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알포트 증후군

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목차

1. 개요

알포트 증후군은 약 5,000~10,000명 중 1명꼴로 발생하는 유전 질환으로, 신장, 귀, 눈의 기저막을 구성하는 IV형 콜라겐의 생성에 관여하는 유전자 돌연변이로 인해 발생한다. 주요 증상으로는 혈뇨, 단백뇨, 난청, 안구 이상 등이 나타나며, X 염색체 연관, 상염색체 열성, 상염색체 우성 유전 패턴을 보인다. 진단은 임상 증상, 가족력, 생검, 유전자 검사 등을 통해 이루어지며, 치료는 신장 기능 보호를 위한 ACE 억제제 투여, 청력 손실에 대한 보청기 사용, 안구 이상에 대한 대증 치료 등을 시행한다. 알포트 증후군 환자는 신장 대체 요법을 통해 생존율을 개선할 수 있다.

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알포트 증후군
일반 정보
13세 소년의 알포트 증후군으로 인한 청력 손실
13세 소년의 알포트 증후군으로 인한 청력 손실
다른 이름유전성 가족성 선천성 출혈성 신염
증상 및 징후
증상해당 정보 없음
합병증
합병증해당 정보 없음
발병 시기
발병 시기해당 정보 없음
지속 기간
지속 기간해당 정보 없음
종류
종류해당 정보 없음
원인 및 위험 요소
원인해당 정보 없음
위험 요소해당 정보 없음
진단 및 감별 진단
진단피부 생검
예방 및 치료
예방해당 정보 없음
치료해당 정보 없음
약물해당 정보 없음
예후 및 빈도
예후해당 정보 없음
빈도해당 정보 없음
사망해당 정보 없음

2. 원인

알포트 증후군은 기저막을 구성하는 IV형 콜라겐 생성에 관여하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 선천성 질환이다. 원인이 되는 유전자는 ''COL4A3'', ''COL4A4'', ''COL4A5'' 세 가지가 알려져 있다.

IV형 콜라겐은 신장의 사구체기저막이나 달팽이관의 나선 인대에 존재하며,[33] 이들 유전자에 돌연변이가 발생하면 IV형 콜라겐 '345' 네트워크가 제대로 형성되지 않아 신장 장애나 감각신경성 난청을 일으킨다. 정상적인 경우, 사구체에서는 345형 IV형 콜라겐 네트워크가 형성되어야 하지만, 돌연변이로 인해 태아 발달 시 형성되는 112 네트워크가 성인기까지 지속된다.[18]

COL4A3과 COL4A4는 2번 염색체에, COL4A5는 X 염색체에 위치한다.

2. 1. 유전 양상

알포트 증후군은 기저막 (IV형) 콜라겐 생합성에 관여하는 ''COL4A3'', ''COL4A4'', ''COL4A5'' 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. 이들 유전자 중 어느 하나라도 돌연변이가 발생하면 IV형 콜라겐 '345' 네트워크의 적절한 생산 또는 조립이 방해받아 신장, 귀, 눈의 기저막에 이상이 생긴다.[17]

알포트 증후군은 특정 돌연변이에 따라 다양한 유전 패턴을 보인다.

  • 대부분의 알포트 증후군(약 85%)은 X 염색체 연관 패턴으로 유전되며,[19] 이는 ''COL4A5'' 유전자의 돌연변이 때문이다. X 염색체를 하나만 가진 남성은 ''COL4A5'' 유전자의 변형된 사본 하나만으로도 심각한 알포트 증후군이 발생하여 신부전을 겪는 경우가 많다. X 염색체를 두 개 가진 여성은 ''COL4A5'' 유전자 사본 중 하나의 돌연변이로 인해 소변에 혈액이 섞여 나오는 경우가 많지만, 신부전으로 진행되는 경우는 드물다.
  • ''COL4A3'' 또는 ''COL4A4'' 유전자(둘 다 2번 염색체에 위치) 사본 모두에 돌연변이가 있는 경우, 알포트 증후군은 상염색체 열성 패턴으로 유전될 수 있다.[17] 상염색체 열성 질환을 가진 아이의 부모는 대부분 증상이 없지만, 변형된 유전자 사본을 하나씩 가진 보인자이다.[9]
  • 과거에는 상염색체 우성 형태의 알포트 증후군이 보고되었으나, 현재는 다른 질환으로 분류되는 경우가 많다.[20] ''MYH9'' 유전자 변이는 더 이상 알포트 증후군으로 간주되지 않는다. 그러나 ''COL4A3''와 ''COL4A4'' 유전자 돌연변이와 관련된 질환은 상염색체 우성 유전이 가능하다.[21][22]


