조직공학은 손상된 조직이나 장기를 대체하거나 재생하기 위해 세포, 지지체(스캐폴드), 생체 활성 물질 등을 활용하는 기술이다. 신석기 시대부터 시작된 봉합 기술에서 발전하여, 20세기 후반부터 급격한 발전을 이루었다. 세포, 스캐폴드, 생물반응기, 조직 배양 기술을 활용하여 인공 장기, 재생 의학, 체외 배양육 등 다양한 분야에 응용되고 있다. 자가, 동종, 이종, 줄기 세포 등 다양한 세포를 사용하며, 생체 적합성, 기계적 특성, 생체 활성 등을 고려한 스캐폴드를 제작한다. 생물반응기를 통해 생체 환경을 모방하고, 세포의 성장과 분화를 촉진한다. 윤리적 문제와 규제에 대한 논의가 필요하며, 특히 줄기세포 연구와 장기 이식 윤리가 중요한 쟁점이다.
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조직공학
조직공학
조직공학으로 만든 혈관
분야
학문 분야
생체 재료 공학, 재생 의학, 세포 생물학, 생화학, 화학 공학, 재료 과학, 고분자 과학
목적
목표
손상된 조직이나 장기를 대체하거나 재생하는 것
세부 정보
관련
생체 공학, 유전 공학, 생명 공학
유형
의생명공학
설명
조직공학은 손상된 조직이나 전체 장기를 대체할 수 있는 생물학적 대체물을 개발하여 의학 분야에 혁명을 일으키는 것을 목표로 하는 빠르게 발전하는 분야이다. 조직공학은 세포, 스캐폴드 및 성장 인자의 조합을 사용하여 손상된 조직을 재생한다. "조직공학"이라는 용어는 종종 더 광범위한 용어인 재생 의학과 겹쳐서 사용되지만, 조직공학은 조직의 시험관 내(체외) 제조와 관련되는 반면 재생 의학은 시험관 내 또는 생체 내(체내)에서 재생을 다룬다고 말할 수 있다.
접근 방식
세포 기반 접근 방식 스캐폴드 기반 접근 방식 유전자 치료
응용 분야
피부 이식 연골 재생 뼈 재생 심혈관 조직 공학 신경 조직 공학
기타
관련 용어
조직 재생, 재생
2. 역사
조직공학이라는 용어의 기원은 명확하지 않지만, 1984년 이식된 합성 안과 보철물 표면에 내피와 유사한 막 조직을 설명하는 출판물에서 처음 등장했다.[8] 1985년 위안청 펑(Yuan-Cheng Fung)이 '조직'과 '공학'이라는 용어를 결합하여 사용할 것을 제안했고, 1987년에 공식적으로 채택되었다.[8]
조직공학은 생체 재료, 줄기 세포, 성장 인자, 분화 인자, 생체 모방 환경에 대한 과학적 발전을 통해, 실험실에서 기존 조직을 제작하거나 개선할 수 있는 기회를 제공한다. 그러나 이식용으로 개발된 조직의 복잡한 기능성, 생체 역학적 안정성 및 혈관 형성은 여전히 해결해야 할 과제이다.[7]
2003년 미국 국립 과학 재단(NSF)은 "연구 분야로서의 조직 공학의 탄생"이라는 보고서를 통해 조직공학의 역사를 상세히 설명했다.[128]
2. 1. 고대 및 중세 시대
신석기 시대부터 상처를 봉합하고 치유를 돕기 위해 봉합사가 사용되었다. 이후 고대 이집트에서는 린넨 봉합사 등 상처 봉합에 더 나은 재료를 개발했다.[8] 기원전 2500년경 고대 인도에서는 엉덩이에서 피부를 잘라 귀, 코, 입의 상처 부위에 봉합하는 피부 이식술이 개발되었다.[8] 고대 이집트인들은 종종 시체의 피부를 살아있는 사람에게 이식했으며, 꿀을 일종의 항생제로, 기름을 감염을 예방하는 보호 장벽으로 사용하려 시도했다.[8] 서기 1세기와 2세기에는 갈로-로마인들이 단조 철 임플란트를 개발했으며, 고대 마야에서는 치과 임플란트를 찾아볼 수 있었다.[8]
2. 2. 근대 (17~19세기)
르네 데카르트는 신체를 "생리화학적 기계"로 묘사하고 질병을 기계의 고장이라고 주장했다.[8] 17세기에 로버트 훅은 세포를 발견했고, 베네딕트 데 스피노자의 편지는 신체 내의 역동적인 과정 사이의 항상성에 대한 아이디어를 제시했다. 18세기에 아브라함 트렘블리가 수행한 히드라 실험은 세포의 재생 능력에 대한 연구를 시작했다. 19세기에는 다양한 금속이 신체와 어떻게 반응하는지에 대한 더 나은 이해가 더 나은 봉합사 개발로 이어졌고, 뼈 고정에 나사 및 판 이식의 방향으로 전환되었다. 또한, 1800년대 중반에 세포-환경 상호작용과 세포 증식이 조직 재생에 필수적이라는 가설이 처음 제기되었다.[8]
2. 3. 현대 (20세기 이후)
1960년, 비히텔레(Wichterle)와 림(Lim)은 하이드로겔을 이용한 콘택트 렌즈 제작에 대한 실험 결과를 발표했다.[128] 이후 20년 동안 이 분야의 연구는 더디게 진행되었지만, 하이드로겔이 약물 전달에 재활용되면서 다시 탄력을 받았다. 1984년, 찰스 헐(Charles Hull)은 휴렛 팩커드(Hewlett-Packard) 잉크젯 프린터를 개조하여 세포를 2차원으로 증착할 수 있는 생체 프린팅 기술을 개발했다.[128] 3차원(3-D) 프린팅은 높은 정밀도와 효율성으로 인해 의료 공학 분야에서 다양한 응용 분야를 찾은 적층 제조의 한 유형이다.
