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우르소데옥시콜산

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목차

1. 개요

우르소데옥시콜산(UDCA)은 담석증 및 원발성 담즙성 담관염(PBC) 치료에 사용되는 약물이다. 콜레스테롤 포화도를 낮춰 담석을 용해하고, PBC 환자의 생체 지표를 개선하는 데 도움을 줄 수 있다. 비만 수술 후 담석증 예방, 임신 중 간내 담즙 정체증 치료에도 사용될 수 있다. UDCA는 세포 보호, 세포막 안정화, 항산화, 면역 조절, 담즙 분비 촉진, 항염증 효과 등 다양한 작용 기전을 통해 효과를 나타낸다. 부작용으로는 설사, 상복부 통증, 가려움증 등이 있으며, 곰의 담즙에서 유래되었고, 현재는 화학적으로 합성되어 다양한 상표명으로 판매된다.

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우르소데옥시콜산 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
우르소데옥시콜산 구조
우르소데옥시콜산 구조
우르소데옥시콜산 볼-앤-스틱 모델
우르소데옥시콜산 볼-앤-스틱 모델
상품명액티골, 우루소, 기타
약물닷컴우르소디올
메들라인플러스a699047
데일리메드 ID우르소디올
임신 (호주)B3
투여 경로입
ATC 코드A05AA02
법적 규제
호주S4
캐나다Rx-only (처방전 필요)
영국POM (처방전 전용 의약품)
미국Rx-only (처방전 필요)
법적 지위Rx-only (처방전 필요)
약물학 정보
화학 정보
CAS 등록번호128-13-2
PubChem CID31401
IUPHAR 리간드7104
DrugBankDB01586
ChemSpider ID29131
UNII724L30Y2QR
KEGGD00734
ChEBI9907
ChEMBL1551
PDB 리간드IU5
동의어우르소디올
IUPAC 명칭3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid (3알파,7베타-다이하이드록시-5베타-콜란-24-오산) 또는 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산
분자식C24H40O4
SMILESO=C(O)CC[C@H]([C@H]1CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@H]4[C@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@@]34C)C
표준 InChI1S/C24H40O4/c1-14(4-7-21(27)28)17-5-6-18-22-19(9-11-24(17,18)3)23(2)10-8-16(25)12-15(23)13-20(22)26/h14-20,22,25-26H,4-13H2,1-3H3,(H,27,28)/t14-,15+,16-,17-,18+,19+,20+,22+,23+,24-/m1/s1
표준 InChIKeyRUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N
녹는점203

2. 의학적 용도

우르소데옥시콜산(UDCA)은 담석증 및 담즙 슬러지, 원발성 담즙성 담관염(PBC), 임신 중 간내 담즙 정체증 등 여러 간 및 담도 질환 치료에 사용된다.[11][12][14][22]

2. 1. 담석증 및 담즙 슬러지

우르소데옥시콜산(UDCA)은 담석증 및 담즙 슬러지 치료에 사용된다.[11][12] UDCA는 담즙의 콜레스테롤 포화도를 낮추어 콜레스테롤이 풍부한 담석을 점진적으로 용해시킨다.[11]

UDCA는 비만 수술 후 담석증 예방을 위해 투여될 수 있다. 비만 수술 후에는 체중 감소로 인해 담즙 콜레스테롤 과포화 및 호르몬 변화로 인한 담도 운동 이상이 흔히 발생하기 때문이다.[13]

2. 2. 원발성 담즙성 담관염 (PBC)

우르소데옥시콜산은 원발성 담즙성 담관염(PBC, 이전에는 원발성 담즙성 경변증으로 알려짐) 치료에 사용되며, 여기서 생체 지표 개선을 가져올 수 있다.[14] 메타 분석 결과, 사망률 감소에 대한 상반된 결과가 나타났다.[15] 그러나 단기 임상 시험(즉, 2년 미만)을 제외한 분석에서는 생존율 개선 효과가 나타났으며, 일반적으로 임상적으로 더 관련성이 있는 것으로 간주된다.[16] 2012년 코크란 체계적 검토에 따르면 사망률 감소, 간 이식 비율, 가려움증, 피로 감소에 유의미한 효과가 없는 것으로 나타났다.[17] 우르소디올과 오베티콜산은 원발성 담즙성 담관염 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.[18]

