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가바펜틴

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목차

1. 개요

가바펜틴은 1970년대 초 GABA의 구조적 유사체로 개발된 항경련제이다. 1993년 뇌전증 치료제로 처음 승인되었으며, 이후 대상 포진 후 신경통 치료제로도 사용된다. 국소 발작 및 신경병성 통증 치료에 주로 사용되며, 오프라벨로 불안 장애, 양극성 장애 등에도 처방되기도 한다. 흔한 부작용으로는 어지럼증, 졸음, 피로 등이 있으며, 심각한 부작용으로는 자살 사고 증가, 호흡 억제 등이 있다.

2. 역사

가바펜틴은 1970년대 초반, Parke-Davis의 연구원들이 혈액뇌관문을 더 쉽게 통과할 수 있는 신경전달물질 GABA의 구조적 유사체로 설계하였으며, 1975년 자칭거(Satzinger)와 하르텐슈타인(Hartenstein)에 의해 처음 기술되었다.[104]

초기 임상 시험은 연축[104]과 편두통[105] 치료를 위해 진행되었으나, 두 연구 모두 결론을 내릴 만큼 충분한 통계적 유의성을 확보하지는 못했다.

가바펜틴은 상품명 뉴론틴(Neurontin)으로 1993년 5월 영국에서 처음으로 뇌전증 치료제로 승인되었다. 1993년 12월 미국 식품의약국 승인을 받았으며, 성인의 부분 발작 조절을 위한 보조 요법으로 사용하도록 승인되었다. 2000년에는 이 적응증이 어린이에게까지 확대되었다. 이후 가바펜틴은 2002년 미국에서 대상 포진 후 신경통 치료제로 승인되었다. 가바펜틴의 제네릭 의약품은 2004년 미국에서 처음으로 출시되었다. 1일 1회 투여하는 가바펜틴 서방형 제제인 Gralise는 2011년 1월 미국에서 대상 포진 후 신경통 치료제로 승인되었다.

1973년 워너-램버트(Warner Lambert, 현: 화이자)의 서독 연구소에서 항뇌전증약으로 합성되었다. 영국 및 미국에서 성인의 뇌전증 부분 발작에 대한 병용 요법으로 승인되었고, 1999년 이후 유럽 연합·미국에서 소아 적응증을 획득한 후 아시아를 포함하여 전 세계에서 항뇌전증약으로 널리 사용되고 있다.

일본에서는 1993년에 임상 시험이 시작되었고, 2006년에 제조 판매 승인을 획득하고 같은 해 9월 25일에 판매를 시작했다.

1996년 내부 고발과 제소를 계기로 워너-램버트의 의료 정보 담당자가 승인 외 11가지 적응증에 효과가 있다고 의사에게 질병 선전을 하고, 적응 외 사용을 권유한 것이 밝혀졌다. 전미 각지에서 단체 소송이 발생했다. 2003년 과대 선전 등의 독점 금지법 위반으로 미국 연방 정부에 의한 조사가 실시되었고, 이 결과 화이자는 2003년 말에 4.27억달러 이상의 거액의 충당금을 계상했다.

2. 1. 개발

GABA는 포유류 뇌에서 주요한 억제성 신경전달물질 중 하나이다. 1970년대 초반까지 GABA 수용체에는 GABAA와 GABAB의 두 가지 주요 종류가 있으며, 바클로펜은 GABAB 수용체의 알려진 효능제라는 것이 알려졌다. 가바펜틴은 Parke-Davis의 연구원들이 혈액뇌관문을 더 쉽게 통과할 수 있는 신경전달물질 GABA의 구조적 유사체로 설계되었다. 가바펜틴은 1974/75년에 처음 합성되었으며, 1975년 Satzinger와 Hartenstein에 의해 기술되었다.

소수의 피험자를 대상으로 한 초기 임상 시험은 연축[104]과 편두통[105] 치료를 위해 진행되었으나, 두 연구 모두 결론을 내릴 수 있을 만큼 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 1987년, 다른 약물을 복용하면서 약물에 반응하지 않는 발작 환자를 대상으로 한 부가 치료로서 75일 동안의 시험 전 발작 빈도와 세 가지 용량 그룹을 비교한 임상 시험에서 가바펜틴의 첫 번째 긍정적인 결과가 얻어졌다. 이 연구는 통계적으로 유의미한 결과를 보여주지는 못했지만, 발작 빈도가 감소하는 뚜렷한 용량 관련 경향을 보였다.

가바펜틴은 상품명 뉴론틴(Neurontin)으로 1993년 5월 영국에서 처음으로 뇌전증 치료제로 승인되었다. 미국 식품의약국의 승인은 1993년 12월에 이루어졌으며, 성인의 부분 발작 조절을 위한 보조 요법(다른 항발작제에 추가하여 효과가 있는 경우)으로 사용하도록 승인되었고, 2000년에는 이 적응증이 어린이에게까지 확대되었다. 이후 가바펜틴은 2002년 미국에서 대상 포진 후 신경통 치료제로 승인되었다. 가바펜틴의 제네릭 의약품은 2004년 미국에서 처음으로 출시되었다. 1일 1회 투여하는 가바펜틴 서방형 제제인 Gralise는 2011년 1월 미국에서 대상 포진 후 신경통 치료제로 승인되었다.

가바펜틴은 1973년 서독의 워너-램버트(Warner Lambert, 현: 화이자) 연구소에서 항뇌전증약으로 합성되었다. 영국 및 미국에서 성인의 뇌전증 부분 발작에 대한 병용 요법으로 승인되었고, 1999년 이후 유럽 연합·미국에서 소아 적응증을 획득한 후 아시아를 포함하여 전 세계에서 항뇌전증약으로 널리 사용되고 있다.

