유전체 각인

3. 유전체 각인의 기원에 대한 가설

유전체 각인의 진화에 대해 가장 널리 받아들여지는 가설은 "부모 갈등 가설"이다.^[53] 이 가설은 유전체 각인에 의한 부모 게놈 간의 불평등이 각 부모의 상반된 관심사 때문에 발생한다고 주장하며, 이는 유전체 각인 친족 이론으로도 알려져 있다.^[54][55] 아버지의 각인을 암호화하는 유전자는 어머니를 희생시키면서 자손의 성공을 통해 더 큰 진화적 적합성을 얻는다. 반면 어머니의 진화적 당위성은 종종 자신의 생존을 위해 자원을 보존하는 동시에 현재 및 이후의 새끼에게 충분한 영양을 공급하는 것이다. 따라서 부계 발현 유전자는 성장 촉진 경향이 있는 반면, 모계 발현 유전자는 성장 제한 경향이 있다.^[53] 이 가설을 뒷받침하기 위해, 유전체 각인은 수정 후 자손의 자원 소비가 어머니를 희생시키는 형태로 높은 모든 태반 포유류에서 발견되었다. 그러나 수정 후 자원 전달이 비교적 적고 따라서 부모 갈등이 적은 난생 조류에서도 발견되었다.^[56][57] 소수의 각인 유전자는 적대적 공진화로 인해 양성 다윈 선택 하에서 빠르게 진화하고 있다.^[58] 각인 유전자의 대다수는 높은 수준의 미세 상동성 보존을 보이며 태반 포유류 계통에서 복제가 거의 일어나지 않았다.^[58]

그러나 유전체 각인의 분자 메커니즘에 대한 이해는 수정란에서 자신의 유전자와 부계 유전자 모두에 대해 유전체 각인의 많은 부분을 제어하는 것이 모계 게놈임을 보여준다. 이는 갈등 가설에 비추어 볼 때 모계 유전자가 왜 기꺼이 지배력을 부계 유전자에 양보하는지 설명하기 어렵게 만든다.^[59]

또 다른 가설은 일부 각인 유전자가 태아 발달과 영양 및 관리에 대한 모성 제공을 모두 개선하기 위해 협력적으로 작용한다는 것이다.^[8][59][60] 이 가설에서 부계 발현 유전자의 하위 집합은 태반과 어머니의 시상 하부 모두에서 공동 발현된다. 이것은 유아 생존을 개선하기 위한 부모-유아 공적응으로부터의 선택적 압력을 통해 발생할 것이다. 부계 발현 3 (''PEG3'')은 이 가설이 적용될 수 있는 유전자이다.^[8]

다른 관점에서는 자연 선택이 유전자 발현의 차이점에서의 역할보다는 감수 분열 동안 상동 염색체 인식을 위한 기구로서의 후성 유전적 표지의 역할에 작용하고 있다고 주장한다.^[61] 이 주장은 유전자 발현에 직접적인 영향을 미치지 않지만 염색체가 어떤 부모로부터 기원했는지에 따라 달라지는 염색체에 대한 후성 유전적 효과의 존재에 초점을 맞춘다.^[62] 염색체의 기원 부모에 따라 달라지는 이러한 후성 유전적 변화 집단 (유전자 발현에 영향을 미치는 것과 그렇지 않은 것 모두 포함)은 부모 기원 효과라고 불리며, 유대류의 부계 X 염색체 비활성화, 고사리류의 비무작위 부모 염색분체 분포, 심지어 효모의 짝짓기 유형 전환과 같은 현상을 포함한다.^[62] 부모 기원 효과를 보이는 유기체의 이러한 다양성으로 인해 이론가들은 유전체 각인의 진화적 기원을 식물과 동물의 마지막 공통 조상보다 10억 년 전으로 추정한다.^[61]