2. 3. 원발성 경화성 담관염 (PSC)

우르소데옥시콜산 (UDCA) 사용은 혈청 간 기능 검사 개선과 관련이 있지만, 이것이 항상 간 질환 상태의 개선을 의미하지는 않는다.[19] 세계 보건 기구(WHO) 약물 정보는 승인되지 않은 용량(체중 1kg당 1일 13~15mg 초과)으로 원발성 경화성 담관염에 사용하는 것을 권장하지 않는다.[20]

UDCA를 체중 1kg당 1일 28~30mg 용량으로 투여하면 간 효소 감소에도 불구하고 원발성 경화성 담관염 환자의 사망 위험과 간 이식 필요성이 2.3배 증가한다.[21]

2. 4. 임신 중 간내 담즙 정체증

UDCA는 임신 중 간내 담즙 정체증에 사용되어 왔다. UDCA는 산모의 가려움증을 완화시키고 조산 발생률을 감소시킬 수 있다. 태아 곤란 및 기타 불리한 결과에 미치는 영향은 크지 않을 것으로 보인다.[22][23]

2. 5. 기타 질환

우르소데옥시콜산(UDCA) 사용은 안전성과 효능이 확립되지 않아 소아에게는 허가되지 않는다. 우르소데옥시콜산은 신생아 간염 및 신생아 담즙 정체증에 효과가 없고, 안전하지 않으며, 사용 시 유병률과 사망률의 상당한 위험과 관련이 있다는 증거가 축적되고 있다.[24][25][26][27]

UDCA는 담즙 역류 위염의 적절한 치료법으로 제안되어 왔다.[28]

낭성 섬유증의 경우, 사망 또는 간 이식의 필요성과 같은 장기적인 결과에 대한 사용 가능한 데이터가 부족하여 UDCA의 일상적인 사용을 정당화할 충분한 증거가 없다.[29]

UDCA는 비알코올 지방간 질환과 간 담관 희소 증후군에도 효과적이었다. 담도 폐쇄와 같은 담도 폐쇄에는 금기이다. 간 이식 거부 반응 및 간과 관련된 이식편대숙주병에는 효과가 없다.

3. 작용 기전

우르소데옥시콜산(UDCA)은 간에서 글리신이나 타우린과 결합하여 포합체를 형성한다. 이 포합체는 독성 담즙산으로 인한 간세포 손상을 줄이고, 세포 자멸사를 억제하며, p53 경로를 억제하여 세포를 보호한다.[51]

UDCA와 그 포합체는 독성 담즙산이 세포막을 손상시키는 것을 막는다.[51]

UDCA는 쿠퍼 세포 활성화를 억제하여 활성 산소 생성을 줄이고, 글루타치온 및 티올기를 함유한 단백질 농도를 높여 항산화 효과를 나타낸다. 최근에는 Nrf2 전사인자 매개 항산화 효과도 보고되었다.[51]

UDCA는 소수성 담즙산에 의한 MHC 유전자 발현을 감소시켜 면역을 조절하고, 면역 세포의 탐식작용을 억제한다.[51]

UDCA는 콜레스테롤 흡수를 줄여 담석 용해에 사용될 수 있다.[32]

UDCA는 위장관 상피 세포에서 항염증 및 보호 효과를 나타내며, 사이토카인 조절, 데펜신 생성, 결장 상처 회복에 관여한다.[35][36][37] 또한, 세포 분화 및 노화를 유도하여 화학적 예방 효과를 나타낼 수 있다.[39]

3. 1. 세포 보호 효과

우르소데옥시콜산(UDCA)은 간에서 글리신이나 타우린과 포합체(conjugates)를 형성한다. 이 포합체는 소수성 담즙산에 의한 간세포의 용해(cytolysis)를 현저히 감소시킨다. 최근 쥐를 이용한 연구에서 UDCA가 독성 담즙산으로 인한 세포자멸사(apoptosis)를 억제함이 밝혀졌다. 또한, UDCA는 세포자멸사에 관여하는 p53 경로를 억제하여 세포 보호 작용을 나타낸다고 보고되었다.[51]

