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메틸코발라민

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1. 개요

메틸코발라민은 비타민 B12의 한 형태로, 사이아노코발라민을 환원시킨 후 아이오딘화 메틸을 첨가하여 실험실에서 생산할 수 있다. 비타민 B12 의존 효소가 사용하는 두 가지 활성 조효소 중 하나이며, 일부 세균에 의해 생성된다. 메틸코발라민은 우드-융달 경로에 참여하여 아세틸-CoA를 생성하며, 환경에서 중금속의 메틸화를 담당하여 독성 메틸수은을 생성하기도 한다. 일본에서는 말초 신경 장애, 거대 적아 구성 빈혈, 근위축성 측삭 경화증 치료에 사용되며, 특히 근위축성 측삭 경화증 치료제인 로제바라민은 임상 시험을 거쳐 2024년에 승인되었다. 또한 메틸코발라민은 수면-기상 리듬 장애와 관련하여 연구되고 있으며, 체내에 시아노코발라민보다 더 오래 머무르는 것으로 알려져 있다.

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메틸코발라민 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
메틸코발라민 구조
메틸코발라민 구조
메코발라민 3D 스틱 모델
메코발라민 3D 스틱 모델
식별 정보
CAS 등록번호13422-55-4
ATC 코드B03BA05
PubChem CID6436232
ChemSpider ID29368587
UNIIBR1SN1JS2W
ChEMBL1697757
약리학 정보
투여 경로입으로, 설하, 주사
기타 정보
상품명코볼민
법적 지위OTC (일반 의약품)

2. 생산

메틸코발라민은 다른 형태의 비타민 B12와 물리적으로 유사하며, 어두운 붉은색 결정 형태로 나타나 물에 녹아 체리색 투명 용액을 자유롭게 형성한다.


메틸코발라민은 사이아노코발라민을 알칼리 용액에서 수소화 붕소 나트륨과 함께 환원시킨 다음 아이오딘화 메틸을 첨가하여 실험실에서 생산할 수 있다.[35][8]

3. 기능

메틸코발라민은 비타민 B12의 한 형태로, 시아노코발라민과 비교했을 때 시아니드 대신 메틸기가 붙어있는 점이 다르다.[12] 이 물질은 비타민 B12 의존 효소가 사용하는 활성 조효소 중 하나이다.

일본에서는 '메치코바르'라는 제품명으로 에자이에서 경구약 및 주사제로 판매되며, 말초신경 장애나 비타민 B12 결핍으로 인한 거대적아구성 빈혈 치료에 사용된다. 또한 '로제바라민'이라는 상품명으로는 고용량 주사제가 출시되어 근위축성 측삭 경화증(ALS) 치료에 이용되기도 한다.[13][14]

3. 1. 생화학적 역할

메틸코발라민 정제


메틸코발라민은 비타민 B12 의존 효소가 사용하는 두 가지 활성 조효소 중 하나이다. 특히 메티오닌 생성효소(5-메틸테트라하이드로폴산-호모시스테인 메틸기전이효소, MTR)가 사용하는 특정 비타민 B12 형태이다. 분자 구조 내에 코발트를 포함하고 있어, 몇 안 되는 중금속 함유 생체 분자로 알려져 있다.

메틸코발라민은 우드-융달 경로에 참여한다. 이 경로는 일부 생물이 이산화 탄소유기 화합물의 공급원으로 사용하는 대사 경로이다. 우드-융달 경로에서 메틸코발라민은 일산화 탄소(이산화 탄소에서 유래)와 결합하여 아세틸-CoA를 만드는 데 필요한 메틸기를 제공한다. 아세틸-CoA는 생물이 필요로 하는 더 복잡한 분자로 전환될 수 있는 아세트산유도체이다.[36][9]

일부 세균에 의해 생성되는 메틸코발라민은 환경에서도 중요한 역할을 수행한다. 특정 중금속메틸화(생물메틸화)를 담당하는데, 예를 들어 독성이 매우 강한 메틸수은은 메틸코발라민의 작용에 의해 생성된다.[37][10] 이 과정에서 메틸코발라민은 "CH3+"의 공급원 역할을 한다.