유전체 각인에 대한 자연 선택은 개체군 내의 유전적 변이를 필요로 한다. 이러한 유전적 변이의 기원에 대한 가설은 바이러스 기원의 유전자와 같은 외래 DNA 요소를 침묵시키는 역할을 하는 숙주 방어 시스템이 실수로 침묵이 유기체에 유익한 것으로 밝혀진 유전자를 침묵시켰다고 주장한다.^[63] 레트로트랜스포즈 유전자, 즉 바이러스에 의해 게놈에 삽입된 유전자가 각인 유전자 사이에서 과다하게 나타나는 것으로 보인다. 또한 레트로트랜스포즈 유전자가 다른 각인 유전자 근처에 삽입되면 이 각인을 얻을 수 있다고 가정되었다.^[64]

4. 각인 유전자좌 표현형 특징

염색체 전좌를 가진 쥐의 교배 실험과 1980년대 초 생쥐 접합자 핵 이식 실험은 정상적인 발달에 모계와 부계 유전자 모두의 기여가 필요함을 보여주었다.^[17] 처녀생식 또는 웅성생식으로 유래된 쥐 배아는 대부분 배반포/착상 단계에서 또는 그 전에 사망하며, 드물게 착상 후 단계까지 발달하는 경우에도 태반과 배아 발달에 차이를 보인다.^[18][19][20]

포유류에서는 유전체 각인 유전자 때문에 자연적인 처녀생식이 드물지만, 2004년 일본 연구진은 부계 메틸화 각인을 조작하여 ''Igf2'' 유전자를 조절함으로써 두 개의 모계 염색체 세트를 가진 쥐(Kaguya)를 탄생시켰다.^[21][22] 처녀생식/여성생식 배아는 모계 유래 유전자의 발현이 정상보다 두 배 높고 부계 발현 유전자의 발현은 결여되는 반면, 웅성생식 배아는 그 반대이다. 인간과 쥐에는 적어도 80개의 각인 유전자가 있으며, 이 중 많은 수가 배아 및 태반 성장과 발달에 관여한다.^{[25][26][27][28]}

각인 유전자좌의 표현형과 유전자형 간의 관계는 복잡하다. 상호 이형접합 유전자형 클래스는 각인이 유전자형과 표현형 관계에 미치는 영향을 이해하는 데 중요하다.^[66] 상호 이형접합체는 유전적으로는 동일하지만 표현형으로는 동일하지 않을 수 있으며, 이는 유전자형의 등가성에 의존하지 않을 수 있다.^[67]

각인 유전자좌에서는 두 개의 서로 다른 클래스가 서로 다른 대립 유전자를 발현한다.^[65] 자손에게 유전된 각인 유전자는 단일 대립 유전자 발현을 하는 것으로 여겨지며, 이는 부모 각인 또는 우성 각인이라고 불린다.^[68] 표현형 패턴은 부계 및 모계 유전자형으로부터의 가능한 발현에 따라 달라지며, 서로 다른 부모로부터 유전된 서로 다른 대립 유전자는 서로 다른 표현형질을 갖는다. 하나의 대립 유전자는 더 큰 표현형 값을 갖고 다른 대립 유전자는 침묵될 수 있다.^[65] 유전자좌의 열성 우위는 표현형 발현의 또 다른 가능성으로, 모계와 부계 모두의 표현형이 작은 값을 갖는다.

5. 인간 질환과 유전체 각인

유전체 각인은 복제 과정에서 문제를 일으킬 수 있다. 복제된 개체는 DNA 메틸화가 올바른 위치에서 이루어지지 않은 DNA를 가질 수 있는데,^[69] 이는 재프로그래밍이 완전히 완료될 시간이 부족하기 때문일 수 있다. 체세포 핵 이식 과정에서 세포핵이 난자에 추가되면, 난자는 배아 발생 동안 재프로그래밍에 며칠 또는 몇 달이 걸리는 것에 비해 몇 분 안에 분열을 시작한다. 시간이 문제의 요인이라면, 복제 개체에서 세포 분열을 지연시켜 적절한 재프로그래밍이 이루어질 시간을 확보할 수 있을 것이다.