1998년, 생물학자 제임스 톰슨(James Thompson)이 최초의 인간 줄기 세포주를 개발했다.[128] 1999년에는 실험실에서 배양한 최초의 내부 장기가 이식되었다.[128] 2003년, 미주리 대학교에서 스캐폴드 없이 구형체를 프린팅하는 최초의 생체 프린터가 개발되었다.[128] 지금까지 과학자들은 인체 기능에 대한 실용적인 통찰력을 제공하는 미니 오르가노이드와 칩 위의 장기를 프린팅할 수 있었다. 제약 회사들은 동물 실험에 들어가기 전에 이러한 모델을 사용하여 약물을 테스트하고 있다. 그러나 완전히 기능적이고 구조적으로 유사한 장기는 아직 프린팅되지 않았다. 유타 대학교의 연구팀은 귀를 프린팅하여 귀가 부분적으로 발달한 채로 태어난 결함을 가진 어린이에게 성공적으로 이식했다고 보고했다.
오늘날 하이드로겔은 3-D 생체 프린팅을 위한 선호되는 바이오 잉크로 간주되는데, 이는 세포의 자연 ECM을 모방하는 동시에 3-D 구조를 유지할 수 있는 강력한 기계적 특성을 포함하고 있기 때문이다. 또한, 3-D 생체 프린팅과 함께 하이드로겔을 사용하면 연구자들이 새로운 조직이나 장기를 형성하는 데 사용할 수 있는 다양한 스캐폴드를 생산할 수 있다. 3-D 프린팅된 조직은 여전히 혈관 형성 추가와 같은 많은 과제에 직면해 있다. 한편, 조직의 3-D 프린팅 부품은 분명히 인체에 대한 이해를 향상시켜 기초 연구와 임상 연구 모두를 가속화할 것이다.
3. 세포
조직공학에서는 살아있는 세포를 사용하며, 이 세포들은 이식 후 이식물로 이동하거나 이식 전 세포 배양 과정에서 매트릭스와 결합될 수 있다.[173] 초기에는 케라틴세포, 섬유모세포, 연골세포와 같은 성체세포를 이용하였으나, 배양 과정에서 세포의 성질이 변하거나 증식에 한계가 있어 최근에는 다양한 분화 능력과 무한한 자가 재생 능력을 지닌 줄기세포가 주로 이용된다.[174]
세포는 조직 공학적 접근 방식의 성공을 위한 주요 구성 요소 중 하나이다. 조직 공학은 새로운 조직을 만들거나 대체하기 위해 세포를 사용한다. 예를 들어, 피부 복구 또는 재생에는 섬유아세포를[23], 연골 복구에는 연골세포(MACI – FDA 승인 제품)를, 간 지지 시스템에는 간세포를 사용한다.
세포는 조직 공학 응용 분야에서 단독으로 또는 지지체와 함께 사용할 수 있다. 세포 성장, 분화 및 기존 조직과의 통합을 촉진하기 위한 적절한 환경은 세포 기반 구성 요소의 중요한 요소이다.[24]
세포 분리 기술은 세포의 출처에 따라 달라진다. 원심분리와 성분채집술은 혈액과 같은 생체 유체에서 세포를 추출하는 데 사용된다. 조직이나 기관에서 세포를 추출하기 위해서는 일반적으로 세포외 기질(ECM)을 제거하기 위해 효소를 사용하는 소화 과정이 필요하다. 트립신과 콜라게나제는 조직 소화에 사용되는 가장 일반적인 효소이다. 트립신은 온도에 따라 반응하지만, 콜라게나제는 온도 변화에 덜 민감하다.
배양된 염색 세포
3. 1. 세포의 종류
조직 공학은 살아있는 세포를 공학 재료로 이용한다. 예를 들어, 피부를 대체하거나 복구할 때는 살아있는 섬유아세포를 사용하고, 연골에는 살아있는 연골 세포를 사용하는 등, 각 용도에 따라 다양한 종류의 세포가 사용된다.[173]
세포는 일반적으로 그 기원에 따라 다음과 같이 분류된다.
조직공학에 이용되는 세포 공급원[175]
종류
설명
자가(Autologous) 세포
환자 자신의 세포를 사용하므로 면역 거부 반응이 없지만, 즉시 사용하기 어렵다.
동종(Allogeneic) 세포
다른 사람의 세포를 사용하므로 즉시 사용 가능하지만, 면역 거부 반응이 있을 수 있다.
이종(Xenogeneic) 세포
다른 종의 세포를 사용하므로 면역 거부 반응뿐만 아니라, 동물 바이러스 전파 위험도 있다.