코발라민 결핍은 거대적혈모구빈혈아급성 연합성 척수변성증을 유발할 수 있다.[38][11]

3. 2. 환경적 역할

메틸코발라민은 일부 세균에 의해 생성된다. 메틸코발라민은 환경에서 중요한 역할을 하는데, 특정 중금속메틸화(생물메틸화)를 담당한다.[37][10] 예를 들어, 독성이 매우 강한 메틸수은은 메틸코발라민의 작용에 의해 생성된다.[37][10][24] 이 과정에서 메틸코발라민은 "CH3+"의 공급원 역할을 한다.[37][10]

4. 의학적 응용

메틸코발라민은 비타민 B12의 한 형태로, 흔히 알려진 시아노코발라민과는 시아니드 대신 메틸기가 붙어있는 점이 다르다.[12]비타민은 체내에서 비타민 B12 의존 효소가 사용하는 두 가지 보조 효소 중 하나이며, 특히 메티오닌 합성 효소(5-메틸테트라히드로엽산-호모시스테인 메틸기 전이 효소, MTR)의 작용에 필요하다. 분자 구조에 코발트를 포함하고 있어, 생체 내에서 발견되는 몇 안 되는 중금속 함유 분자 중 하나로 알려져 있다.

일본에서는 에자이 제약회사가 "메치코바르" 및 "로제바라민" 등의 상품명으로 메틸코발라민을 의약품으로 판매하고 있다.[13][14] 이는 주로 말초신경 장애, 비타민 B12 결핍으로 인한 거대적혈모구빈혈, 그리고 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등의 치료에 사용되며[15][13][16], 제형(정제, 주사제, 고용량 주사제)에 따라 구체적인 적용 대상과 건강 보험 적용 여부가 다르다.

4. 1. 말초신경병증

일본에서는 건강보험 적용 대상 효능 및 효과 중 하나로 말초신경병증이 포함되어 있다. 이 경우, 정제와 주사제 형태의 메틸코발라민이 치료에 사용된다.[15] 다만, 메틸코발라민은 제형(정제, 주사제, 고용량 주사제)에 따라 건강 보험 적용 범위가 다르게 설정되어 있다.

4. 2. 거대적혈모구빈혈

비타민 B12(코발라민)의 결핍은 거대적혈모구빈혈척수의 아급성 연합변성을 유발할 수 있다.[38][11] 메틸코발라민은 아데노실코발라민과 함께 비타민 B12 의존 효소가 사용하는 두 가지 활성 조효소 중 하나이다.

일본에서는 비타민 B12 결핍으로 인한 거대적혈모구빈혈 치료에 메틸코발라민 주사제가 건강보험 적용 대상이다.[13]

4. 3. 근위축성 측삭 경화증 (ALS)

일본에서 메틸코발라민은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 치료에도 사용된다.[16] 특히 고용량 주사 제제인 '로제바라민 근주용 25mg'이 ALS 치료제로 2024년 9월 후생노동성의 승인을 받았으며,[16] 같은 해 11월 20일부터 건강 보험 약가에 등재되었다.[23]

로제바라민은 초기 임상 시험(761 시험)에서는 주요 평가 목표를 달성하지 못했으나, 하위 그룹 분석 결과 발병 후 1년 이내의 환자들에게서 생존 기간 연장 효과가 나타났다. 이를 바탕으로 발병 1년 이내 환자를 대상으로 한 추가 임상 시험(763 시험)이 진행되었고, 위약 대비 유의미한 생존 기간 연장 및 증상 진행 억제 효과가 확인되어 최종 승인으로 이어졌다.[17]

4. 3. 1. 로제바라민 개발 과정

로제바라민은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 치료를 위해 개발된 고용량 메틸코발라민 주사제로, 일본에서 '로제바라민 근주용 25mg'이라는 상품명으로 승인되었다.[16]

초기에 진행된 임상 제Ⅱ/Ⅲ상 시험(761 시험)은 주요 평가 목표를 달성하지 못했다. 그러나 하위 그룹 분석 결과, 발병 후 1년 이내의 환자들에게서는 생존 기간 중앙값이 600일 이상 연장되는 효과가 관찰되었다. 이 결과를 바탕으로, 임상 시험 대상을 발병 1년 이내의 환자로 한정한 의사 주도 제Ⅲ상 시험(763 시험)이 새롭게 실시되었다. 이 시험에서는 위약 그룹과 비교했을 때 생존 기간이 약 600일 유의하게 연장되었으며, 증상 진행을 억제하는 효과도 나타났다.[17]

로제바라민의 개발 및 승인 과정은 다음과 같다.