체외 수정, 특히 ICSI는 각인 장애의 위험 증가와 관련이 있으며, 오즈비는 3.7(95% 신뢰 구간 1.4~9.7)이다.^[69]

한쪽 부모에게서만 유전자를 물려받아 발현되는 경우, 해당 유전자에 결함이 있으면 대체할 유전자가 없어 유산이나 유전 질환이 발생할 수 있다. 프라더-윌리 증후군은 15번 염색체에 있는 유전자(세로토닌 수용체 또는 그 근방의 유전자로 추정)가 아버지 유래의 유전자만 선택적으로 발현되기 때문에, 아버지 유래의 유전자에 결함이 있을 경우(어머니 유래의 유전자가 정상이라도) 정상적인 개체 발생이 불가능해져 정신 지체나 생식기 발달 이상 등의 장애를 가지고 태어나는 대표적인 예시이다.

5. 1. 남성 불임

5. 2. 프라더-윌리/안젤만 증후군

5. 3. DIRAS3 (NOEY2 또는 ARH1)

5. 4. 기타 질환

6. 다른 동물에서의 각인 유전자

곤충류에서 유전체 각인은 전체 염색체에 영향을 미친다. 솜벌레(*Pseudococcus*)^{[13][14][15][16]}와 버섯파리(*Sciara*)^[49]에서 전체 염색체의 각인이 보고되었다. 일부 곤충에서는 수컷 자손에서 전체 부계 유전체가 침묵하는데, 이는 암컷생식과 같이 수컷 자손에서 부계 유전자를 제거하는 다른 곤충의 메커니즘과 유사한 효과를 낸다.^[74] 사회성 꿀벌에서는 부모 기원과 대립 유전자 특이적 유전자가 공격적인 행동의 근본적인 후성 유전적 메커니즘을 연구하는 데 사용되었다.^[75]

태반 포유류에서 부모-자손 갈등은 배아가 모체의 영양 공급을 훼손하기 위한 유전체 각인과 같은 전략의 진화를 초래할 수 있다. 그러나 여러 차례 시도에도 불구하고 오리너구리, 파충류, 조류, 어류에서는 유전체 각인이 발견되지 않았다. Pseudemoia entrecasteauxii라는 태반 파충류에서 유전체 각인이 발견되지 않았다는 사실은 유전체 각인이 태생 및 태반 영양 수송의 진화와 관련이 있다고 여겨졌기 때문에 흥미롭다.^[76]

가축 연구에서는 각인 유전자가 다양한 경제적 특성, 특히 젖소의 유제품 생산성에 관여하는 것으로 나타났다.^{[77][78][34][79]} 양의 CLPG 유전자(καλλίπυγος|칼리피고스^grc)는 "아름다운 엉덩이"라는 뜻으로, 이 유전자는 각인의 결과로 나타나는 큰 엉덩이 표현형과 관련이 있다.^[80] CLPG 유전자좌는 포유류 유전체의 각인 영역인 DLK1-Gtl2에 포함되어 있다.^[81]

6. 1. 쥐의 먹이 찾기 행동

7. 식물에서의 각인 유전자

속씨식물에서도 유전체 각인과 유사한 현상이 보고되었다.^[84] 난세포 수정 과정에서, 두 번째 별개의 수정 사건은 포유류의 태반과 유사하게 배아를 영양하는 배젖이라는 배아 외 구조를 생성한다. 배아와 달리 배젖은 종종 두 개의 모계 세포와 한 개의 수컷 배우자의 융합으로 형성된다. 이로 인해 삼배체 유전체가 생성된다. 모계 대 부계 유전체의 2:1 비율은 종자 발달에 매우 중요한 것으로 보인다. 일부 유전자는 두 모계 유전체 모두에서 발현되는 반면, 다른 유전자는 유일한 부계 복제본에서만 발현되는 것으로 밝혀졌다.^[85] 이러한 각인 유전자가 이배체와 자동사배체 간의 잡종화를 방지하는 속씨식물의 삼배체 블록 효과의 원인으로 제시되었다.^[86]