일본에서는 1993년에 임상 시험이 시작되었고, 국내외 임상 시험 결과 기존의 항뇌전증약으로는 발작 억제가 불충분한 부분 발작에 병용으로 유용성이 인정되었다. 2006년에 제조 판매 승인을 획득하고, 같은 해 9월 25일에 판매를 시작했다.

1996년 내부 고발과 제소를 계기로 워너-램버트의 의료 정보 담당자가 승인 외 11가지 적응증에 효과가 있다고 의사에게 질병 선전을 하고, 적응 외 사용을 권유한 것이 밝혀졌다. 전미 각지에서 단체 소송이 발생했다. 여기에는 FDA의 승인을 받은 대상 포진 후 신경통도 포함된다.

2003년 과대 선전 등의 독점 금지법 위반으로 미국 연방 정부에 의한 조사가 실시되었고, 이 결과 화이자는 2003년 말에 4.27억달러 이상의 거액의 충당금을 계상했다.

2. 2. 승인 및 사용

GABA는 포유류 뇌에서 주요한 억제성 신경전달물질 중 하나이다. 가바펜틴은 혈액뇌관문을 더 쉽게 통과할 수 있는 신경전달물질 GABA의 구조적 유사체로 설계되었다. 1974/75년에 처음 합성되었으며, 1975년 자칭거(Satzinger)와 하르텐슈타인(Hartenstein)에 의해 기술되었다.

가바펜틴은 상품명 뉴론틴(Neurontin)으로 1993년 5월 영국에서 처음으로 뇌전증 치료제로 승인되었다.[104] 미국 식품의약국의 승인은 1993년 12월에 이루어졌으며, 성인의 부분 발작 조절을 위한 보조 요법(다른 항발작제에 추가하여 효과가 있는 경우)으로 사용하도록 승인되었고, 2000년에는 이 적응증이 어린이에게까지 확대되었다. 이후 가바펜틴은 2002년 미국에서 대상 포진 후 신경통 치료제로 승인되었다.[105] 가바펜틴의 제네릭 의약품은 2004년 미국에서 처음으로 출시되었다. 1일 1회 투여하는 가바펜틴 서방형 제제인 Gralise는 2011년 1월 미국에서 대상 포진 후 신경통 치료제로 승인되었다.

1973년 워너-램버트(Warner Lambert, 현: 화이자)의 서독 연구소에서 항뇌전증약으로 합성되었다. 영국 및 미국에서 성인의 뇌전증 부분 발작에 대한 병용 요법으로 승인되었고, 1999년 이후 유럽 연합·미국에서 소아 적응증을 획득한 후 아시아를 포함하여 전 세계에서 항뇌전증약으로 널리 사용되고 있다.

일본에서는 1993년에 임상 시험이 시작되었고, 국내외 임상 시험 결과 기존의 항뇌전증약으로는 발작 억제가 불충분한 부분 발작에 병용으로 유용성이 인정되었다. 2006년에 제조 판매 승인을 획득하고, 같은 해 9월 25일에 판매를 시작했다.

2. 3. 오프라벨 사용 및 법적 문제

가바펜틴은 FDA에서 승인되지 않은 용도로 처방 및 홍보되어 법적 문제를 일으켰다.

제약 회사 화이자(Pfizer)는 특허 소유권을 인수한 후, ''Franklin v. Parke-Davis'' 사건에서 가바펜틴에 대해 입증되지 않은 적응 외 사용 촉진에 대한 FDA 지침 위반 사실을 인정했다.[12] 2004년, 워너-램버트(Warner-Lambert)(이후 화이자에 인수됨)는 자회사인 파크-데이비스(Parke-Davis)의 활동에 대해 유죄를 인정하고, 뉴론틴의 적응 외 목적 마케팅과 관련한 민형사상 혐의를 해결하기 위해 4.3억달러의 벌금을 지불하기로 합의했다. 이는 당시 미국 역사상 최대 규모 중 하나였으며, 허위 청구법에 따라 성공적으로 제기된 최초의 적응 외 사용 촉진 소송이었다.[127]

카이저 재단 병원(Kaiser Foundation Hospitals)과 카이저 재단 건강 플랜(Kaiser Foundation Health Plan)은 화이자가 특정 질환(양극성 장애, 편두통, 신경병성 통증 포함)에 대한 적응 외 치료법으로 뉴론틴을 권고하여 카이저를 오도했다고 주장하며 화이자사를 고소했다.[128][129][130] 2010년, 매사추세츠의 연방 배심원단은 카이저의 손을 들어주었고, 화이자가 연방 부정부패 조직 처벌법(RICO)을 위반했으며 손해 배상 책임을 져야 한다고 판결했으며, 이는 자동으로 세 배가 되어 약 1.421억달러가 되었다.[129][128] Aetna, Inc.와 일련의 고용주 건강 보험 플랜은 화이자를 상대로 한 유사한 뉴론틴 관련 청구에서 승소했다.[131] 화이자는 항소했지만, 미국 제1 연방 항소 법원은 판결을 유지했고,[131] 2013년, 미국 대법원은 이 사건을 심리하지 않기로 결정했다.[132][133]

가바펜틴은 연방 통제 물질법(Controlled Substances Act)에 따른 통제 물질은 아니지만,[118] 2017년 7월 1일부터 켄터키주는 가바펜틴을 주 전체에서 스케줄 V 통제 물질로 분류했다.[119] 웨스트버지니아주,[120] 테네시주,[121] 앨라배마주,[122] 유타주,[123] 그리고 버지니아주[124]와 같은 다른 주에서도 스케줄 V 약물로 지정되어 있다.