연도주요 내용
2006년-임상 제Ⅱ/Ⅲ상 시험 (761 시험) 시작[18]
2015년5월761 시험 결과를 바탕으로 일본 의약품 의료기기 종합 기구(PMDA)에 신약 승인 신청[18]
2016년3월PMDA의 추가 시험 요구에 따라 신약 승인 신청 철회[18]
2017년11월의사 주도 제Ⅲ상 시험 (763 시험) 시작[19]
2022년5월고용량 메틸코발라민 제제가 후생노동성으로부터 희귀의약품으로 지정됨[20]
2024년1월 26일제약사 에자이가 PMDA에 고용량 메틸코발라민 제제(로제바라민) 승인 재신청[18][21]
8월 26일후생노동성 약사 심의회·의약품 제1부회에서 승인 권고[22]
9월 24일후생노동성으로부터 제조 판매 승인 획득[16]
11월 20일일본 건강보험 약가 등재 완료[23]


4. 3. 2. 임상 결과

일본에서의 건강 보험 적용 효능·효과는 다음과 같다. 정제, 주사제, 고용량 주사 제제에 따라 건강 보험 적용이 다르다.

  • 말초 신경 장애 (정제, 주사제)[15]
  • 비타민 B12 결핍에 의한 거대 적아 구성 빈혈 (주사제)[13]
  • 근위축성 측삭 경화증 (ALS) (고용량 주사 제제, 상품명: 로제바라민 근주용 25mg)[16] 2024년 11월 20일 약가 등재[23]


'''로제바라민'''

근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 고용량 메틸코발라민 주사제 '로제바라민'의 개발 과정에서 다음과 같은 임상 결과가 있었다.

기업 주도 임상 제Ⅱ/Ⅲ상 시험(761 시험)에서는 주요 평가 항목을 달성하지 못했다. 그러나 하위 그룹 분석 결과, 발병 후 1년 이내의 환자들에게서는 생존 기간 중앙값이 600일 이상 연장되는 효과가 확인되었다. 이에 따라 임상 시험 대상자를 발병 1년 이내 환자로 한정한 의사 주도 제Ⅲ상 시험(763 시험)이 진행되었다. 이 시험에서는 위약과 비교했을 때 생존 기간이 약 600일 유의하게 연장되었고, 증상 진행을 억제하는 효과도 나타났다[17].

로제바라민의 승인 신청 및 승인까지의 과정은 다음과 같다.

연도내용
2006년-임상 제Ⅱ/Ⅲ상 시험 (761 시험) 시작[18]
2015년5월761 시험 결과를 바탕으로 독립 행정 법인 의약품 의료기기 종합 기구(PMDA)에 신약 승인 신청[18]
2016년3월PMDA로부터 추가 시험 필요 판단을 받아 신약 승인 신청 철회[18]
2017년11월의사 주도 제Ⅲ상 시험 (763 시험) 시작[19]
2022년5월메틸코발라민 고용량 제제가 "근위축성 측삭 경화증의 병태 및 기능 장애 진행 억제" 효능으로 후생노동성으로부터 희귀 질환용 의약품으로 지정됨[20]
2024년1월 26일에자이가 PMDA에 메틸코발라민 고용량 제제 승인 신청[18][21]
8월 26일후생노동성 약사 심의회·의약품 제1부회에서 승인을 승인[22]
9월 24일후생노동성에서 제조 판매 승인[16]
11월 20일약가 등재[23]


5. 기타


  • 메틸코발라민은 특정 종류의 세균에 의해 우선적으로 생산된다. 이 물질이 환경에서 중금속과 접촉하면 중금속을 메틸화하며, 그 중금속이 수은일 경우 극히 유해한 메틸수은을 생성할 수 있다[24] . 메틸코발라민 제제인 "메치코바르"는 의약품 신청 후, 신청 당시 시대적 배경으로 인해 메틸수은의 안전성 확인에 시간이 걸려 승인까지 1년 이상이 소요되었다. 신청부터 승인까지 1년 이상이 걸리면 해당 의약품은 선발 의약품으로 승인되지 않는다는 규정 때문에 "메치코바르"는 선발 의약품 취급을 받지 못하고 있다[25] .
  • 메틸코발라민은 수면-기상 리듬 장애와 관련하여 연구되어 왔으며, 그 작용은 양상관관계가 있는 것으로 보이나, 저농도 수준에서만 발현된다[26] .
  • 메틸코발라민은 체내에 흡수되면 시아노코발라민보다 체내에 더 오래 머무른다는 보고가 있다[27] .