8. 유전체 각인의 필요성 (일본어 문서)

이배체 생물(예: 인간)에서 체세포는 게놈의 두 개의 복사본을 가지며, 하나는 수컷으로부터, 다른 하나는 암컷으로부터 상속받는다. 따라서 각 상염색체 유전자는 두 개의 복사본 또는 대립 유전자로 표시되며, 각 부모로부터 수정 시 하나의 복사본이 상속된다. 발현되는 대립 유전자는 부모의 기원에 따라 달라진다.^[12]

위와 같은 문제점에도 불구하고, 왜 유전체 각인이 필요한가 (왜 포유류에 갖춰져 있는가)에 대해서는 몇 가지 가설이 제기되고 있다.

"단성 생식을 방지하기 위해"라는 가설이 있다. 이 가설처럼 "이것 때문에"라는 목적설의 타당성은 별개로 하고, 유전체 각인이 있기 때문에 포유류에서는 단성 생식이 일어나지 않는 것은 사실이다.

"모든 유전자를 발현시키기 위해서다"라는 가설도 있다. 이 가설에 따르면, 포유류와 같이 고도로 발달한 생물로 진화하기 위해서는 유전체 각인이 필요했을 것이다. 반대로 말하면, 유전체 각인이 있었기 때문에 포유류는 (부분적으로 발현되지 않는 유전자를 가지고 개체 발생이 성공하는 것과 같은 위험을 감수하지 않고) 고도한 개체 조직을 갖도록 진화할 수 있었을 것이다.

유전체 각인은 개체 발생이나 태반 형성과 밀접한 관계가 있다는 것도 밝혀졌다. 유전체 각인이 일어나는 것은 유대류와 태반류이며, 단공류에서는 보이지 않는다. 또한, 유대류와 태반류 사이에서 유전체 각인의 기구는 크게 진화했다.

9. 유전체 각인의 기구 (일본어 문서)

유전체 각인은 DNA 메틸화에 의한 전사 조절로 이루어진다고 알려져 있다. 그 기작은 거의 밝혀졌지만 매우 복잡하다.

DNA 배열 자체에는 뚜렷한 특징이 없으므로, 전체 게놈에서 어느 정도의 유전자가 이러한 작용을 받는지 알 수 없다. 현재 알려진 유전자는 거의 대부분 우연히 발견된 것이다.