알포트 증후군은 IV형 콜라겐 이상에 기인하는 선천성 질환으로, 원인이 되는 유전자는 IV형 콜라겐의 α 사슬과 관련된 COL4A3, COL4A4, COL4A5의 3가지가 있다. COL4A3과 COL4A4는 2번 염색체상에, COL4A5는 X 염색체상에 위치하며, 각각 상염색체 열성 유전, 반성 우성 유전의 형태를 보인다. 알포트 증후군의 약 80%는 반성 우성 유전을 보이는 COL4A5가 원인이다.

3. 증상

알포트 증후군은 일반적으로 젊은 성인이나 늦은 소아기에 심각한 질병을 유발하는 '전형적인' 형태로 나타난다.[8] 하지만, 더 경미한 돌연변이나 '보인자' 상태의 경우, 질병이 더 늦게 발생하거나 전형적인 질병의 특징 중 일부만 나타날 수 있다.

알포트 증후군은 신장 질환, 청력 손실, 안구 이상을 포함한 다양한 증상을 나타낸다. 주요 증상은 다음과 같다.


  • '''신장 질환:''' 혈뇨, 단백뇨
  • '''청력 손실:''' 감각신경성 난청
  • '''안구 이상:''' 렌즈원추증, 원추각막, 백내장, 반복성 각막 미란, 황반 및 주변부 망막 반점, 망막 색소 변성


일부 알포트 증후군 환자 가족에게서는 식도와 기관지 나무에 광범위한 평활근종이 보고되기도 한다. 이 경우, 아동기 후반에 연하곤란(삼킴 곤란), 식후 구토, 흉골하 또는 상복부 통증, 재발성 기관지염, 호흡곤란, 기침 및 천명음 등의 증상이 나타날 수 있다. 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)을 통해 평활근종을 확인할 수 있다.[15]

매우 드물게 대동맥 박리가 조기 발병 질환자에게서 보고되기도 한다.[8]

3. 1. 신장 질환

소변 내 혈액은 유아기부터 알포트 증후군의 일반적인 특징이며, 요 스틱으로 식별할 수 있다. 어린 아이들에게 육안으로 보이는 (육안적) 혈뇨 에피소드가 발생할 수 있다.[9] 질병이 진행됨에 따라 단백뇨가 나타나기 시작한다. 이는 현재 ACE 억제제 치료의 징후로 간주된다.[9] 신장 기능의 점진적인 손실(혈청 크레아티닌의 증가 또는 추정된 사구체 여과율의 감소로 임상적으로 나타남)이 발생할 수 있으며 투석 또는 신장 이식과 같은 신장 대체 요법이 필요할 수 있다.[9]

신경성 난청을 동반하는 가족성 유전성 신염으로 X 염색체 연관 우성 유전의 경우가 많다. 유아기에는 혈뇨만 나타나지만 나이가 들면서 단백뇨가 나타나고, 20세 전후에 신부전에 빠진다. 남성이 여성보다 진행이 빠르며, 20세 전후에 신부전이 되고, 난청의 합병률도 높다. 한편 여성은 무증상 혈뇨가 주를 이루며, 신부전에 빠지는 경우는 10% 미만이다.

신부전으로의 진행을 막는 특이적인 치료법은 없으며, 기본적으로 만성 신부전과 동일한 보존적 치료를 시행하며, 최종적으로 말기 신부전이 된 경우에는 투석·이식 요법을 실시한다.

3. 2. 청력 손실

알포트 증후군은 일부 환자에게는 나타나지 않지만, 청력 손실을 유발할 수 있다.[10] 알포트 증후군 환자의 청력은 출생 시 정상이다. 청력 손실은 점진적으로 진행되며, 일반적으로 신장 기능이 정상일 때 발생하지만, 상당한 단백뇨가 나타나는 경우가 많다. 그러나 일부 환자에서는 신장 기능 상실 후에 청력 손실이 나타나기도 한다. 초기에는 고주파 소리를 듣는 능력이 감소하는 감각신경성 난청이 나타나며, 이는 점차 심해져 저주파수에도 영향을 미치게 된다. 알포트 증후군에서 청력 손실은 대개 완전하지 않으며, 보청기를 사용하면 거의 항상 원활한 의사 소통이 가능하다.[11]