가바싱크는 가바펜틴과 다른 두 가지 약물(플루마제닐과 히드록시진)의 조합과 치료법으로 구성된 치료법으로, 메스암페타민 중독 치료에 효과가 없는 것으로 홍보되었지만, 알코올 또는 코카인에 대한 신체적 의존성에도 효과가 있다고 주장되기도 했다.[2] PROMETA라는 이름으로 판매되었다. 개별 약물은 FDA의 승인을 받았지만, 중독 치료를 위한 오프라벨 사용은 승인되지 않았다.[134] 2011년 11월, 이중 맹검, 위약 대조 연구 결과(Hythiam이 자금 지원하고 UCLA에서 수행)가 ''Addiction''에 게재되었다. 이 연구는 가바싱크가 효과가 없다는 결론을 내렸다.[138]

3. 약리 작용

가바펜틴은 억제성 신경전달물질인 GABA와 구조적으로 유사하지만, GABA 수용체에 직접 작용하거나 GABA의 흡수 및 분해에 영향을 주지 않는다.[77][78] 대신, 가바펜틴은 α2δ 칼슘 통로 서브유닛에 결합하는 리간드로 작용한다.[77][78]

가바펜틴은 장에서 아미노산 수송체(LAT2로 추정)를 통해 능동 수송 방식으로 흡수된다.[88] 이러한 흡수 방식 때문에 가바펜틴의 약동학은 복용량에 따라 달라지며, 많은 양을 복용할수록 생체 이용률이 떨어지고 혈중 최고 농도에 도달하는 시간도 길어진다.[78]

가바펜틴의 경구 투여 시 생체 이용률은 100mg을 8시간마다 3번 복용했을 때 약 80%이다. 그러나 복용량이 늘어남에 따라 생체 이용률은 감소한다(300mg: 60%, 400mg: 47%, 800mg: 34%, 1,200mg: 33%, 1,600mg: 27%).[65][89] 낮은 용량(100mg)에서는 복용 후 약 1.7시간 뒤에 최고 혈중 농도에 도달하지만(Tmax), 고용량에서는 3~4시간까지 길어진다.[78] 음식은 가바펜틴의 흡수에 큰 영향을 주지 않으며, 혈중 농도(Cmax)와 약물 노출 정도(AUC)를 약 10% 증가시킨다.[89]

가바펜틴은 혈액뇌관문을 통과하여 중추신경계로 들어갈 수 있다.[77] 뇌척수액 내 가바펜틴 농도는 혈장 농도의 약 9~14% 수준이다.[89] 가바펜틴은 친유성이 낮기 때문에[89] 혈액뇌관문을 통과하기 위해 LAT1과 같은 능동 수송체의 도움이 필요하다.[90][77][91][92] 가바펜틴은 혈장 단백질 결합을 거의 하지 않는다(<1%).[89]

가바펜틴은 대사를 거의 받지 않고,[78][89] 신장을 통해 소변으로 배설된다.[89] 제거 반감기는 비교적 짧아 평균 5~7시간 정도이다.[89] 따라서 가바펜틴은 약효를 유지하기 위해 하루에 3~4번 복용해야 한다.[95]

GABA와 가바펜틴의 화학 구조 (공통점 강조)


가바펜틴은 GABA의 3,3-이치환된 화학 유도체로, GABA 유사체이자 γ-아미노산의 일종이다.[97][98] 3번 위치에 펜틸기가 치환되어 6각형 고리 구조를 형성하며, 이 때문에 '가바펜틴'이라는 이름이 붙었다. 고리 구조로 인해 아민기와 카르복실산기는 GABA와 동일한 위치에 있지 않다.[99]

3. 1. 작용 기전

억제성 신경전달물질인 GABA와 구조적으로 관련이 있지만 GABA 수용체에 작용하지 않으며, GABA의 흡수나 분해를 억제하지도 않는다.[77][78] 가바펜틴은 리간드이며, α2δ 칼슘 통로 서브유닛의 리간드이다.[77][78]

가바펜틴은 직접적인 칼슘 채널 차단제가 아니다. α2δ의 조절 기능을 방해하고 다른 단백질과의 상호 작용을 통해 작용한다. 가바펜틴은 칼슘 채널이 세포막으로 전달되는 것을 막고, α2δ 서브유닛에 의한 채널 활성화를 감소시키며, 신경전달물질 방출로 이어지는 신호를 감소시키고, α2δ와 NMDA 수용체, 뉴렉신, 트롬보스폰딘의 상호 작용을 방해한다.[79][81][82] α2δ 단백질의 4가지 알려진 이소형 중, 가바펜틴은 α2δ-1과 α2δ-2에 유사한 높은 친화도로 결합한다.[78] 현재까지 테스트된 가바펜틴의 모든 약리학적 특성은 단 하나의 이소형인 α2δ-1에 결합하여 설명된다.[78][81]

내인성 α-아미노산인 L-류신과 L-이소류신은 화학 구조에서 가바펜틴과 유사하며, 가바펜틴과 유사한 친화도로 α2δ에 결합하며, 인간 뇌척수액에 마이크로몰 농도로 존재한다.[83] 이들은 α2δ 서브유닛의 내인성 리간드일 수 있으며, 가바펜틴의 효과를 경쟁적 억제한다.[83][84] 따라서 가바펜틴은 α2δ 서브유닛에 대해 나노몰 친화도를 갖지만, ''생체 내'' 효능은 낮은 마이크로몰 범위에 있으며, 내인성 L-아미노산에 의한 결합 경쟁이 이러한 불일치의 원인일 가능성이 높다.[81]

가바펜틴은 전압 개폐 칼륨 채널 KCNQ3 및 KCNQ5의 강력한 활성제이며, 심지어 낮은 나노몰 농도에서도 활성화된다. 그러나 이러한 활성화는 가바펜틴의 치료 효과의 지배적인 기전일 가능성은 낮다.[85]