참조

_[1] 논문 Genomic imprinting: the emergence of an epigenetic paradigm 2011-07
_[2] 논문 Genomic imprinting: employing and avoiding epigenetic processes 2009-09
_[3] 논문 Methylation loss at H19 imprinted gene correlates with methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males 2013-09
_[4] 논문 The evolution of genomic imprinting: theories, predictions and empirical tests 2014-08
_[5] 논문 Genome-wide assessment of imprinted expression in human cells 2011
_[6] 논문 DNA methylation and epigenetic inheritance in plants and filamentous fungi 2001-08
_[7] 논문 Convergent evolution of genomic imprinting in plants and mammals 2007-04
_[8] 논문 The role of genomic imprinting in biology and disease: an expanding view 2014-08
_[9] 논문 Genomic Imprinting and Physiological Processes in Mammals 2019-02
_[10] 뉴스 Self-Love Is Important, but We Mammals Are Stuck With Sex - Some female birds, reptiles and other animals can make a baby on their own. But for mammals like us, eggs and sperm need each other. https://www.nytimes.[...] 2024-02-13
_[11] 웹사이트 Can you generate offspring from two eggs? https://www.thetech.[...] 2021-12-27
_[12] 논문 Genomic imprinting disorders in humans: a mini-review 2009-10
_[13] 논문 The chromosomes in ''Pseudococcus nipæ'' http://www.biolbull.[...] 2008-07-01
_[14] 논문 Heterochromatic Chromosomes in the Coccids 1964-07
_[15] 서적 Cytology of Coccids (Coccoïdea-Homoptera)
_[16] 논문 Heterochromatization and euchromatization of whole genomes in scale insects (Coccoidea: Homoptera)
_[17] 논문 Factors affecting the observed number of young resulting from adjacent-2 disjunction in mice carrying a translocation 1977-02
_[18] 논문 Role of paternal and maternal genomes in mouse development
_[19] 논문 Inviability of parthenogenones is determined by pronuclei, not egg cytoplasm
_[20] 논문 Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes 1984-05
_[21] 논문 Mice from Same-Sex Parents: CRISPRing Out the Barriers for Unisexual Reproduction 2018-11
_[22] 논문 Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions 2018-11
_[23] 논문 Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes 2022-03
_[24] 논문 The mice with two dads: scientists create eggs from male cells https://www.nature.c[...] 2023-03-09
_[25] 논문 Genomic imprinting in mammals: emerging themes and established theories 2006-11
_[26] 논문 Imprinted genes and mother-offspring interactions 2005-01
_[27] 논문 A census of mammalian imprinting 2005-08
_[28] 논문 Co-evolution of X-chromosome inactivation and imprinting in mammals 2005-05
_[29] 뉴스 Gene Tug-of-War Leads to Distinct Species http://www.hhmi.org/[...] "[[Howard Hughes Medical Institute]]" 2008-07-02
_[30] 논문 Characterization of conserved and nonconserved imprinted genes in swine 2009-11
_[31] 논문 High-resolution analysis of parent-of-origin allelic expression in the mouse brain 2010-08
_[32] 논문 RNA studies under fire 2012-04
_[33] 논문 Critical evaluation of imprinted gene expression by RNA-Seq: a new perspective
_[34] 논문 Imprinted loci in domestic livestock species as epigenomic targets for artificial selection of complex traits 2014-08
_[35] 논문 DNA sequence polymorphisms in a panel of eight candidate bovine imprinted genes and their association with performance traits in Irish Holstein-Friesian cattle 2010-10
_[36] 논문 Differential activity of maternally and paternally derived chromosome regions in mice
_[37] 논문 Mouse embryos with paternal duplication of an imprinted chromosome 7 region die at midgestation and lack placental spongiotrophoblast 1996-01
_[38] 웹사이트 Mouse Imprinting Data and References http://www.har.mrc.a[...] MRC Harwell 2008-07-02
_[39] 논문 Genomic imprinting in mammals
_[40] 논문 Genomic imprinting: parental influence on the genome 2001-01
_[41] 논문 Identification of the mouse paternally expressed imprinted gene Zdbf2 on chromosome 1 and its imprinted human homolog ZDBF2 on chromosome 2 2009-05
_[42] 논문 SNP-specific array-based allele-specific expression analysis 2008-05
_[43] 논문 Global survey of genomic imprinting by transcriptome sequencing 2008-11
_[44] 논문 Computational and experimental identification of novel human imprinted genes 2007-12
_[45] 논문 Epigenetic reprogramming in mammalian development 2001-08
_[46] 논문 Genome-wide parent-of-origin DNA methylation analysis reveals the intricacies of human imprinting and suggests a germline methylation-independent mechanism of establishment 2014-04
_[47] 논문 Elongation of the Kcnq1ot1 transcript is required for genomic imprinting of neighboring genes 2006-05