신경성 난청을 동반하는 가족성 유전성 신염은 X 염색체 연관 우성 유전인 경우가 많다. 유아기에는 혈뇨만 나타나지만, 나이가 들면서 단백뇨가 나타나고, 20세 전후에 신부전에 이르게 된다. 난청은 신경성이며 고음역에서 뚜렷하고, 신장 장애의 진행과 함께 심해진다. 남성이 여성보다 진행이 빠르며, 20세 전후에 신부전이 되고, 난청의 합병률도 높다. 백내장 등도 동반될 수 있다. 여성은 무증상 혈뇨가 주로 나타나며, 신부전에 이르는 경우는 10% 미만이다.

알포트 증후군은 IV형 콜라겐 이상에 기인하는 선천성 질환으로, 원인이 되는 유전자는 IV형 콜라겐의 α 사슬과 관련된 COL4A3, COL4A4, COL4A5의 3가지가 알려져 있다. 알포트 증후군의 약 80%는 반성 우성 유전을 보이는 COL4A5가 원인이다. IV형 콜라겐은 신장의 사구체기저막이나 달팽이관의 나선 인대에 존재하며[33], 이러한 부위가 손상됨으로써 감각신경성 난청을 일으키는 것으로 알려져 있다.

3. 3. 안구 이상

알포트 증후군 환자는 렌즈원추증, 원추각막, 백내장, 반복성 각막 미란과 더불어 황반과 주변부에 망막 반점 등 다양한 안구 이상이 자주 나타난다.[12] 이러한 증상은 시력을 위협하는 경우는 드물다. 렌즈원추증(원뿔형 렌즈)은 백내장과 마찬가지로 렌즈를 교체하여 치료할 수 있다. 가벼운 원추각막은 하드 렌즈, 공막 렌즈, 피기백 렌즈 또는 기타 특수 의료 콘택트 렌즈로 관리할 수 있으며, 진행성 원추각막은 각막 콜라겐 교차 결합으로 억제할 수 있고, 심각한 경우에는 각막 이식이 필요할 수 있다. 불완전한 중심와 형성 부전 또는 계단형 중심와 병증과 같은 황반 이상은 알포트 증후군에서 흔하게 나타난다.[13] 망막 색소 변성과 관련될 수 있다.[14] 알포트 증후군에서는 신장 장애 외에 난청이나 눈 증상을 나타내는 경우가 많다.

3. 4. 기타 증상

알포트 증후군을 겪는 일부 가족에게서 식도와 기관지 나무에 광범위한 평활근종증이 보고되었다. 평활근종증의 증상은 보통 아동기 후반에 나타나며, 연하 곤란(삼킴 곤란), 식후 구토, 흉골 아래 또는 명치 부위 통증, 재발성 기관지염, 호흡 곤란, 기침, 쌕쌕거림 등이 있다. 평활근종증은 컴퓨터 단층 촬영(CT)이나 자기 공명 영상(MRI)으로 확인된다.[15]

대동맥 박리는 조기 발병 질환자에게서 매우 드물게 보고되었다.[8] 평활근종은 식도와 여성 생식기에 영향을 미치는 평활근 종양으로, 인접한 ''COL4A5'' 및 ''COL4A6'' 유전자를 포함하는 드문 중복 증후군에서 발생할 수 있다.[16]

4. 진단

알포트 증후군의 진단은 일반적으로 임상적 소견, 가족력, 생검 결과를 종합하여 내린다.

신장 생검은 질병이 너무 진행되기 전에 시행하는 것이 좋다. 일반 현미경 검사로는 특징적인 변화가 잘 나타나지 않을 수 있으며, 특히 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)과 같은 다른 질환으로 오인될 수 있다. 전자 현미경 검사를 하면 사구체 기저막(GBM)이 얇아지는 것부터 시작하여, 얇아짐과 두꺼워짐이 반복되다가 결국 '바구니 세공' 모양으로 분열되는 특징적인 변화를 관찰할 수 있다. 초기나 매우 국소적인 변화는 진단에 큰 도움이 되지 않지만, 후기 변화는 진단에 결정적인 역할을 한다.

GBM에서 COL3-4-5 단백질을 확인하기 위한 면역조직화학 또는 면역형광 검사가 도움이 될 수 있다. 그러나 이러한 검사는 일부 알포트 증후군 환자, 특히 경미한 경우에는 정상으로 나올 수 있다.