가바펜틴은 신경전달물질 글루탐산과 구조적으로 유사하며, 분지쇄 아미노산 아미노전이효소(BCAT)를 경쟁적으로 억제하여 글루탐산의 합성을 늦춘다.[86] 특히, 높은 농도(Ki = 1 mM)에서 BCAT-1을 억제하지만 BCAT-2는 억제하지 않는다.[87] 매우 높은 농도에서 가바펜틴은 암세포의 성장을 억제할 수 있으며, 이는 아마도 미토콘드리아 이화 작용에 영향을 미치기 때문일 것이지만, 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다.[87]

가바펜틴은 구조적인 GABA 유사체이고, 그 이름에도 불구하고, GABA 수용체에 결합하지 않으며, 다른 GABA 수용체 작용제로 ''생체 내''에서 변환되지 않으며, 임상 투여 범위 내에서 GABA 신경전달물질 수송 또는 대사를 조절하지 않는다.[77] 시험관 내에서 가바펜틴은 GABA 아미노전이효소 효소를 매우 약하게 억제하는 것으로 밝혀졌지만(Ki = 17–20 mM), 이러한 효과는 매우 약해서 처방된 용량에서는 임상적으로 관련이 없다.[86]

3. 2. 약동학

가바펜틴은 리간드이며, α2δ 칼슘 통로 서브유닛의 리간드이다.[77][78] α2δ는 고전압 활성 전압 의존성 칼슘 통로(L형, N형, P/Q형 및 R형)의 주요 α1 서브유닛(채널 형성 단백질)에 연결된 보조 단백질로 처음 기술되었다.[79]

가바펜틴은 직접적인 칼슘 채널 차단제가 아니다. α2δ의 조절 기능을 방해하고 다른 단백질과의 상호 작용을 통해 작용한다. 가바펜틴은 칼슘 채널이 세포막으로 전달되는 것을 막고, α2δ 서브유닛에 의한 채널 활성화를 감소시키며, 신경전달물질 방출로 이어지는 신호를 감소시키고, α2δ와 NMDA 수용체, 뉴렉신, 트롬보스폰딘의 상호 작용을 방해한다.[79][81][82]

내인성 α-아미노산인 L-류신과 L-이소류신은 화학 구조에서 가바펜틴과 유사하며, 가바펜틴과 유사한 친화도로 α2δ에 결합하며, 인간 뇌척수액에 마이크로몰 농도로 존재한다.[83] 따라서 가바펜틴은 α2δ 서브유닛에 대해 나노몰 친화도를 갖지만, ''생체 내'' 효능은 낮은 마이크로몰 범위에 있으며, 내인성 L-아미노산에 의한 결합 경쟁이 이러한 불일치의 원인일 가능성이 높다.[81]

가바펜틴의 흡수는 장에서 능동 수송 과정을 통해 아미노산 수송체를 통해 매개되며, 이는 아마도 LAT2일 것이다.[88] 결과적으로 가바펜틴의 약동학은 용량 의존적이며, 고용량에서 생체 이용률이 감소하고 최고 혈중 농도 도달 시간이 지연된다.[78]

가바펜틴의 경구 투여 생체 이용률은 100 mg을 8 시간마다 3번 투여했을 때 약 80%이지만, 용량이 증가함에 따라 감소한다. (300 mg: 60%, 400 mg: 47%, 800 mg: 34%, 1,200 mg: 33%, 1,600 mg: 27%)[65][89]

가바펜틴은 100 mg의 낮은 용량에서는 Tmax (최고 혈중 농도 도달 시간)가 약 1.7 시간인 반면, 고용량에서는 Tmax가 3~4 시간으로 증가한다.[78] 음식은 가바펜틴의 Tmax에 큰 영향을 미치지 않으며, 가바펜틴의 Cmax 및 AUC 수치를 약 10% 증가시킨다.[89]

가바펜틴은 혈액뇌관문을 통과하여 중추신경계로 들어갈 수 있다.[77] 뇌척수액 내 가바펜틴 농도는 혈장 농도의 약 9~14%이다.[89] 낮은 친유성으로 인해[89] 가바펜틴은 혈액뇌관문을 통과하기 위해 능동 수송이 필요하다.[90][77][91][92] LAT1은 혈액뇌관문에서 발현이 높으며[93] 가바펜틴을 뇌로 수송한다.[90][77][91][92] 아미노산 수송체를 통한 장 흡수와 마찬가지로, LAT1에 의한 가바펜틴의 혈액뇌관문 통과는 포화될 수 있다.[90] 가바펜틴은 혈장 단백질 결합에 유의하게 결합하지 않는다(<1%).[89]

가바펜틴은 대사를 거의 또는 전혀 거치지 않는다.[78][89] 제거는 신장에서 소변으로 이루어진다.[89] 비교적 짧은 제거 반감기를 가지며, 보고된 평균 값은 5~7 시간이다.[89] 짧은 제거 반감기 때문에 가바펜틴은 치료 수준을 유지하기 위해 하루 3~4번 투여해야 한다.[95]

4. 적응증

가바펜틴은 뇌전증(국소 발작) 및 신경병성 통증 치료에 사용된다.[65][14] 전신 발작에는 효과가 없다.[20]

여러 의료 기관에서 가바펜틴을 만성 신경병성 통증의 1차 치료제로 권장한다.[14][8][21][22] 삼차 신경통을 제외한 모든 신경병성 통증 증후군에 적용되며, 삼차 신경통의 경우 2차 또는 3차 치료제로 사용될 수 있다.[8][22]

4. 1. 대한민국 허가 적응증


  • 뇌전증 (단독 및 부가 요법제)
  • 신경성 통증 치료
  • 다른 항간질약으로 충분한 효과가 인정되지 않는 간질 환자의 부분 발작(이차성 전신 발작 포함)에 대한 항간질약과의 병용 요법[173]

