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면역 시냅스

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목차

1. 개요

면역 시냅스는 초분자 활성 클러스터(SMAC)라고도 불리며, 면역 세포 간의 상호 작용을 위한 독특한 구조를 의미한다. c-SMAC, p-SMAC, d-SMAC의 세 영역으로 구성되며, 림프구 활성 조절, 항원 제시 세포에서 림프구로의 펩타이드-MHC 복합체 전달, 사이토카인 또는 용해 과립 분비 유도 등 다양한 기능을 수행한다. 면역 시냅스는 T 세포의 LFA-1과 항원 제시 세포의 ICAM-1 또는 ICAM-2 간의 상호 작용으로 시작되며, TCR이 항원제시세포의 펩타이드:MHC 복합체에 결합하면서 신호 활성화가 이루어진다. 자연 살해 세포(NK 세포) 역시 시냅스를 형성하여 표적 세포를 공격하며, 억제성 면역 시냅스를 통해 자가 세포를 인식하고 공격을 억제한다. 면역 시냅스는 아브라함 쿠퍼에 의해 처음 발견되었으며, 마이클 더스틴에 의해 명명되었다.

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면역 시냅스
면역 시냅스
유형T 세포 시냅스
NK 세포 시냅스
구조
중심 supramolecular activation cluster (c-SMAC)TCR - MHC 펩타이드
CD28 - B7-1 / B7-2
CD2 - LFA-3
CD40L - CD40
CD45
주변 supramolecular activation cluster (p-SMAC)LFA-1 - ICAM-1
탈린
α-액티닌
빈쿨린
파크실린
원거리 supramolecular activation cluster (d-SMAC)CD43
CD44
로케인
분비 링소포체
골지체
미오신 IIA
관련
관련 질병자가면역 질환
면역 결핍 질환
암
관련 세포T 세포
NK 세포

2. 구조 및 기능

면역 시냅스는 초분자 활성 클러스터(Supramolecular activation cluster, SMAC)라고도 불리며,[2] 동심원 고리 모양의 독특한 구조를 가진다. 각 고리는 특정한 단백질들이 모여 클러스터를 형성하며, 면역 시냅스의 불스아이 모델이라고도 불린다.


  • c-SMAC(중심-SMAC)은 θ 이소형의 단백질 키나아제 C,[3] CD2, CD4, CD8, CD28, Lck, 그리고 Fyn으로 구성된다.[4] 키나아제[24]
  • p-SMAC(주변-SMAC)은 림프구 기능 관련 항원-1 (LFA-1)과 세포 골격 단백질인 탈린이 클러스터로 묶여 있다.[2]
  • d-SMAC(원위-SMAC)은 CD43과 CD45 분자가 풍부하다.[5][6]


그러나 새로운 연구에 따르면 모든 면역 시냅스에 "불스아이"가 있는 것은 아니다. 예를 들어, T 세포와 수지상 세포 사이의 시냅스에서는 다른 패턴이 나타난다.[7][8]

이 복합체는 전체적으로 다음과 같은 여러 기능을 수행하는 것으로 추정된다.

  • 림프구 활성 조절[9]
  • 항원 제시 세포(APC)에서 림프구로의 펩타이드-MHC 복합체 전달[9]
  • 사이토카인 또는 용해 과립 분비 유도[9]


최근 연구에서는 면역 시냅스와 섬모 사이에 유사한 액틴 재배열, 구조를 향한 중심체의 방향, 유사한 수송 분자(예: IFT20, Rab8, Rab11)의 관여를 기반으로 뚜렷한 유사성을 제안했다. 이러한 구조적 및 기능적 상동성은 현재 진행 중인 연구의 주제이다.[10][11]

2. 1. 중심부-SMAC (c-SMAC)

면역 시냅스의 중심부인 c-SMAC은 θ 이소형의 단백질 키나아제 C,[3] CD2, CD4, CD8, CD28, Lck, 그리고 Fyn[4]등의 키나아제로 구성된다.[24] 이러한 구성 요소들은 T 세포 활성화 신호를 전달하는 데 중요한 역할을 한다.

