대한 연구는 항-4-1BB 항체가 강력한 항종양 효과를 갖는다는 최초의 체계적인 증거를 제공했다. 앞서 언급한 종양을 가진 생쥐에게 항-4-1BB를 투여한 결과, CTL 활성이 증가하여 종양 성장이 실질적으로 억제되는 것으로 나타났다. 이후 여러 연구에서 4-1BB 신호 전달이 종양 성장을 억제하는 효과를 입증하고 정당화했다.^[6]

참조

_[1] 논문 4-1BB immunotherapy: advances and hurdles 2024-02
_[2] 논문 Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy 2004-03
_[3] 서적 Dendritic Cells Academic Press
_[4] 논문 Limited Cross-Linking of 4-1BB by 4-1BB Ligand and the Agonist Monoclonal Antibody Utomilumab 2018-10
_[5] 논문 Limited Cross-Linking of 4-1BB by 4-1BB Ligand and the Agonist Monoclonal Antibody Utomilumab 2018-10
_[6] 논문 Immunotherapy of Cancer with 4-1BB https://mct.aacrjour[...] 2012-05-01
_[7] 논문 Costimulation of human CD28- T cells by 4-1BB ligand 2003-02
_[8] 서적 Dendritic Cells Academic Press

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