국내 임상 시험에서 단독 투여로 사용된 경험은 없다.[173]

4. 2. 기타 국가 허가 적응증

가바펜틴은 대상 포진 후 신경통 및 당뇨병성 신경병증 환자 중 일부에게 통증 완화 효과를 제공한다는 증거가 있다.[23] 유럽 신경학회 연맹 지침에서는 중추성 통증에 대한 가바펜틴의 효과를 언급하고 있다.[8] 가바펜틴과 오피오이드 또는 노르트립틸린의 병용 요법은 단독 요법보다 더 효과적일 수 있다.[8][22]

가바펜틴은 신경병성 통증 환자의 30~40%에서 위약으로 치료받은 환자에 비해 상당한 효과를 나타낸다.[23]

만성 요통 또는 좌골 신경통 환자에게는 효과가 거의 없거나 전혀 없으며 심각한 위험이 있다는 증거가 있다.[24][25] 가바펜틴은 HIV 관련 감각 신경병증[26] 및 암으로 인한 신경병성 통증에는 효과가 없다.[27]

가바펜틴은 후천성 안진의 1차 치료제로 권장되지만, 주기 교대 안진에는 효과가 없다.[42][43][44]

가바펜틴은 폐경기 여성과 유방암 환자 모두에서 열성 홍조의 빈도를 감소시킨다.[45]

가바펜틴은 다발성 경화증의 경직을 감소시키며, 1차 치료 옵션 중 하나로 처방된다.[46] 이는 하지불안 증후군의 확립된 치료법이다.[47] 가바펜틴은 신부전 (요독성 소양증)[48][49] 및 기타 원인에 의한 소양증을 완화한다.[50] 본태성 또는 기립성 진전에 대한 옵션이 될 수 있다.[51][52][53]

가바펜틴은 양극성 장애[31][35][54], 복합 부위 통증 증후군[55], 수술 후 통증[56], 또는 이명[57]에 도움이 되지 않으며, 성인의 삽화 편두통을 예방하지도 않는 것으로 보인다.[58]

4. 3. 오프라벨 사용 (허가 외 사용)

가바펜틴은 국소 발작 및 신경병성 통증 치료에 사용하도록 승인되었지만, 비신경병성 통증,[15] 불안 장애 및 양극성 장애 치료를 위해 미국과 영국에서 허가 외 사용(오프라벨)으로 처방되기도 한다.[15][16][17] 그러나 여러 질환에 대한 효능에 대한 과학적 증거 부족, 부작용, 오용 및 신체적/정신적 의존성 가능성 때문에 가바펜틴의 허가 외 사용에 대한 우려가 존재한다.[30][31][18]

가바펜틴은 사회 불안 장애의 장기적인 치료 및 수술 전 불안 감소에 효과적이다.[30][31] 불안을 겪는 유방암 생존자를 대상으로 한 대조 연구[29]와 사회 공포증 환자를 대상으로 한 임상 시험[28]에서 가바펜틴은 불안 수준을 유의하게 감소시켰다. 공황 장애의 경우, 가바펜틴은 상반된 결과를 보였다.[29][28][31]

가바펜틴은 불면증 및 기저 질환으로 인한 하지불안 증후군과 같은 수면 장애 치료에 효과적이지만, 고용량으로 장기간 사용한 후에는 약물 중단 및 약물 금단 증상의 위험이 있다.[32] 일차성 불면증 환자에서 서파 수면을 향상시키고, 수면 효율을 높이며 자발적인 각성을 감소시켜 수면의 질을 향상시킨다.[33]

가바펜틴은 알코올 금단 증상과 관련 갈망을 줄이는 데 어느 정도 효과적이다.[34][35][36] 그러나 알코올 중독 치료에 대한 증거는 미약하며, 금주 달성, 과음 재발, 금주 일수 비율에 대한 데이터가 가바펜틴을 강력하게 지지하지 않는다.[37]

가바펜틴은 코카인 의존 및 메스암페타민 사용에 효과가 없으며,[38] 금연 성공률을 높이지 못한다.[39] 아편 금단 증상을 유의미하게 줄이지 못한다는 연구 결과도 있지만, 가바펜티노이드가 아편 해독 중 일부 증상을 조절하는 데 효과적이라는 증거가 증가하고 있다. 특히 아편 유발 과민성 통각과 약물 갈망을 줄이는 데 긍정적인 결과를 보였다.[40][38] 대마 사용 장애에 대한 사용에 대한 증거는 불충분하다.[41]

가바펜틴은 후천성 추진성 안진, 회전성 안진, 영아 안진의 1차 치료제로 권장되지만, 주기 교대 안진에는 효과가 없다.[42][43][44]

가바펜틴은 폐경기 여성과 유방암 환자 모두에서 열성 홍조의 빈도를 감소시킨다. 그러나 항우울제도 유사한 효능을 가지며, 에스트로겐으로 치료하는 것이 열성 홍조를 더욱 효과적으로 예방한다.[45]

가바펜틴은 다발성 경화증의 경직을 감소시키며, 1차 치료 옵션 중 하나로 처방된다.[46] 하지불안 증후군의 확립된 치료법이며,[47] 신부전 (요독성 소양증)[48][49] 및 기타 원인에 의한 소양증을 완화한다.[50] 본태성 또는 기립성 진전에 대한 옵션이 될 수 있다.[51][52][53]

가바펜틴은 양극성 장애[31][35][54], 복합 부위 통증 증후군[55], 수술 후 통증[56], 또는 이명[57]에 도움이 되지 않으며, 성인의 삽화 편두통을 예방하지도 않는 것으로 보인다.[58] 난치성 만성 기침에 대한 이중맹검 시험에서 유용성이 확인되었다.[175]

5. 부작용 및 주의사항

가바펜틴의 흔한 부작용으로는 졸음, 현기증, 두통, 복시, 피로감 등이 있다.[176] 미국과 일본에서는 모든 항경련제에 자살 시도 및 자살 사고 위험을 높일 수 있다는 경고 표시가 있다.[176][177] 항전간제를 장기간 복용 중 갑자기 복용량을 줄이거나 중단하면 간질 발작이 악화되거나 간질 중첩 상태가 나타날 수 있으므로, 복용량을 서서히 줄여야 한다.