자가 유래 세포: 환자 자신의 세포를 채취하여 배양하거나 저장한 후 다시 환자에게 이식하는 세포이다. 면역 거부 반응이나 병원체 전파 문제가 가장 적지만, 유전 질환이 있거나 심한 화상을 입은 경우에는 사용하기 어렵다. 또한, 세포 채취 과정에서 기증 부위에 감염이나 만성 통증이 발생할 수 있고, 치료를 위해 세포를 배양하는 데 시간이 걸린다는 단점이 있다. 최근에는 골수나 지방에서 유래하는 간엽 줄기 세포가 많이 사용되는데, 이 세포들은 뼈, 연골, 지방, 신경 등 다양한 조직 세포로 분화할 수 있다. 특히 지방 유래 줄기 세포는 다량의 세포를 쉽고 빠르게 분리할 수 있다는 장점이 있다.[174]
동종 이계 세포: 환자 자신의 세포를 사용하기 어려울 때, 다른 사람에게서 얻은 세포를 미리 준비하여 사용하는 세포이다. 동일한 종의 기증자에게서 유래한 세포를 사용한다.
이종 세포: 돼지와 같이 다른 종의 생물에게서 채취한 세포이다. 심혈관 임플란트 제작과 같은 실험에서 동물 세포가 광범위하게 사용되고 있다.
동계 또는 동기원 세포: 쌍둥이, 클론, 모델 생물 등 유전적으로 동일한 생물에게서 분리한 세포이다.
1차 세포: 생물에서 직접 유래한 세포이다.
2차 세포: 세포 은행에서 유래한 세포이다.
줄기 세포: 배양 환경에서 분열하여 다양한 종류의 특수화된 세포를 생성할 수 있는 미분화 세포이다. 줄기 세포는 그 기원에 따라 "성체" 및 "배아" 줄기 세포로 나뉜다. 배아 줄기 세포(ES 세포) 사용에는 윤리적 논쟁이 있지만, iPS 세포가 이를 대체할 수 있을 것으로 기대된다. 줄기 세포는 손상된 조직을 복구하거나 새로운 장기를 만드는 데 사용될 수 있다.
생쥐의 ES 세포
3. 2. 줄기세포
조직공학에서는 다양한 분화 능력과 무한한 자가 재생 능력을 지닌 줄기세포가 주로 이용된다.[174]배아줄기세포는 전분화능이 있어 모든 조직으로 분화될 수 있으나, 윤리적 문제와 기형종 발생 가능성이 문제시된다.[174] 골수 조직이나 지방 조직에 있는 중배엽성 성체줄기세포는 골세포, 연골세포, 지방세포, 근세포 등으로 분화시킬 수 있어 조직공학 연구에 많이 이용된다.[174]
1960년, 비히텔레(Wichterle)와 림(Lim)은 콘택트 렌즈 제작에 하이드로겔을 사용함으로써 생체 의학적 응용 분야에 대한 실험 결과를 처음으로 발표했다. 이후 20년 동안 이 분야의 연구는 더디게 진행되었지만, 하이드로겔이 약물 전달에 재활용되면서 다시 탄력을 받았다. 1998년 생물학자 제임스 톰슨(James Thompson)이 최초의 인간 줄기 세포주를 개발하였다.
''줄기 세포''는 배양 시 분열하여 다양한 형태의 특수 세포로 분화할 수 있는 미분화 세포이다. 줄기 세포는 그 기원에 따라 "성체" 줄기 세포와 "배아" 줄기 세포로 나뉜다. 배아 줄기 세포 사용과 관련된 윤리적 논쟁이 여전히 많지만, 또 다른 대체 자원인 유도만능 줄기 세포가 질병이나 손상된 조직을 복구하거나 새로운 장기를 성장시키는 데 유용할 수 있다고 생각된다.
세포는 일반적으로 기원에 따라 분류된다.
''전능'' 세포: 추가적인 줄기 세포로 분열하거나, 배아 외 조직을 포함하여 신체의 모든 세포 유형으로 분화할 수 있는 줄기 세포이다.
''만능'' 세포: 배아 외 조직을 제외하고 신체의 모든 세포 유형으로 분화할 수 있는 줄기 세포이다. 유도만능 줄기 세포(iPSCs)는 성체 분화 세포에서 유래된 배아 줄기 세포(ESCs)와 유사한 만능 줄기 세포의 하위 분류이다. iPSC는 성체 세포에서 전사 인자의 발현을 변경하여 배아 줄기 세포와 유사하게 만들어진다.
''다분화능'' 줄기 세포: 혈액이나 뼈와 같은 동일한 계열 내의 모든 세포로 분화할 수 있다. 다분화능 세포의 일반적인 예는 중간엽 줄기 세포(MSCs)이다.
줄기 세포: 배양에서 분열하는 능력을 가진 미분화 세포이며, 서로 다른 형태의 특수화된 세포를 생성한다. 또한 줄기 세포는 그 공급원에 따라 "성체" 및 "배아" 유래 줄기 세포로 나뉜다. 배아의 가장 초기 단계에서 얻어지는 몇몇 세포는 전능성이다. 배아 줄기 세포(ES 세포)의 사용과 관련하여 여전히 큰 윤리적 논쟁이 존재하지만, iPS 세포가 대체할 것이다. 이러한 줄기 세포는 병변 조직 또는 손상된 조직의 복구에 유용하며, 새로운 장기를 키우는 데 사용될 수 있을 것으로 여겨진다.