3. 2. 세포막 안정화 효과

독성 담즙산은 세포막의 무극성 영역의 극성을 증가시키는데, 친수성인 우르소데옥시콜산(UDCA)과 UDCA 포합체는 세포막의 극성을 감소시킴으로써, 소수성 담즙산의 계면활성작용에 의한 세포막 손상을 예방한다. 즉 UDCA는 소수성 담즙산에 의한 세포막 손상을 예방한다.[51]

3. 3. 항산화 효과

독성 담즙산은 간의 쿠퍼세포를 활성화하여 활성산소들의 생성을 촉진한다. 활성산소는 지질과산화 과정을 통해 간세포를 손상시키는데, UDCA는 독성 담즙산에 의한 쿠퍼세포의 활성화를 억제함으로써 항산화 효과를 나타낸다.[51] UDCA는 간세포 내의 글루타치온 농도와 티올기를 함유한 단백질의 농도를 증가시킴으로써 간세포의 산화적 손상에 대한 보호작용을 하기도 한다.[51] 최근에는 Nrf2 전사인자 매개에 의해 UDCA의 항산화 효과가 나타난다고 보고되었다.[51]

3. 4. 면역 조절 효과

HLA (인간 백혈구 항원)는 인간의 중요한 조직적합성 항원으로 주조직적합복합체(MHC, Major Histocompatibility Complex)를 형성하는데, 모든 조직의 세포막에 존재하고 있으며, 자기와 비자기를 구분하는 역할을 한다. 바이러스나 세균이 세포 내에서 증식하면 MHC Class Ⅰ, Ⅱ 항원은 이 감염된 세포와 결합함으로써 T세포에게 세포 감염을 알리는 역할을 한다. 원발성담즙경화증(PBC, Primary Biliary Cirrhosis) 환자나 간장 밖의 담즙정체 환자는 간세포와 담관에서 HLA class Ⅰ과 Ⅱ 항원의 발현이 증가된다. CDCA 및 다른 소수성 담즙산은 MHC class Ⅰ과 Ⅱ 항원의 발현을 증가시키는데, UDCA는 담즙산에서 소수성 담즙산을 대체하기 때문에 소수성 담즙산에 의한 MHC 유전자의 발현을 감소시켜 면역을 조절하는 역할을 한다.[51]

UDCA는 또한 면역 세포 탐식작용과 같은 면역계의 면역 반응을 억제하는 것으로 실험적으로 나타났다. 장기간 노출 및/또는 전신적(소화계뿐만 아니라 신체 전체) 우르소데옥시콜산의 양이 증가하면 독성이 나타날 수 있다.[34]

3. 5. 담즙 분비 촉진 효과

일차 담즙산은 간에서 생성되어 쓸개에 저장된다. 일차 담즙산은 장으로 분비될 때 장내 세균에 의해 이차 담즙산으로 대사될 수 있다. 일차 및 이차 담즙산은 신체가 소화 과정에서 지방을 소화하는 데 도움을 준다. 우르소데옥시콜산은 콜레스테롤을 함유한 미셀을 분해하는 동시에 장에서 콜레스테롤 분자가 흡수되는 속도를 줄여 콜레스테롤을 조절하는 데 도움을 준다. 이 약물은 콜레스테롤 흡수를 줄여 수술의 대안을 원하는 환자의 (콜레스테롤) 담석을 용해하는 데 사용된다.[32] 담즙 정체성 간 질환에는 여러 가지 기전이 관여한다.[33]

3. 6. 항염증 효과

우르소데옥시콜산은 위장관의 인간 상피 세포에서 항염증 및 보호 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 사이토카인 조절을 통한 면역 조절 반응 조절,[35] 항균 펩타이드인 데펜신,[36] 그리고 결장의 상처 회복 증가에 적극적으로 참여하는 것과 관련이 있다.[37] 게다가, 우르소데옥시콜산의 효과는 상피 세포 외부에서도 작용하는 것으로 나타났다.[38]

일부 담즙산(예: 데옥시콜산)이 결장 종양 촉진제로 알려져 있는 반면, 우르소데옥시콜산과 같은 다른 담즙산은 아마도 결장 상피 세포에서 세포 분화 및/또는 세포 노화를 유도하여 화학적 예방 효과를 나타내는 것으로 생각된다.[39]