2. 2. 주변부-SMAC (p-SMAC)

p-SMAC(주변부-SMAC)은 면역 시냅스의 주변 영역으로, 림프구 기능 관련 항원-1 (LFA-1)과 세포 골격 단백질인 탈린이 클러스터로 묶여 있다.[2][22] p-SMAC은 면역 세포와 표적 세포 간의 안정적인 결합을 유지하는 역할을 한다.

2. 3. 원위부-SMAC (d-SMAC)

원위부-SMAC (d-SMAC)은 면역 시냅스의 가장 바깥쪽 영역으로, CD43과 CD45 분자가 풍부하게 존재한다.[5][6][25] d-SMAC의 정확한 기능은 아직 연구 중이지만, 림프구 활성화 조절에 관여하는 것으로 추정된다.[9] 모든 면역 시냅스가 "불스아이" 구조를 가지는 것은 아니며, T 세포와 수지상 세포 사이의 시냅스에서는 다른 패턴이 나타날 수 있다.[7][8]

3. 형성 과정

면역 시냅스 형성은 T 세포의 LFA-1과 항원 제시 세포의 ICAM-1 또는 ICAM-2와 같은 비특이적 부착 분자 간의 초기 상호 작용으로 시작된다.[12][13] T 세포는 가짜발을 뻗어 표적 세포 표면을 스캔하며 특정 펩타이드:MHC 복합체를 찾는다.[12][13]

TCR가 항원제시세포의 펩타이드:MHC 복합체에 결합하면 마이크로클러스터/지질 뗏목 형성을 통해 신호 활성화가 시작된다.[14] 이 신호는 중심체가 면역 시냅스 부위로 이동하도록 유도하여 T 세포의 극성을 형성한다.[14] 대칭적인 구심성 액틴 흐름은 p-SMAC 링 형성의 기초가 된다. 액틴의 축적과 편광은 TCR/CD3와 인테그린 및 작은 GTPase (Rac1, Cdc42 등)의 상호작용에 의해 유발된다.[14] 이러한 상호작용은 WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1, NAP1 등을 포함하는 다분자 복합체를 활성화하고, 이는 Arp2/3와 결합하여 액틴 중합을 촉진한다.[14] 액틴이 축적되고 재구성됨에 따라 TCR과 인테그린의 클러스터링을 촉진한다.[14]

CD4+ 및 CD8+ 세포에서 면역 시냅스 형성 과정은 다를 수 있다. CD8+ T 세포에서 시냅스 형성은 더 빠르게 형성된다.[12][14] 세포독성 T 세포(CD8+ T 세포)에서 시냅스 형성은 세포 용해 효소 분비를 통해 표적 세포 사멸을 유도한다.[14] CD8+ T 림프구는 퍼포린, 그랜자임, 리소좀 가수분해 효소 (예: 카텝신 B 및 D, β-헥소사미니다제) 및 기타 세포 용해 효과 단백질이 포함된 특수 분비 리소좀을 가진다.[15] 표적 세포 사멸의 효율성은 TCR 신호의 강도에 달려있다.[16]

4. 자연 살해 세포 (NK 세포) 시냅스

NK 세포는 표적 세포에 대해 세포 독성 효과를 나타내는 시냅스를 형성하는 것으로 알려져 있다. 시작 단계에서 NK 세포는 우연히 또는 화학 주사 신호로 인해 표적 세포에 접근한다. 먼저, 표적 세포 표면에 존재하는 sialyl Lewis X가 NK 세포의 CD2에 의해 인식된다. NK 세포의 KIR 수용체가 표적 세포 표면에서 해당 항원을 발견하면 용해성 시냅스 형성이 억제된다.[17] 이러한 신호가 없으면 LFA1과 MAC1을 통한 강력한 접착이 촉진되고, CD226-리간드 및 CD96-CD155 상호 작용과 같은 추가 신호에 의해 강화된다.[18]