4. 스캐폴드 (지지체)
조직 공학의 스캐폴드로 많이 이용되는 탄소 나노튜브
스캐폴드는 세포가 부착, 성장, 분화하여 새로운 조직을 형성하도록 돕는 3차원 구조물이다. 세포외 기질(ECM)과 유사한 환경을 제공하여 세포가 3차원적으로 성장하고 조직을 형성하도록 유도한다.
조직공학에서 스캐폴드는 다음과 같은 중요한 역할을 수행한다.
세포 부착 및 이동 허용
세포 및 생화학적 요소 전달 및 유지
필수 세포 영양소 및 생성물 확산 가능
세포 단계의 행동 수정을 위한 특정 기계적 및 생물학적 영향 행사
2009년, 토르스텐 발레스가 이끄는 다학제 팀은 기관 재건을 기다리는 환자에게 이식 후 이식편 공급을 위한 고유 혈관 네트워크를 제공하는 최초의 바이오 인공 이식편을 성공적으로 이식했다.[35]
최근 장기 프린팅 연구에서는 실험의 재현성을 보장하고 더 나은 결과를 제공하기 위해 3차원 환경을 얼마나 잘 제어하는지가 매우 중요하다는 것을 보여주고 있다.
4. 1. 스캐폴드의 요건
조직 재건을 목표로 하는 스캐폴드는 특정 요구 사항을 충족해야 한다. 높은 다공성과 적절한 기공 크기는 세포 시딩과 세포 및 영양소의 전체 구조를 통한 확산을 용이하게 하는 데 필수적이다.[37] 생분해성은 종종 중요한 요소인데, 스캐폴드가 수술적 제거 없이 주변 조직에 흡수되어야 하기 때문이다. 분해 속도는 조직 형성 속도와 최대한 일치해야 한다. 즉, 세포가 자체 자연 기질 구조를 만드는 동안 스캐폴드는 신체 내에서 구조적 무결성을 제공하고, 결국 분해되어 새로 형성된 조직이 기계적 부하를 떠맡게 된다.[43][44]
스캐폴드의 주요 요건은 다음과 같다.
요건
설명
생체 적합성
세포 부착, 성장, 분화를 지원하고 면역 거부 반응을 최소화해야 한다.
생분해성
이식 후 분해되어 새로운 조직으로 대체되어야 한다.
기계적 성질
숙주 조직과 유사한 기계적 특성을 가져야 한다.
건축학적 특징
높은 다공성과 적절한 기공 크기를 통해 영양소 및 대사 산물 수송을 원활하게 한다.
생체 활성
세포와 상호작용하여 세포 활동을 촉진하고 조절해야 한다.
4. 2. 재료
스캐폴드는 Collagen영어, 피브린, 젤라틴, 히알루로난, 아가로스, 알지네이트, 키토산과 같은 천연 재료로 구성할 수 있다.[188] 천연 재료로 만들어진 스캐폴드는 일반적으로 생물학적 호환성이 우수하지만, 기계적 안정성이 부족하고 천연 재료의 공급, 가공, 질병 전파 가능성에 대한 문제가 있다.[188]
합성 물질 또한 스캐폴드 구성에 사용될 수 있다. 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리카프롤락톤 (PCL)과 같은 폴리 락톤과 복합체들은 생체 적합성이 우수하기 때문에 고정물로 가장 일반적으로 사용되는 합성 생분해성 폴리머가 되고 있다.[181] 주로 쓰이는 폴리에스테르들은 생체 활성 감소로 인한 면역 거부 반응을 포함하여 단점이 있다. 또한 폴리락트산과 폴리글리콜산은 가수분해에 의해 분해되면서 이산화탄소를 생성하고 pH를 낮추어 산성환경을 만들게 된다. 심한 경우 조직 괴사를 유도할 수 있다.[174]
이러한 한계를 극복하기 위해 최근 폴리에스테르와 하이드로 겔 재료를 통합하여 복합 재료를 개발하고 있다. 하이드로겔은 친수성으로 물을 흡수할 수 있으며 종종 소수성 폴리머(폴리에스테르 등)와 비교해 우수한 생체 적합성을 보인다. 그러나 하이드로겔은 약한 기계적 강도를 나타내며 압력이나 수증기 조건하에서 재료가 쉽게 변형될 수 있다.[187]
4. 3. 제조 방법
제조 방법에는 다음과 같은 방법들이 있다:
섬유 결합법(Fiber bonding): 섬유를 교차점에서 결합시키는 방법이다. 폴리글리콜산 섬유들을 엮이지 않은(nonwoven) 메쉬로 배열한 후, 중합체의 녹는점 이상의 온도에서 섬유들이 접촉하는 지점에서 서로 결합하게 한다. 이 방법은 단순하고, 폴리글리콜산 섬유의 특성을 유지하며, 생체 적합성 재료만 사용한다는 장점이 있지만, 기공률 및 기공 크기 제어가 어렵고, 적합한 용매가 필요하며, 용해 상태의 두 가지 중합체의 무해성, 중합체에 필요한 상대적인 융해 온도 등이 단점으로 나타난다.[190]
전기방사법(Electrospinning):고전압을 이용하여 나노 섬유를 만드는 방법이다. 용액 내에 정전기적 힘이 축적되면 반대 전하 또는 접지된 수집 표면을 향해 얇은 섬유 스트림이 배출되는데, 이 과정에서 용매가 증발하여 다공성 네트워크를 남기는 고체 섬유가 남는다. 이 방법은 매우 다양하며, 섬유 형태를 정밀하게 제어할 수 있다.[57]
용매 주조 및 입자 침출법(Solvent casting and particulate leaching, SCPL): 유기 용매에 녹인 중합체를 기공유도물질과 함께 주형에 넣고 건조시킨 후 기공유도물질을 제거하는 방법이다. 이 방법은 규칙적인 다공성을 가진 구조체를 만들 수 있지만, 두께가 제한적이고 유기 용매를 사용해야 한다는 단점이 있다.[57]
용융 성형법(Melt molding): 중합체와 기공유도물질 입자를 틀에서 결합한 후 가열하여 중합체를 재구성하고 기공유도물질을 침출시키는 방법이다.