가바펜틴 투여는 가바펜틴 성분에 과민증 또는 그 병력이 있는 환자에게는 금지된다.[181][182] 가바펜틴 투여 중 약물 과민 반응 증후군이 발생할 수 있으며, 초기 증상으로는 발진, 발열이 나타난다. 심할 경우 간 기능 장애 등 장기 손상, 림프절 종창 등을 동반하는 지연성 중증 과민 반응이 나타날 수 있으므로, 이러한 증상이 나타나면 투여를 중단하고 적절한 처치를 해야 한다.[181][182]

가바펜틴은 신장 문제가 있는 사람에게는 축적 및 독성 가능성 때문에 주의해서 사용해야 하며, 더 낮은 용량으로 투여해야 한다. 임신 또는 모유 수유 중 안전한지는 불분명하다.[65]

대상주의 사항
신기능 장애 환자가바펜틴 축적 및 독성 가능성이 있어 주의해야 하며, 낮은 용량으로 투여해야 한다.
고령자신기능이 저하되었을 가능성이 있어 주의해야 한다.
저체중 출생아, 신생아, 유아 또는 3세 미만의 영아감정 불안정, 적대감, 운동 과다, 사고 장애 발생률이 높게 보고되었다.



가바펜틴은 불면증 및 하지불안 증후군과 같은 수면 장애 치료에 효과적이지만, 고용량으로 장기간 사용한 후에는 약물 중단 및 약물 금단 증상의 위험이 있다.[32] 알코올 금단 증상과 관련 갈망을 줄이는 데는 어느 정도 효과적이지만, 알코올 중독 치료 효과는 미약하며 금주 달성에는 기여하지 않는다.[34][35][36][37]

가바펜틴은 과량 복용 시 행복감, 평온함, 대마초와 유사한 쾌감, 사교성 향상, 알코올 또는 코카인 갈망 감소를 유발할 수 있어, "가비"라는 은어로도 알려져 있으며 쾌락 효과를 위해 남용되기도 한다.[154][155][156][157][158][159]

5. 1. 흔한 부작용

어지럼증과 졸림은 가장 흔한 부작용이다.[65] 피로, 운동실조, 말초 부종 (사지 부기), 안구진탕 또한 흔하게 나타난다.[65] 2017년 메타 분석 결과에 따르면 가바펜틴은 위약에 비해 정신 작용의 어려움과 시각 장애 위험도 증가시켰다.[59] 가바펜틴은 1.5개월 사용 후 2.2kg의 체중 증가와 관련이 있다.[60] 사례 연구에 따르면 무쾌감증 및 발기 부전을 유발할 수 있으며,[61] 가바펜틴 중단 또는 다른 약물로 대체하면 사라지는 근간대성 경련을 유발할 수 있다.[62][63]

발열, 사라지지 않는 림프절 부기, 눈이나 피부가 노랗게 변하는 현상, 비정상적인 멍이나 출혈, 예상치 못한 근육통 또는 쇠약, 발진, 지속적인 복통은 췌장 붓기를 나타낼 수 있으며, 환각, 아나필락시스, 호흡 억제, 자살 사고 증가는 드물지만 심각한 부작용이다.[64]

가바펜틴의 흔한 부작용은 다음과 같다.

  • 졸음
  • 현기증
  • 두통
  • 복시
  • 피로감


미국에서는 모든 항경련제에 자살 시도 및 자살 사고를 높일 수 있다는 경고 표시가 되어 있다.[176] 일본에서도 정신 질환에 적응증이 있는 다른 항경련제에서 자살 사고 증상이 악화될 가능성에 대한 경고 표시가 있다.[177] 항전간제 전반에 걸쳐 말할 수 있는 것이지만, 연용 중 급격한 감량 또는 중단 시 간질 발작의 악화 또는 간질 중첩 상태의 우려가 있으므로 서서히 감량한다.

5. 2. 심각한 부작용

어지럼증과 졸림은 가바펜틴의 가장 흔한 부작용이다.[65] 피로, 운동실조, 말초 부종 (사지 부기), 안구진탕 또한 흔하게 나타난다.[65] 2017년 메타 분석 결과에 따르면 가바펜틴은 위약에 비해 정신 작용의 어려움과 시각 장애 위험도 증가시켰다.[59] 가바펜틴은 1.5개월 사용 후 2.2kg의 체중 증가와 관련이 있다.[60] 사례 연구에 따르면 무쾌감증 및 발기 부전을 유발할 수 있으며,[61] 가바펜틴 중단 또는 다른 약물로 대체하면 사라지는 근간대성 경련을 유발할 수 있다.[62][63]

발열, 사라지지 않는 림프절 부기, 눈이나 피부가 노랗게 변하는 현상, 비정상적인 멍이나 출혈, 예상치 못한 근육통 또는 쇠약, 발진, 지속적인 복통은 췌장 붓기를 나타낼 수 있으며, 환각, 아나필락시스, 호흡 억제, 자살 사고 증가는 드물지만 심각한 부작용이다.[64]