참조

[1] 서적 Vitamins in animal and human nutrition https://books.google[...] Wiley 2018-01-28
[2] 간행물 A randomized, open labeled study comparing the serum levels of cobalamin after three doses of 500 mcg vs. a single dose methylcobalamin of 1500 mcg in patients with peripheral neuropathy 2018-07
[3] 웹사이트 Eisai Submits New Drug Application for Mecobalamin Ultra-High Dose Preparation as Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis in Japan http://www.eisai.com[...] 2018-01-28
[4] 간행물 A human vitamin B12 trafficking protein uses glutathione transferase activity for processing alkylcobalamins 2009-11
[5] 간행물 Processing of alkylcobalamins in mammalian cells: A role for the MMACHC (cblC) gene product 2009-08
[6] 간행물 Genetic disorders of vitamin B₁₂ metabolism: eight complementation groups–eight genes 2010-11
[7] 간행물 Treatment of vitamin B12 deficiency – Methylcobalamine? Cyancobalamine? Hydroxocobalamin? – clearing the confusion 2015-01
[8] 서적 Vitamins and Coenzymes Academic Press 1971-01
[9] 간행물 Structure-function relationships of anaerobic gas-processing metalloenzymes 2009-08
[10] 기타 Comprehensive B12: Chemistry, Biochemistry, Nutrition, Ecology, Medicine https://books.google[...] Walter de Gruyter
[11] 서적 Neurochemical Mechanisms in Disease
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[13] 웹사이트 KEGG データベース - 医療用医薬品 : メチコバール https://www.kegg.jp/[...] 2021-07-23
[14] 웹사이트 ALS薬ロゼバラミン、国内承認を取得 エーザイ、海外開発も「今後検討」 https://nk.jiho.jp/a[...] 株式会社じほう 2024-09-25
[15] 웹사이트 医療用医薬品 : メチコバール https://www.kegg.jp/[...] KEGG 2024-04-19
[16] 웹사이트 エーザイ、「ロゼバラミン 筋注用 25mg」が日本において筋萎縮性側索硬化症用剤として製造販売承認を取得 - 日本経済新聞 https://www.nikkei.c[...] 日本経済新聞社 2024-09-25
[17] 웹사이트 発症早期の筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者さんを対象とした 高用量メチルコバラミン第Ⅲ相試験(JETALS)のご報告 ― 症状の進行抑制効果が示されました ― https://www.tokushim[...] 学校大学法人徳島大学 2022-07-30
[18] 웹사이트 メコバラミンの高用量製剤について、日本において筋萎縮性側索硬化症(ALS) に係る適応で新薬承認を申請 https://www.eisai.co[...] エーザイ 2024-04-19
[19] 웹사이트 発症早期の筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者さんを対象とした 高用量メチルコバラミン第Ⅲ相試験(JETALS)のご報告 ― 症状の進行抑制効果が示されました ― https://www.tokushim[...] 徳島大学 2024-04-19
[20] 웹사이트 メコバラミンの高用量製剤が日本において筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態及び機能障害の進行抑制を予定される効能又は効果として、厚生労働省より希少疾病用医薬品に指定 {{!}} ニュースリリース:2022年 https://www.eisai.co[...] エーザイ株式会社 2024-04-16
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[22] 웹사이트 ALS薬「ロゼバラミン」の承認了承 第一部会、およそ9年半ぶりに新薬登場へ https://nk.jiho.jp/a[...] 株式会社じほう 2024-08-26
[23] 웹사이트 新医薬品一覧表(令和6年11月20日収載予定) https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省 2024-11-21
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[25] 웹사이트 先発医薬品のないジェネリック医薬品について http://www.ge-academ[...] ジェネリック医薬品情報システム 日本ジェネリック医薬品学会
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[34] 간행물 Treatment of vitamin B12 deficiency-methylcobalamine? Cyancobalamine? Hydroxocobalamin?-clearing the confusion 2015-01
[35] 간행물 Preparation of the Reduced Forms of Vitamin B12 and of Some Analogs of the Vitamin B12 Coenzyme Containing a Cobalt-Carbon Bond
[36] 저널 Structure-function relationships of anaerobic gas-processing metalloenzymes 2009-08
[37] 서적 Comprehensive B12: Chemistry, Biochemistry, Nutrition, Ecology, Medicine https://books.google[...]
[38] 서적 Neurochemical Mechanisms in Disease https://archive.org/[...] Springer 2011



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