막 라미네이션(Membrane lamination): 얇은 다공성 중합체 막을 절단, 적층, 결합하여 3차원 구조를 만드는 방법이다. 이 방법은 3차원 해부학적 형태를 제조하는 방법을 제공한다.[193]
압출법(Extrusion):압출법 중합체를 고온, 고압에서 노즐을 통해 압출하여 관형 스캐폴드를 만드는 방법이다.
동결 건조법(Freeze-drying): 중합체 용액을 동결 건조하여 다공성 스캐폴드를 만드는 방법이다. 이 방법은 고체 기공유도물질을 사용할 필요가 없고 빠르게 준비되지만, 여전히 용매를 사용해야 하고, 만들어진 기공 크기가 작고 기공률이 종종 불규칙하다는 단점이 있다.[57]
상 분리법(Phase separation): 중합체 용액을 냉각시켜 상 분리를 유도하고 용매를 제거하여 다공성 스캐폴드를 만드는 방법이다. 이 방법은 낮은 융점을 가진 용매의 사용을 필요로 한다.[57]
가스 포밍법(Gas foaming): 고압 이산화 탄소를 이용하여 중합체 내부에 기공을 형성하는 방법이다. 이 방법은 유기 용매 및 고체 기공 형성제를 사용할 필요성을 극복했지만, 압축 성형 중에 사용되는 과도한 열과 기공이 서로 연결된 구조를 형성하지 않는다는 단점이 있다.
펩타이드 자가 조립법(Peptide self-assembly): 펩타이드 분자의 자가 조립을 통해 나노 섬유 스캐폴드를 만드는 방법이다. 이 방법은 나노 규모에서 안정적이고, 고도로 정렬된 스캐폴드를 형성할 수 있다는 장점이 있다.[199]
5. 조직 배양
조직 배양은 시험관 내에서 기능성 조직을 만들기 위한 필수적인 과정이다. 세포의 생존, 성장, 그리고 기능을 유지하기 위해서는 산소, pH, 습도, 온도, 영양소, 삼투압 등 여러 조건이 적절하게 유지되어야 한다.[171]
일반 세포 배양에서는 확산을 통해 영양소와 대사 산물이 이동하지만, 조직 공학에서는 더 크고 복잡한 3차원 구조를 다루기 때문에 확산만으로는 충분하지 않다. 따라서 조직 내에 모세관 네트워크를 생성하는 등 추가적인 방법을 통해 배양 환경을 유지해야 한다.[171]
또한, 특정 기능을 유도하기 위해 성장 인자, 호르몬, 특정 대사 산물이나 영양소, 화학적 및 물리적 자극 등이 필요할 수 있다. 예를 들어 연골세포는 낮은 산소 환경에 적응해야 하며, 내피세포는 혈관 내 유체 흐름에 의한 전단 응력(shear stress)에 반응한다. 심혈관 조직에는 압력 펄스와 같은 기계적 자극이 유익하다.[171]
혈관 이식편 배양을 위한 생물 반응기
5. 1. 생물반응기(Bioreactor)
생물반응기 혹은 생체반응기라고도 한다. 조직 공학에서의 생물반응기는 시험관 내(in vitro)에서 세포 또는 조직 성장을 촉진시키기 위해 생리학적 환경을 시뮬레이션하는 장치이다. 생리학적 환경은 온도 및 산소 또는 이산화 탄소 농도와 같은 다양한 매개 변수로 구성될 수 있지만 모든 종류의 생물학적, 화학적 또는 기계적 자극으로 넓혀질 수도 있다. 따라서, 2차원 또는 3차원 환경에서 조직에 힘 또는 응력, 심지어 전류의 힘도 포함할 수 있는 시스템이다.[201]
학술 및 산업 연구 시설에서, 생물반응기는 성장 중인 조직의 특정 생리적 환경을 복제하도록 개발되는 것이 일반적이다(예: 심장 조직 성장을 위한 유동성있는 전단).[201] 여러 일반 용도와 응용 분야별 생물반응기도 상업적으로 사용할 수 있으며, 정적 화학 자극 또는 화학적 및 기계적 자극의 조합을 제공할 수 있다.