피부에는 '556' 네트워크의 IV형 콜라겐이 존재한다. 과거에는 피부 생검을 통해 ''COL4A5'' 유전자 생성물의 부재를 확인하기도 했지만, 이 방법은 간단하지 않고 심각한 ''COL4A5'' 돌연변이 환자에게만 적용되며 널리 사용되지는 않는다. 유전자 검사는 신장 생검이 어려울 때 더 좋은 대안이 될 수 있다.

말기 신부전과 청력 손실의 가족력은 알포트 증후군을 의심하게 하지만, 다른 질환에서도 이러한 증상이 나타날 수 있다. 대부분의 경우 임상적인 특징으로 구별할 수 있다. 가족 구성원에게서 혈뇨가 발견되는 것은 알포트 증후군을 시사한다.

X-연관 유전이 가장 흔하지만, 유전자 검사를 통해 비전형적인 증상이 예상보다 더 흔하다는 것이 밝혀지고 있다. 임상적 특징이 불분명한 경우, 유전자 검사가 진단을 확정하는 데 중요한 역할을 한다.[24]

눈 검사를 선별 검사로 사용하는 것이 제안되기도 한다.[25] 소변 검사나 혈액 검사도 진단에 활용될 수 있다.[4]

5. 치료

ACE 억제제는 알포트 증후군 환자의 신장 기능 악화를 늦추어 투석이나 이식 시기를 늦출 수 있다.[26] 단백뇨는 치료 시작 지표로 권장된다.[8]

신부전 발생 시, 환자는 대개 신장 투석 또는 신장 이식으로 좋은 결과를 얻는다. 드물게 이식 후 공여 신장의 IV형 콜라겐에 대한 항체가 형성되어 굿파스쳐 증후군('알포트 이식 후 항-GBM 질환')으로 이식 실패를 유발할 수 있다.[27][28]

유전자 치료가 논의되었지만, 사구체 기저막에서 IV형 콜라겐을 정상 생성하는 족세포에 유전자 치료제를 전달하기는 어렵다.[29]

ACE 억제제 등이 청력 손실에 영향을 주는지는 알려지지 않았다. 전형적인 알포트 증후군 환자는 십 대나 청년기에 청력 보조기가 필요할 수 있다.[30]

5. 1. 신장 질환 치료

소변 내 혈액은 유아기부터 알포트 증후군의 일반적인 특징이며, 요 스틱으로 식별할 수 있다. 어린 아이들에게 육안으로 보이는 (육안적) 혈뇨 에피소드가 발생할 수 있다. 질병이 진행됨에 따라 단백뇨가 나타나기 시작한다. 이는 현재 ACE 억제제 치료의 징후로 간주된다. 신장 기능의 점진적인 손실(혈청 크레아티닌의 증가 또는 추정된 사구체 여과율의 감소로 임상적으로 나타남)이 발생할 수 있으며 투석 또는 신장 이식과 같은 신장 대체 요법이 필요할 수 있다.[9]

만성 신장 질환(CKD)에 대한 모든 원인에 대한 조치 외에도, ACE 억제제가 알포트 증후군에서 신장 기능의 악화를 늦추어 투석 또는 이식의 필요성을 지연시킬 수 있다는 증거가 있다.[26] 단백뇨의 발달은 치료 시작의 지표로 권장되어 왔다.[8]

일단 신부전이 발생하면, 환자는 대개 투석 또는 이식을 통해 좋은 결과를 얻는다. 이식은 드물게 공여 신장의 IV형 콜라겐에 대한 항체 형성과 관련될 수 있으며, 이로 인해 굿파스쳐 증후군 ('알포트 이식 후 항-GBM 질환')으로 인한 점진적인 이식 실패가 발생한다.[27][28]

유전자 치료는 자주 논의되었지만, 사구체 기저막에서 IV형 콜라겐을 정상적으로 생성하는 족세포에 유전자 치료를 전달하는 것은 어려운 과제이다.[29]

5. 2. 청력 손실 치료

알포트 증후군은 일부 환자에게는 영향이 없지만 청력 손실을 유발할 수 있다.[10] 알포트 증후군 환자의 청력은 출생 시 정상이다. 청력 손실은 점진적으로 진행되며, 일반적으로 신장 기능이 정상일 때 발생하지만, 상당한 단백뇨가 나타난다. 그러나 일부 환자에서는 신장 기능 상실 후 청력 손실이 나타나기도 한다. 초기 변화는 고주파 소리를 듣는 능력의 감소, 즉 감각신경성 난청이다. 이는 더욱 심해져 저주파수에도 영향을 미친다. 알포트 증후군에서 청력 손실은 대개 완전하지 않으며, 보청기를 사용하면 거의 항상 원활한 의사 소통이 가능하다.[11]

