피라진아마이드

3. 의학적 사용

피라진아마이드는 결핵균에 의한 결핵 치료에 이소니아지드, 리팜피신 등 다른 항결핵제와 함께 사용되며, 단독으로는 사용되지 않는다.^[50][3] 특히, 치료 초기 2개월 동안 사용되어 전체 치료 기간을 단축하는 데 기여한다.^[50][7] 피라진아마이드가 포함되지 않은 요법은 9개월 이상 복용해야 한다.

리팜피신과 피라진아마이드 병용은 잠재성 결핵 치료에도 사용된다.^[51][34]

'Mycobacterium bovis'와 'Mycobacterium leprae'(나병균)는 선천적으로 피라진아마이드에 내성을 가지므로, 다른 미코박테륨 감염 치료에는 사용되지 않는다.

피라진아마이드는 강력한 요산배설 억제제^[8]이며, 허가 외 사용으로 저요산혈증 및 고요산뇨증의 원인을 진단하는 데 사용된다.^[9][36] 이는 URAT1에 작용한다.^[9][36]

항인플루엔자 바이러스제 파비피라비르와 병용 시 혈중 요산 수치를 상승시킬 수 있으므로 주의해야 한다. 피라진아마이드 1.5g 1일 1회, 파비피라비르 1200/400mg 1일 2회가 투여되었을 때, 혈중 요산 수치는 피라진아마이드 단독 투여 시 11.6mg/dl, 파비피라비르 병용 투여 시 13.9mg/dl이었다.

일반적으로 20-25mg/kg을 매일 투여하거나, 50-70mg/kg을 주 3회 투여한다. 영국 흉부 질환 학회 가이드라인에서는 체중이 50kg 미만인 환자에게는 1일 1.5g을 투여하고, 50kg 이상인 환자에게는 1일 2g을 투여하도록 규정하고 있다.

피라진아미드는 복제약으로, 다양한 형태의 제품이 유통되고 있다. 피라진아미드 정제는 일반적으로 500mg 정제이며, 결핵의 표준적인 치료법의 주체가 된다. 일부 환자에게는 피라진아미드 정제가 너무 커서 삼키기 어려우므로, 시럽제를 대신 투여하기도 한다.

피라진아미드는 이소니아지드나 리팜피신과 같은 다른 항결핵제와의 합제 형태로도 제조된다.

2009년 10월 현재 일본에서 판매되고 있는 피라진아미드는 피라미드 원말(산제) 뿐이며, 정제는 없다^[30]。

4. 복용량

일반적인 복용량은 1일 체중 kg당 20-25mg 또는 주 3회 체중 kg당 50-70mg이다. 영국 흉부 질환 학회(British Thoracic Society) 지침에 따르면, 체중 50kg 미만은 1일 1.5g, 50kg 이상은 1일 2g을 복용한다.^[3]

피라진아마이드는 복제약품으로, 다양한 형태로 제공된다. 일반적으로 500mg 정제이며, 표준 결핵 치료 요법에서 가장 큰 부피를 차지한다. 일부 환자는 피라진아마이드 정제가 너무 커서 삼키기 어려우므로, 피라진아마이드 시럽을 대신 사용할 수 있다.

피라진아마이드는 이소니아지드, 리팜피신과 같은 다른 항결핵제와 조합된 고정 용량 복합제로도 제공된다. (예: Rifater)^[30]

5. 약물 동력학

피라진아마이드는 경구 투여 시 흡수가 잘 된다.^[49] 염증이 생긴 수막을 통과하므로 결핵성 수막염 치료에 필수적이다.^[14] 간에서 대사되며, 대사 산물은 신장을 통해 배설된다.^[32]

세계 보건 기구(WHO)는 임신 중 피라진아마이드 사용을 권장하며, 광범위한 임상 경험을 통해 안전성이 입증되었다고 평가한다.^[14] 그러나 미국에서는 안전성 증거 불충분을 이유로 임신 중 사용을 권장하지 않는다.^[32] 한국에서는 치료상의 유익성이 위험성을 상회할 때 제한적으로 사용된다.^[30]

피라진아마이드는 혈액 투석으로 제거되므로 투석 세션이 끝날 때 투여해야 한다.^[14]

6. 작용 기제

피라진아마이드는 결핵균의 성장을 막는 프로드러그이다. 결핵균은 산성 환경에서만 활성화되는 피라진아미다제를 가지고 있다.^[52] 피라진아미다아제는 피라진아마이드를 활성 형태인 피라진산으로 전환한다.^[15] pH 5~6의 산성 조건에서 피라진산은 양성자화된 형태로 전환되며, 쉽게 바실리로 확산되어 축적된다. 결과적으로 중성 pH보다 산성 pH에서 더 많은 피라진산이 바실리 내부에 축적된다.^[15][16]

피라진산은 다음 기전들을 통해 항균 효과를 나타내는 것으로 추정된다.