3D 세포 배양을 위해 만들어진 다양한 생물반응기가 존재한다. 작은 플라스틱 원통형 챔버와 유리 챔버가 있으며, 내부 습도와 수분이 조절되어 세포를 3차원으로 성장시키기 위해 특별히 설계되었다.[202] 생물반응기는 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate) 막과 같은 생물 활성 합성 물질을 사용하여 높은 수준의 영양분을 유지하는 환경에서 스페로이드 세포들을 둘러싼다.[203] 이들은 쉽게 열고 닫을 수 있어 테스트를 위해 스페로이드를 제거할 수 있지만, 챔버는 100% 습도를 유지할 수 있다.[204] 이 습도는 최대 세포 성장 및 기능을 달성하는데 중요하다. 생물반응기 챔버는 3차원에 걸쳐 각 방향에서 균일한 세포 성장을 보장하기 위해 회전하는 더 큰 장치의 일부이다.[204]
현재 싱가포르 Quintech Life Sciences가 운영하는 QuinXell Technologies는 조직 공학을 목적으로 만들어진 TisXell Biaxial Bioreactor로 알려진 생물반응기를 개발했다. 이는 세계 최초로 양축 회전이 있는 구형 유리 챔버를 가진 생물 반응기로, 특히 자궁 내 태아의 회전을 모방하기 위한 것이며, 이것은 조직의 성장에 도움이 되는 환경을 제공한다.[205]
MC2 Biotek은 가스 교환을 사용하여 세포실 내에서 높은 산소 수준을 유지하는 ProtoTissue[202]로 알려진 생물반응기를 개발했다. 산소 수준이 높을수록 세포가 성장하고 정상적인 세포 호흡을 할 수 있다는 점이 이전의 생물반응기보다 향상된 점이다.
6. 응용 분야
조직공학은 생물학적 조직 기능 또는 전체 기관(organ)을 복원, 유지, 개선하는 생물학적 대체물 개발에 공학 및 생명 과학의 원리를 적용하는 학제 간(융합) 분야이다.[170] 간단히 말해, 환자의 조직에서 세포를 채취하여 배양하고, 이를 생분해성 고분자 물질로 만든 지지체(스캐폴드)에 부착시켜 이식하거나 체외에서 배양하여 새로운 생체조직을 만드는 기술이다.
다양한 산소 농도에서 알시안 블루(Alcian blue)로 염색된 C3H-10T1/2 세포의 미세 질량 배양
세포는 부착해서 자라는 성질이 있는데, 다공성 스캐폴드는 세포가 부착하고 분열하여 새로운 조직을 형성하도록 3차원적 구조물을 제공한다. 이식된 세포가 세포외 기질을 분비하며 조직을 형성하는 동안 지지체는 분해되어 몸 밖으로 배출되고, 인체조직과 같은 성분을 가진 새로운 조직이 형성된다. 이때, 이식된 세포의 유전자 발현이 적절하게 제어되어야 새로운 조직이 원래 기능을 가질 수 있다.[172]
조직공학의 발전은 생체 재료, 줄기 세포, 성장 인자 및 분화 인자, 생체 모방 환경에 대한 과학적 발전을 통해 이루어졌으며, 실험실에서 기존 조직을 제작하거나 개선할 수 있는 기회를 제공한다. 현재 조직 공학의 주요 과제는 이식용으로 개발된 조직의 복잡한 기능성, 생체 역학적 안정성 및 혈관 형성에 대한 요구를 충족시키는 것이다.[7]
조직공학은 재생 의학, 배양육, 약물 스크리닝 및 독성 평가, 질병 모델링 등 다양한 분야에 응용된다. 재생 의학은 손상된 조직이나 장기를 재생시키는 치료법으로, 피부 이식, 연골 재생, 뼈 재생, 혈관 재생 등이 연구되고 있다. 배양육은 동물을 도살하지 않고 실험실에서 세포를 배양하여 식용 고기를 생산하는 기술이다. 또한, 신약 개발 과정에서 약물의 효능과 독성을 평가하거나, 질병의 발생 기전을 연구하고 치료법을 개발하기 위한 모델 시스템을 구축하는 데에도 조직 공학 기술이 활용된다.