ACE 억제제나 다른 치료법이 청력 손실에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다. 전형적인 알포트 증후군 환자의 경우, 십 대 또는 청년기에 종종 청력 보조기가 필요하다.[30]

5. 3. 안구 이상 치료

알포트 증후군 환자에게는 렌즈원추증, 원추각막, 백내장, 반복성 각막 미란과 더불어 황반과 주변부 망막 반점 등 다양한 안구 이상이 자주 나타난다.[12] 이러한 이상 증세는 시력을 위협하는 경우는 드물다. 렌즈원추증(원뿔형 렌즈)은 백내장과 마찬가지로 렌즈를 교체하여 치료할 수 있다. 가벼운 원추각막은 하드 렌즈, 공막 렌즈, 피기백 렌즈 또는 기타 특수 의료 콘택트 렌즈로 관리할 수 있으며, 진행성 원추각막은 각막 콜라겐 교차 결합으로 억제할 수 있고, 심각한 경우에는 각막 이식이 필요할 수 있다. 불완전한 중심와 형성 부전 또는 계단형 중심와 병증과 같은 황반 이상은 알포트 증후군에서 흔하게 나타난다.[13] 또한, 망막 색소 변성과 관련될 수 있다.[14]

5. 4. 유전자 치료

ACE 억제제가 알포트 증후군에서 신장 기능의 악화를 늦추어 투석 또는 이식의 필요성을 지연시킬 수 있다는 증거가 있다.[26]

유전자 치료는 자주 논의되었지만, 사구체 기저막에서 IV형 콜라겐을 정상적으로 생성하는 족세포에 유전자 치료를 전달하는 것은 어려운 과제이다.[29]

6. 예후

2012년의 한 연구에 따르면 신장 대체 요법(투석 또는 신장 이식)을 받는 알포트 증후군 환자는 다른 신장 질환을 앓고 신장 대체 요법을 받은 대조군에 비해 평균적으로 더 나은 생존율을 보였다.[31]

참조

[1] 웹사이트 Diseases of the Kidney: Alport Syndrome https://web.archive.[...] 2004-06-16
[2] 웹사이트 What is Alport syndrome? https://web.archive.[...] 2019-01-06
[3] DorlandsDict Alport syndrome
[4] 웹사이트 Alport Syndrome https://www.kidney.o[...] National Kidney Foundation 2022-08-01
[5] 간행물 Skin biopsy for the diagnosis of Alport syndrome 2008-04
[6] 간행물 Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis 1927-03
[7] 웹사이트 Types of Alport Syndrome https://alportsyndro[...] 2022-08-01
[8] 웹사이트 Alport SyndromeL Clinician information http://rarerenal.org[...] Renal Rare Diseases Registry 2013-07-25
[9] 웹사이트 Alport syndrome https://medlineplus.[...] 2021-06-28
[10] 간행물 Mutation in the alpha 5(IV) collagen chain in juvenile-onset Alport syndrome without hearing loss or ocular lesions: detection by denaturing gradient gel electrophoresis of a PCR product 1992-06
[11] 웹사이트 Alport Syndrome https://www.ncbi.nlm[...] StatPearls Publishing 2023-08-14
[12] 간행물 Hereditary nephritis (Alport's syndrome)--clinical profile and inheritance in 28 kindreds
[13] 간행물 Phenotypic Spectrum of the Foveal Configuration and Foveal Avascular Zone in Patients With Alport Syndrome 2020-02
[14] 웹사이트 Retinitis pigmentosa https://www.columbia[...] Columbia University, Department of Ophthalmology
[15] EMedicine Alport Syndrome
[16] 서적 Gene Reviews University of Washington, Seattle 2019-02
[17] 간행물 A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome 2019-02
[18] 웹사이트 Alport Syndrome https://www.lecturio[...] 2021-06-28
[19] 간행물 X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study 2003-10
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[29] 간행물 Can Alport syndrome be treated by gene therapy? 1997-05
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[33] 간행물 Distribution of type IV collagen in the cochlea in Alport syndrome http://archotol.ama-[...] 2005-11


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