_[48] 논문 DNA methylation: superior or subordinate in the epigenetic hierarchy? 2011-06
_[49] 논문 Chromosome behavior, inheritance and sex determination in ''Sciara''
_[50] 논문 Genomic imprinting in plants: observations and evolutionary implications 2000-06
_[51] 논문 Physiological functions of imprinted genes 2002-09
_[52] 논문 Imprinting mechanisms 1998-09
_[53] 논문 Genomic imprinting in mammalian development: a parental tug-of-war 1991-02
_[54] 논문 Parental antagonism, relatedness asymmetries, and genomic imprinting 1997-11
_[55] 논문 The kinship theory of genomic imprinting
_[56] 논문 Identification of trait loci affecting white meat percentage and other growth and carcass traits in commercial broiler chickens 2006-04
_[57] 논문 Parent-of-origin specific QTL--a possibility towards understanding reciprocal effects in chicken and the origin of imprinting
_[58] 논문 A phylogenetic approach to test for evidence of parental conflict or gene duplications associated with protein-encoding imprinted orthologous genes in placental mammals 2010-10
_[59] 논문 Epigenetics, brain evolution and behaviour http://champagnelab.[...] 2011-01-06
_[60] 논문 Cytonuclear interactions can favor the evolution of genomic imprinting 2009-05
_[61] 논문 Natural selection and the function of genome imprinting: beyond the silenced minority 2000-12
_[62] 논문 Natural selection and the evolution of genome imprinting
_[63] 논문 Methylation and imprinting: from host defense to gene regulation? 1993-04
_[64] 논문 Retrotransposed genes such as Frat3 in the mouse Chromosome 7C Prader-Willi syndrome region acquire the imprinted status of their insertion site 2001-11
_[65] 논문 Genomic imprinting and parent-of-origin effects on complex traits 2013-09
_[66] 논문 Genome-wide scan for body composition in pigs reveals important role of imprinting 2000-07
_[67] 서적 Handbook of Statistical Genetics John Wiley & Sons, Ltd 2004-07-15
_[68] 논문 Genome-wide analysis reveals a complex pattern of genomic imprinting in mice 2008-06
_[69] 논문 A systematic review and meta-analysis of DNA methylation levels and imprinting disorders in children conceived by IVF/ICSI compared with children conceived spontaneously
_[70] 논문 Methylation loss at H19 imprinted gene correlates with methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males 2013-09
_[71] 논문 NOEY2 (ARHI), an imprinted putative tumor suppressor gene in ovarian and breast carcinomas 1999-01
_[72] 서적 Epigenetics https://books.google[...] CSHL Press 2010-11-10
_[73] 서적 Development of the Pancreas and Neonatal Diabetes https://books.google[...] Karger Publishers 2010-11-10
_[74] 서적 Genomic Imprinting Springer Berlin Heidelberg
_[75] 간행물 Examining parent-of-origin effects on transcription and RNA methylation in mediating aggressive behavior in honey bees (Apis mellifera) https://bmcgenomics.[...] 2023
_[76] 논문 Allelic expression of mammalian imprinted genes in a matrotrophic lizard, Pseudemoia entrecasteauxii 2016-03
_[77] 논문 Single nucleotide polymorphisms within the bovine DLK1-DIO3 imprinted domain are associated with economically important production traits in cattle 2011-01
_[78] 논문 DNA sequence polymorphisms within the bovine guanine nucleotide-binding protein Gs subunit alpha (Gsα)-encoding (GNAS) genomic imprinting domain are associated with performance traits 2011-01
_[79] 논문 Single nucleotide polymorphisms at the imprinted bovine insulin-like growth factor 2 (IGF2) locus are associated with dairy performance in Irish Holstein-Friesian cattle 2011-02
_[80] 뉴스 The Legacy of Solid Gold http://www.genomenew[...] Genome News Network 2001-05-07
_[81] 논문 Genetic Imprinting: Conflict at the Callipyge Locus https://www.scienced[...] 2005-04-26
_[82] 논문 Noncanonical genomic imprinting in the monoamine system determines naturalistic foraging and brain-adrenal axis functions 2022-03
_[83] 웹사이트 Mouse Foraging Behavior Shaped by Opposite-Sex Parent's Genes https://www.the-scie[...] 2022-04-12
_[84] 논문 Genomic imprinting in plants
_[85] 논문 Bypassing genomic imprinting allows seed development 2007-05
_[86] 논문 The impact of the triploid block on the origin and evolution of polyploid plants 2010-03
_[87] 서적 Plant Epigenetics and Epigenomics Springer US 2020
_[88] 논문 Consistent Reanalysis of Genome-wide Imprinting Studies in Plants Using Generalized Linear Models Increases Concordance across Datasets 2019-02
_[89] 논문 Widespread imprinting of transposable elements and variable genes in the maize endosperm 2021-04