4. 1. NK 세포의 억제성 면역 시냅스

NK 세포가 자가 세포를 만나면, 표적 세포의 원치 않는 세포 용해를 방지하기 위해 억제성 면역 시냅스를 형성한다. 이 과정에서, 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프 (ITIM)를 가진 긴 세포질 꼬리를 포함하는 킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체 (KIR)는 시냅스 부위에 모여 표적 세포 표면의 리간드에 결합하여 초분자 억제 클러스터(SMIC)를 형성한다.[17] SMIC는 액틴의 재배열을 방지하고, 활성화 수용체의 시냅스 부위로의 모집을 차단하며, 최종적으로 표적 세포로부터의 분리를 촉진하는 역할을 한다.[17] 이러한 과정은 NK세포가 자가 세포를 살해하는 것을 막는데 필수적이다. NK세포의 KIR 수용체가 표적 세포 표면에서 해당 항원을 발견하면 용해성 시냅스 형성이 억제된다.[17]

5. 역사

면역 시냅스는 덴버의 국립 유대교 의학 연구 센터(National Jewish Medical and Research Center)의 아브라함 쿠퍼에 의해 처음 발견되었다.[20] 면역 시냅스라는 이름은 뉴욕 대학교에서 이를 더 자세히 연구한 마이클 더스틴에 의해 명명되었다.[20] 다니엘 M. 데이비스와 잭 스트로민저는 다른 림프구인 자연 살해 세포에 대한 구조화된 면역 시냅스를 밝혀 거의 같은 시기에 발표했다.[20] 아브라함 쿠퍼는 1995년 키스톤 심포지아에서 면역 세포가 서로 상호 작용하는 3차원 이미지를 보여주면서 자신의 연구 결과를 처음 발표했다.[20] 시냅스의 주요 분자로는 T 세포 수용체와 이에 대응하는 주요 조직 적합성 복합체(MHC)가 있다.[20] 또한 LFA-1, ICAM-1, CD28, CD80/CD86도 중요하다.[20]

참조

[1] 웹사이트 What is the importance of the immunological synapse? http://www.med.nyu.e[...] 2015-10-02
[2] 논문 Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells 1998-09
[3] 논문 Selective modulation of protein kinase C-theta during T-cell activation 1997-01
[4] 논문 T cell receptor signaling precedes immunological synapse formation 2002-02
[5] 논문 Exclusion of CD43 from the immunological synapse is mediated by phosphorylation-regulated relocation of the cytoskeletal adaptor moesin 2001-11
[6] 논문 Staging and resetting T cell activation in SMACs 2002-10
[7] 논문 T Cell-Dendritic Cell Immunological Synapses Contain TCR-dependent CD28-CD80 Clusters That Recruit Protein Kinase Cθ 2008-10-01
[8] 논문 Multifocal structure of the T cell – dendritic cell synapse 2005-06-01
[9] 논문 What is the importance of the immunological synapse? 2004-06
[10] 논문 Compartmentalization of signaling by vesicular trafficking: a shared building design for the immune synapse and the primary cilium 2013-01-01
[11] 논문 Intraflagellar transport is required for polarized recycling of the TCR/CD3 complex to the immune synapse 2009-11
[12] 논문 How the immune system talks to itself: the varied role of synapses 2013-01-01
[13] 서적 Janeway's Immunobiology https://books.google[...] Taylor & Francis Group 2011-07-25
[14] 논문 Concerning immune synapses: a spatiotemporal timeline 2016-03-31
[15] 논문 The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells
[16] 논문 The Strength of T Cell Receptor Signal Controls the Polarization of Cytotoxic Machinery to the Immunological Synapse
[17] 논문 Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse 2008-09
[18] 논문 Balancing natural killer cell activation through paired receptors 2015-04
[19] 논문 SNAREing immunity: the role of SNAREs in the immune system
[20] 논문 The human natural killer cell immune synapse 1999-12
[21] 논문 The immunological synapse: a molecular machine controlling T cell activation 1999-07
[22] 논문 Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells 1998-09
[23] 논문 Selective modulation of protein kinase C-theta during T-cell activation
[24] 논문 T cell receptor signaling precedes immunological synapse formation
[25] 논문 Staging and resetting T cell activation in SMACs
[26] 논문 Concerning immune synapses: a spatiotemporal timeline 2016-03-31
[27] 웹인용 What is the importance of the immunological synapse? http://www.med.nyu.e[...] 2015-10-02


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