모든 미국에서 승인된 항간질제와 마찬가지로, 가바펜틴 라벨에는 자살 생각과 행동의 위험 증가에 대한 경고가 포함되어 있다.[65] 이 경고는 2008년 모든 승인된 항간질제를 대상으로 한 메타 분석에 기반하며, 가바펜틴 단독에 대한 것은 아니다.[66] 보험 청구 데이터베이스의 실험적 메타 분석에 따르면, 가바펜틴 사용은 참고 항발작제인 토피라메이트에 비해 자살, 자살 시도 및 폭력적 사망 위험이 약 40% 증가하는 것과 관련이 있다. 위험은 양극성 장애 또는 간질 환자에게 더 높다.[66] 또 다른 연구에서는 가바펜틴을 복용하는 양극성 장애 환자에서 리튬을 복용하는 환자에 비해 자살 시도 및 자해 발생률이 약 두 배 높다는 것을 보여주었다.[67] 대규모 스웨덴 연구에 따르면 가바펜티노이드는 자살 행동, 의도하지 않은 과다 복용, 머리/신체 부상, 교통 사고 및 위반 위험 증가와 관련이 있다.[68] 반면에, 하버드 데이터 과학 리뷰에서 발표된 연구에 따르면 가바펜틴은 자살률이 유의미하게 감소하는 것과 관련이 있었다.[69]

심각한 호흡 억제는 치명적일 수 있으며, 가바펜틴을 오피오이드, 벤조디아제핀 또는 기타 억제제와 함께 복용하거나, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 기저 폐 질환이 있는 사람이 복용할 경우 발생할 수 있다.[70][71] 가바펜틴과 오피오이드는 함께 처방되거나 남용되는 경우가 많으며, 연구에 따르면 이들이 유발하는 호흡 억제는 상가 작용을 일으킨다. 예를 들어, 인공 관절 치환술 또는 복강경 수술 전에 가바펜틴을 사용하면 호흡 억제 위험이 30~60% 증가했다.[70] 한 캐나다 연구에 따르면 간질, 신경병성 통증 또는 기타 만성 통증 치료를 위해 가바펜틴 및 기타 가바펜티노이드를 사용하면 기존의 만성 폐쇄성 폐 질환의 심각한 악화 위험이 35~58% 증가하는 것으로 나타났다.[72]

과도한 섭취(의도적이든 아니든)를 할 경우, 사람은 졸음, 진정, 시야 흐림, 둔한 발음, 졸음, 통제할 수 없는 경련, 불안과 같은 과다 복용 증상을 경험할 수 있다. 매우 많은 양을 복용하면 특히 알코올 또는 아편 유사제와 함께 복용할 경우 호흡 억제, 혼수, 사망과 관련이 있습니다.[74][76]

미국에서는 모든 항경련제에 자살 시도 및 자살 사고를 높일 수 있다는 경고 표시가 되어 있다.[176] 일본에서도 정신 질환에 적응증이 있는 다른 항경련제에서 자살 사고 증상이 악화될 가능성에 대한 경고 표시가 있다.[177]

항전간제 전반에 걸쳐 말할 수 있는 것이지만, 연용 중 급격한 감량 또는 중단 시 간질 발작의 악화 또는 간질 중첩 상태의 우려가 있으므로 서서히 감량한다.

5. 3. 금기

다음과 같은 경우 가바펜틴을 투여하지 않는다.

  • 가바펜틴 성분에 과민증 또는 그 병력이 있는 환자[181][182]


가바펜틴 투여 중 약물 과민 반응 증후군이 발생할 수 있다. 초기 증상으로는 발진, 발열이 나타나며, 심할 경우 간 기능 장애 등 장기 손상, 림프절 종창, 백혈구 증가, 호산구 증가, 이형 림프구 출현 등을 동반하는 지연성 중증 과민 반응이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나면 투여를 중단하고 적절한 처치를 해야 한다. 발진, 발열, 간 기능 장애 등의 증상이 재발하거나 오래 지속될 수 있으므로 주의해야 한다.[181][182]

5. 4. 신중 투여

가바펜틴은 신장 문제가 있는 사람에게는 축적 및 독성 가능성 때문에 주의해서 사용해야 하며, 더 낮은 용량으로 투여해야 한다. 임신 또는 모유 수유 중 안전한지는 불분명하다.[65]

대상주의 사항
신기능 장애 환자가바펜틴 축적 및 독성 가능성이 있어 주의해야 하며, 낮은 용량으로 투여해야 한다.
고령자신기능이 저하되었을 가능성이 있어 주의해야 한다.
저체중 출생아, 신생아, 유아 또는 3세 미만의 영아국외 임상 시험에서 감정 불안정, 적대감, 운동 과다, 사고 장애 발생률이 위약군에 비해 유의하게 높게 보고되었다.


5. 5. 오용 및 남용

가바펜틴은 불면증 및 하지불안 증후군과 같은 수면 장애 치료에 효과적이지만, 고용량으로 장기간 사용한 후에는 약물 중단 및 약물 금단 증상의 위험이 있다.[32] 가바펜틴은 알코올 금단 증상과 관련 갈망을 줄이는 데 어느 정도 효과적이지만,[34][35][36] 알코올 중독 치료 효과는 미약하며, 금주 달성에는 기여하지 않는다.[37]

가바펜틴은 코카인 의존 및 메스암페타민 사용, 금연에는 효과가 없으며,[38][39] 대마 사용 장애에 대한 사용 증거는 불충분하다.[41] 일부 연구에서는 가바펜틴이 아편 금단 증상을 유의미하게 줄이지 못한다고 나타나지만,[40] 가바펜티노이드가 아편 해독 중 일부 증상을 조절하는 데 효과적이라는 증거도 있다. 이란에서 진행된 임상 연구에서는 가바펜틴이 아편 유발 과민성 통각과 약물 갈망을 줄이는 긍정적인 결과를 보였다.[38]