최근에는 적층 제조 기술을 활용하여 장기나 유기체 전체를 프린팅하는 연구(바이오 프린팅)가 진행되고 있다. 예를 들어, 잉크젯 방식으로 세포를 쌓아 혈관을 만들고 배양하여 튜브 형태로 융합하는 기술이 개발되었다.[60][71] 웨이크 포레스트 대학교 재생 의학 연구소의 앤서니 아탈라 박사는 TED 강연에서 3D 프린터로 신장을 프린팅하는 기술을 시연하기도 했다.[72][73][74]
2015년에는 다중 광자 공정(MPP)을 이용해 인공 연골 구조물을 제작하여 생체 내 실험에 사용한 연구 결과가 발표되었다. 이 연구에서는 특정 기공 형상과 연골 세포의 사전 배양이 3D 지지체의 성능을 향상시키고, 생체 적합성이 상업용 콜라겐 막과 유사하다는 것이 밝혀졌다.[75]
최근 조직 공학은 혈관 형성에 초점을 맞추고 있으며, 이광자 중합 기반 적층 제조를 통해 합성 3D 미세 혈관 네트워크를 생성하는 기술이 개발되었다. 이러한 네트워크는 수 밀리미터 크기의 조직에 관류를 가능하게 하여, 생체 외에서 장기간 세포 생존 및 성장을 가능하게 한다.[76]
6. 1. 생체 인공 장기(Bioartificial organ)
인공 장기는 손상되거나 기능이 저하된 장기 시스템을 지원하기 위해 체외 또는 이식 가능한 공학적 장치이다.[91] 생체 인공 장기는 일반적으로 질병이 있는 심장 및 폐 대체와 같이 중요한 생물학적 기능을 회복하거나, 화상 환자에게 공학적 피부를 사용하는 것과 같이 삶의 질을 획기적으로 개선할 목적으로 만들어진다.[91] 기능적인 장기를 만드는 데 관련된 한계로 인해 일부 생체 인공 장기의 예는 아직 연구 개발 단계에 있지만, 다른 장기는 현재 실험적으로, 상업적으로 임상 환경에서 사용되고 있다.[92]
체외 막형 산소 공급 장치(ECMO, 심폐 보조 장치)는 심장과 폐를 지원하는 심폐 우회술 기술의 변형이다.[93] 이는 주로 폐를 장기간(1~30일) 지원하여 가역적인 질환으로부터 회복할 수 있도록 하는 데 사용된다.[93] 로버트 바틀렛은 ECMO의 아버지로 알려져 있으며, 1975년에 ECMO 기기를 사용하여 신생아를 최초로 치료했다.[94]
'''피부'''
조직 공학 피부는 화상, 당뇨병성 족부 궤양 또는 자체적으로 잘 치유되지 않는 기타 큰 상처를 치료하는 데 자주 사용되는 생체 인공 장기의 일종이다. 인공 피부는 자가 이식편, 동종 이식편 및 이종 이식편으로 만들 수 있다. 자가 이식된 피부는 환자 자신의 피부에서 가져온 것으로, 진피가 더 빠른 치유 속도를 갖도록 하며, 공여 부위를 몇 번 재수확할 수 있다. 동종 이식 피부는 종종 시체 피부에서 나오며 주로 화상 환자를 치료하는 데 사용된다. 마지막으로, 이종 이식된 피부는 동물에서 나오며 피부를 위한 일시적인 치유 구조를 제공한다. 이들은 진피 재생을 돕지만 숙주 피부의 일부가 될 수 없다.[23] 조직 공학 피부는 현재 상업용 제품으로 출시되어 있다. 원래 화상 치료에만 사용되었던 Integra는 콜라겐 매트릭스와 콘드로이틴 설페이트로 구성되어 있으며, 이를 피부 대체물로 사용할 수 있다. 콘드로이틴 설페이트는 프로테오글리칸의 구성 요소로 작용하여 세포 외 기질을 형성하는 데 도움을 준다.[95] Integra는 진피 콜라겐 구조를 유지하면서 재 증식 및 재 혈관 형성이 가능하여 생체 인공 장기가 된다.[96] 또 다른 상업용 조직 공학 피부 제품인 Dermagraft는 살아있는 섬유아세포로 만들어진다. 이러한 섬유아세포는 증식하여 성장 인자, 콜라겐 및 ECM 단백질을 생성하여 육아 조직을 만드는 데 도움을 준다.[97]
심장 이식을 기다리는 환자 수가 지속적으로 증가하고 있으며, 대기자 명단에 있는 환자 수가 장기 가용성을 초과함에 따라,[98] 말기 심부전 환자를 위한 대체 요법으로 사용되는 인공 장기는 이러한 어려움을 완화하는 데 도움이 될 수 있다. 인공 심장은 일반적으로 심장 이식을 연결하기 위해 사용되거나, 말기 심장 기능 부전을 위한 대체 요법으로 적용될 수 있다.[99] 1937년 블라디미르 P. 데미코프 박사에 의해 처음 소개된 완전 인공 심장(TAH)은[100] 이상적인 대안으로 등장했다. 이후 장기간의 순환 지원을 제공하고 혈액을 제대로 펌프질할 수 없는 병든 또는 손상된 심실을 대체하여 폐 및 전신 혈류를 복원하는 기계식 펌프로 개발되고 개선되었다.[101] 현재의 TAH 중 일부는 두 개의 인공 심실과 그 밸브로 구성되고 피하 연결이 필요하지 않으며, 양심실 심부전 환자에게 적합한 FDA 승인 장치인 AbioCor가 있다. 2010년에는 SynCardia에서 환자가 병원에 갇히지 않고 휴대용 장치를 사용할 수 있도록 하는 휴대용 프리덤 드라이버를 출시했다.[102]
신장 이식이 가능하지만, 신부전은 인공 신장을 사용하여 더 자주 치료한다.[103] 최초의 인공 신장과 현재 사용되는 대부분의 인공 신장은 혈액을 직접 걸러내는 혈액 투석이나 복부의 액체를 통해 걸러내는 복막 투석과 같은 체외 방식이다.[1][104] 대사 인자 또는 호르몬 생산과 같은 신장의 생물학적 기능에 기여하기 위해 일부 인공 신장은 신장 세포를 통합한다.[1] 이러한 장치를 더 작고 운반 가능하게 만들거나 심지어 [https://pharm.ucsf.edu/kidney 이식]하는 방향으로 발전이 있었다. 이러한 소형 장치에서 아직 직면해야 할 과제는 제한된 부피로 인해 여과 능력이 제한된다는 점을 해결하는 것이다.[1]
생체 지지체는 정상적인 신장 조직을 재생할 수 있는 프레임워크를 제공하기 위해 도입되었다. 이러한 지지체는 자연 지지체(예: 탈세포화 신장,[105] 콜라겐 하이드로겔,[106][107] 또는 실크 피브로인[108]), 합성 지지체(예: 폴리[유산-코-글리콜산][109][110] 또는 기타 중합체), 또는 둘 이상의 자연 및 합성 지지체의 조합을 포함한다. 이러한 지지체는 세포 처리 없이 또는 줄기 세포 파종 및 배양 기간을 거친 후 신체에 이식할 수 있다. 시험관 내 및 생체 내 연구가 수행되어 지지체의 유형을 비교하고 최적화하며 이식 전에 세포 파종이 신장의 생존력, 재생 및 효과적인 기능에 도움이 되는지 평가하고 있다. 최근 체계적인 검토 및 메타 분석에서 출판된 동물 연구 결과를 비교하여 하이브리드(혼합) 지지체 및 세포 파종을 사용하면 결과가 개선된다는 점을 확인했다.[111] 그러나 이러한 결과에 대한 메타 분석은 검토에서 기술된 결과의 평가와 일치하지 않았으므로, 더 큰 동물을 대상으로 한 추가 연구와 새로운 지지체, 그리고 이전 연구의 보다 투명한 재현이 권장된다.