4. 부작용

설사 증상은 담석 용해를 위한 우르소데옥시콜산(UDCA) 임상 시험에서 가장 흔하게 나타나는 부작용으로, 2~9%의 빈도로 발생하며, 이는 케노데옥시콜산 치료보다 빈도가 낮다. UDCA가 세균에 의해 케노데옥시콜산으로 전환되는 것이 이러한 부작용의 기전일 수 있다. 우상복부 통증 및 가려움증 악화는 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 가끔 보고되었다.[30] 추가적인 증상으로는 팽만감, 체중 증가, 그리고 드물게는 모발 thinning이 있을 수 있다.[31]

5. 화학적 특성

우르소데옥시콜산은 케노데옥시콜산의 에피머이며, 비슷한 담즙 분비 촉진 효과와 더 넓은 종 분포를 보인다. 그러나 케노데옥시콜산은 사람에게 내약성이 좋지 않으며 면역 조절 또는 화학 보호 효과를 나타내지 않는다. 둘 다 데옥시콜산의 7-하이드록실 유도체이지만, 우르소데옥시콜산은 알파 대신 베타 배향으로 그룹을 갖는다.[44]

6. 생합성 및 생산

곰(곰과, 자이언트 판다 제외)은 포유류 중에서 유일하게 30% 이상의 우르소데옥시콜산(UDCA)을 생성한다.[44] 곰의 간에서 생성되지만, 그 경로는 아직 밝혀지지 않았다.[8]

다른 척추동물은 장내 세균을 통해 훨씬 적은 양의 UDCA를 생성한다. CDCA는 7-oxo-CDCA로 산화된 후 UDCA로 환원된다.[40]

우르소데옥시콜산(UDCA)은 일반적으로 소의 담즙에서 추출한 콜산(CA)으로부터 생산되며, 이는 육류 산업의 부산물이다. 현재 이 반합성의 수율은 약 30%이다.[41]

7. 역사

웅담은 우르소데옥시콜산(UDCA)의 천연 공급원으로, 7세기부터 중국 전통 의학에서 사용되어 왔다. 1955년 일본 과학자들이 UDCA를 화학적으로 합성하는 데 성공했다.[44] PubMed에서 UDCA를 처음 언급한 것은 1957년으로, "ursodesoxycholic acid"라는 다른 철자로 소규모 임상 시험에서 나타났다.[45]

앨러간이 출원한 우르소데옥시콜산은 1987년 12월 미국에서 사용 승인을 받았으며,[46] 희귀의약품으로 지정되었다.[47]

8. 제품

UDCA 단일제로는 대웅제약의 우루사정 200mg, 300mg 등이 있고, 복합제로는 대웅제약의 대웅우루사연질캡슐, 복합우루사연질캡슐 등이 있다.

9. 사회와 문화

"우르소데옥시콜산"이라는 용어는 곰을 뜻하는 라틴어 명사 ''ursus''에서 유래되었으며, 이는 곰 쓸개에 이 물질이 포함되어 있기 때문이다.[42]

우르소데옥시콜산은 화학적으로 합성될 수 있으며, 우르세토르(Ursetor), 우디카스트(Udikast), 액티빌(Actibile), 액티갈(Actigall), 빌리버(Biliver), 데우르실(Deursil), 에지우르소(Egyurso), 헵티자 300/150(Heptiza 300/150), 스테너(Stener), 우드카시드(Udcasid), 우딜리브(Udiliv), 우디노름(Udinorm), 우독실(Udoxyl), 우르소(Urso), 우르소 포르테(Urso Forte), 우르소콜(Ursocol), 우르솔리브(Ursoliv), 우르소팔크(Ursofalk),[43] 우르소산(Ursosan), 우르세리녹스(Ursoserinox), 우디마린(Udimarin), 우르소노바(Ursonova)를 포함한 여러 상표명으로 판매된다.

참조

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[3] 웹사이트 Product information https://health-produ[...] 2000-08-03
[4] 웹사이트 Details for: Ursodiol C https://dhpp.hpfb-dg[...] 2021-10-25
[5] 웹사이트 Ursodeoxycholic acid 300mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) https://www.medicine[...] 2019-07-10
[6] 웹사이트 Actigall- ursodiol capsule https://dailymed.nlm[...]
[7] 웹사이트 Urso 250- ursodiol tablet, film coated Urso Forte- ursodiol tablet, film coated https://dailymed.nlm[...]
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