모든 미국에서 승인된 항간질제와 마찬가지로, 가바펜틴에는 자살 생각과 행동의 위험 증가에 대한 경고가 포함되어 있다.[65] 가바펜틴 사용은 토피라메이트에 비해 자살, 자살 시도 및 폭력적 사망 위험이 약 40% 증가하는 것과 관련이 있다는 연구 결과가 있으며, 양극성 장애 또는 간질 환자에게 더 높다.[66] 또 다른 연구에서는 가바펜틴을 복용하는 양극성 장애 환자에서 리튬을 복용하는 환자에 비해 자살 시도 및 자해 발생률이 약 두 배 높다는 것을 보여주었다.[67] 그러나, 가바펜틴이 자살률을 유의미하게 감소시킨다는 연구 결과도 있다.[69]

과도하게 섭취할 경우, 졸음, 진정, 시야 흐림, 눌어증(발음 둔화), 졸음, 통제할 수 없는 경련, 불안과 같은 과다 복용 증상을 경험할 수 있다. 매우 많은 양을 복용하면 특히 알코올 또는 아편 유사제와 함께 복용할 경우 호흡 억제, 혼수, 사망과 관련이 있다.[74][76]

가바펜틴과 다른 두 가지 약물(플루마제닐, 히드록시진)의 조합인 가바싱크(PROMETA)는 메스암페타민 중독 치료에 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.[138]

과량 복용 시 가바펜틴은 행복감, 평온함, 대마초와 유사한 쾌감, 사교성 향상, 알코올 또는 코카인 갈망 감소를 유발할 수 있다.[154][155][156] "가비"라는 은어로도 알려진[157] 가바펜틴은 2017년에 이러한 쾌락 효과를 위해 점점 더 남용되고 오용되는 것으로 보고되었다.[158][159] 미국 성인들 사이에서 가바펜틴 오용, 독성, 자살 시도에의 사용은 2013년부터 2017년까지 증가했다.[161]

벤조디아제핀 금단 증후군과 유사한 금단 증상은 일부 사용자가 경험하는 신체적 의존성에 영향을 미친다.[74] 가바펜틴 오용은 주로 오피오이드, 벤조디아제핀, 알코올과 같은 다른 중추신경 억제제 약물의 사용과 일치한다.[163] 가바펜틴의 사용을 중단한 후 전형적으로 1~2일 후에 금단 증상이 발생한다.[178] 흥분, 혼란, 지남력 상실이 가장 빈번하게 보고되며, 이어서 위장 증상 호소와 발한, 드물게는 진전, 빈맥, 고혈압, 불면증이 나타난다.[178] 때로는 금단 경련(발작)을 일으키기도 한다.[179] 이러한 모든 증상은 가바펜틴을 다시 복용하면 가라앉는다.[178]

가바펜틴 자체는 중독성이 없는 것으로 보이며, 사람과 동물 실험에서 보상 효과가 없고, 가바펜틴 남용자의 다수는 오피오이드나 진정제의 남용 경험이 있다.[179]

5. 6. 금단 증상

가바펜틴을 고용량으로 장기간 사용한 후 갑자기 중단하면 금단 증상이 나타날 수 있다.[32] 금단 증상은 일반적으로 약물 중단 후 1~2일 이내에 발생하며,[73][178] 벤조디아제핀 금단 증상과 유사하지만 강도는 덜하다.[73]

가장 흔하게 보고되는 금단 증상은 초조, 혼란, 방향 감각 상실이다.[73][178] 이 외에도 위장 관련 증상, 발한, 드물게 떨림, 빈맥, 고혈압, 불면증 등이 나타날 수 있다.[73][178] 경우에 따라서는 금단 발작을 경험하기도 한다.[74][179] 이러한 증상은 가바펜틴을 다시 투여하거나 점진적으로 감량하면 완화된다.[73][178]

가바펜틴 자체는 실질적인 중독성이 없는 것으로 보인다.[74][179] 사람과 동물을 대상으로 한 실험에서 보상 효과는 제한적이거나 거의 나타나지 않았다.[74][179] 가바펜틴 남용자의 대다수는 현재 또는 과거에 오피오이드나 진정제를 남용한 경험이 있는 사람들이다.[74][179] 이들에게 가바펜틴은 오피오이드의 "쾌감"을 증폭시키고, 불안과 같은 오피오이드 금단 증상을 완화하는 효과를 줄 수 있다.[75][180]

6. 대한민국의 현황 및 사회문화적 영향

주어진 원본 소스에는 대한민국의 현황 및 사회문화적 영향에 대한 내용이 없으므로, 해당 섹션에는 작성할 내용이 없다.

7. 관련 약물

가바펜틴은 원래 뉴론틴(Neurontin)이라는 브랜드명으로 판매되었다. 제네릭 의약품이 된 이후, 전 세계적으로 300개 이상의 다른 브랜드명으로 판매되고 있다.[146] 1일 1회 투여하는 가바펜틴의 서방형 제제는 2011년, 대상포진 후 신경통 치료를 위해 그라리세(Gralise)라는 브랜드명으로 출시되었다.[147]

미국에서는 뉴론틴(Neurontin)이 화이자에서 업존이 분사된 후 비아트리스(Viatris)에 의해 판매된다.[148][149][150] 파크-데이비스(Parke-Davis)는 가바펜틴의 후속 약물로 가바펜틴과 구조적으로 관련된 프레가발린이라는 약물을 개발했다.[151] 또 다른 유사 약물인 아타가발린은 화이자에 의해 불면증 치료제로 시도되었으나 실패했다.[152] 프로드러그 형태인 (가바펜틴 에나카르빌)[153]은 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

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