재생 의학(Regenerative medicine영어)은 손상된 조직이나 장기를 재생시키는 치료법이다. 피부 이식, 연골 재생, 뼈 재생, 혈관 재생 등이 연구되고 있다.
6. 3. 기타 응용 분야
조직 공학은 배양육, 약물 스크리닝 및 독성 평가, 질병 모델링 등 다양한 분야에 응용된다.
배양육: 동물을 도살하지 않고 실험실에서 세포를 배양하여 식용 고기를 생산하는 기술이다.
약물 스크리닝 및 독성 평가: 신약 개발 과정에서 약물의 효능과 독성을 평가하는 데 조직 공학 기술이 활용된다.
질병 모델링: 질병의 발생 기전을 연구하고 치료법을 개발하기 위한 모델 시스템을 구축하는 데 사용된다.
최근에는 적층 제조 기술을 활용하여 장기나 유기체 전체를 프린팅하는 연구가 진행되고 있다. 예를 들어, 잉크젯 메커니즘을 이용하여 세포를 층층이 쌓아 혈관을 만들고, 이를 배양하여 튜브 형태로 융합하는 기술이 개발되었다.[60][71] 이러한 기술은 "바이오 프린팅"이라고 불리며, 이식용 장기 생산이나 독성학 연구 등에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
웨이크 포레스트 대학교 재생 의학 연구소의 앤서니 아탈라(Anthony Atala, M.D.) 박사는 TED 강연에서 3D 프린터로 신장을 프린팅하는 기술을 시연하기도 했다.[72][73][74]
2015년에는 다중 광자 공정(MPP)을 이용해 인공 연골 구조물을 제작하여 생체 내 실험에 사용한 연구 결과가 발표되었다. 이 연구에서는 특정 기공 형상과 연골 세포의 사전 배양이 3D 지지체의 성능을 향상시키고, 생체 적합성이 상업용 콜라겐 막과 유사하다는 것이 밝혀졌다.[75]
최근 조직 공학은 혈관 형성에 초점을 맞추고 있으며, 이광자 중합 기반 적층 제조를 통해 합성 3D 미세 혈관 네트워크를 생성하는 기술이 개발되었다. 이러한 네트워크는 수 밀리미터 크기의 조직에 관류를 가능하게 하여, 생체 외에서 장기간 세포 생존 및 성장을 가능하게 한다.[76]
7. 전망
조직공학은 지속적인 발전을 통해 여러 질병 치료에 기여할 가능성이 높은 분야이다. 특히, 3D 바이오프린팅 기술의 발달은 환자 개개인에게 맞는 맞춤형 인공 장기 개발의 가능성을 열어주고 있다. 예를 들어, 웨이크 포레스트 대학교 재생 의학 연구소의 앤서니 아탈라(Anthony Atala, M.D.) 박사는 TED 강연에서 3D 프린터로 신장을 프린팅하여 시연하기도 하였다.[72][73][74]
유전자 편집 기술과 조직공학의 융합은 질병의 근본적인 원인을 해결하는 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있다. 2015년에는 다중 광자 공정(MPP)을 이용해 인공 연골 구조물을 만들어 생체 내 실험에 사용하였는데, 특정 기공 형상과 연골 세포(Cho)의 사전 배양이 3D 지지체의 성능을 크게 향상시키는 것으로 나타났다.[75]
최근에는 조직 공학이 혈관 형성에 초점을 맞춰 발전하고 있다. 이광자 중합 기반 적층 제조를 사용하여, 튜브형 하이드로겔 구조로부터 합성 3D 미세 혈관 네트워크가 생성되었으며, 이러한 네트워크는 수 밀리미터 크기의 조직에 관류할 수 있어, 생체 외에서 장기간 생존 및 세포 성장을 가능하게 한다.[76] 이러한 기술 발전은 기초 연구와 임상 연구 모두를 가속화할 것이다.
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