• 세균이 지방산을 합성하는 데 필요한 효소 지방산 합성효소 (FAS) I을 억제하는 것으로 생각되었지만^[17] 이는 부정되었다.^[18][19]
• 피라진산의 축적은 막 전위를 방해하고 감염의 산성 부위에서 ''M. tuberculosis''의 생존에 필요한 에너지 생산을 방해하는 것으로 제시되었다. 그러나 피라진아마이드 감수성에 산성 환경이 필수적인 것은 아니며 피라진아마이드 치료가 세포 내 산성화나 막 전위의 급격한 파괴로 이어지지 않기 때문에 이 모델 역시 부정되었다.^[20]
• 피라진산은 리보솜 단백질 S1 (RpsA)에 결합하여 전이-번역을 억제하는 것으로 제안되었지만^[21] 더 자세한 실험을 통해 이 활성이 없는 것으로 나타났다.^[22]
• 피라진산은 조효소 A의 합성을 차단한다. 피라진산은 아스파르트산 탈카복실화효소 (''PanD'')에 약하게 결합하여 분해를 유발한다.^[23]

7. 부작용

피라진아마이드의 가장 흔한 부작용(약 1%)은 관절통이지만, 대개는 심하지 않아 복용 중단이 필요하지 않다.^[55][56] 피라진아마이드의 가장 위험한 부작용은 간독성으로, 복용량과 관련이 있다. 과거에는 매일 40~70mg/kg을 복용했으나, 권장 복용량이 감소하면서 약물 유발성 간염 발생률이 감소했다. 표준 4가지 약제 요법(이소니아지드, 리팜피신, 피라진아마이드, 에탐부톨)에서 주로 피라진아마이드에 의해 간독성이 발생한다.^[57] 임상적으로 피라진아마이드로 인한 간독성을 이소니아지드나 리팜피신에 의한 간독성과 구분하는 것은 불가능하며, 투약 시험이 필요하다. 다른 부작용으로는 구역질, 구토, 식욕 부진, 철아구성빈혈, 피부 발진, 두드러기, 가려움증, 고요산혈증, 배뇨 곤란, 간질성 신염, 불만감, 드물게 포르피린증, 발열이 있다.

8. 역사

1936년에 처음 발견되어 특허를 받았지만, 1952년에 이르러서야 결핵 치료에 사용되었다.^[19] 결핵 치료제로서의 발견은 주목할 만했는데, 그 이유는 피라진아마이드가 중성 pH에서는 활성을 나타내지 않아 ''시험관 내''(in vitro)에서는 결핵에 대한 활성이 없었기 때문에, ''생체 내''(in vivo)에서 효과가 있을 것으로 예상되지 않았기 때문이다.^[29] 그러나 니코틴아마이드가 결핵에 대한 활성을 가지고 있다는 것이 알려졌고, 피라진아마이드도 유사한 효과를 낼 것으로 여겨졌다. 레더레 연구소(Lederle Laboratories)와 머크(Merck & Co.)에서 실시한 쥐 실험을 통해 결핵을 죽이는 능력이 확인되었고, 곧바로 인간에게 사용되었다.^[29]

참조

_[1] 서적 WHO Model Formulary World Health Organization
_[2] 서적 Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition Jones & Bartlett Learning 2015
_[3] 서적 Medical-surgical nursing : assessment and management of clinical problems Mosby 2013-12-05
_[4] 서적 Antituberculosis Chemotherapy https://books.google[...] Karger Medical and Scientific Publishers 2011
_[5] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list World Health Organization
_[6] 웹사이트 Pyrazinamide https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
_[7] 논문 Controlled trial of four thrice-weekly regimens and a daily regimen all given for 6 months for pulmonary tuberculosis 1981-01
_[8] 논문 Effect of pyrazinamide and probenecid on peritoneal urate transport kinetics during continuous ambulatory peritoneal dialysis
_[9] 논문 Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion 2004-01
_[10] 논문 Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis 1983-09
_[11] 논문 A controlled trial of 6 months' chemotherapy in pulmonary tuberculosis. Final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond. British Thoracic Society 1984-10
_[12] 논문 Treatment of tuberculosis https://www.cdc.gov/[...] 2003-06
_[13] 논문 Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis 2003-06
_[14] 논문 American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis 2003-02
_[15] 논문 A Global Perspective on Pyrazinamide Resistance: Systematic Review and Meta-Analysis 2015-07-28
_[16] 논문 The curious characteristics of pyrazinamide: a review http://openurl.ingen[...] 2003-01
_[17] 논문 Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of Mycobacterium tuberculosis 2000-09
_[18] 논문 Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I 2002-04
_[19] 논문 Mechanisms of Pyrazinamide Action and Resistance
_[20] 논문 Uncoupling Environmental pH and Intrabacterial Acidification from Pyrazinamide Susceptibility in Mycobacterium tuberculosis 2015-12
_[21] 논문 Pyrazinamide inhibits trans-translation in Mycobacterium tuberculosis 2011-09
_[22] 논문 Anti-tubercular Activity of Pyrazinamide is Independent of trans-Translation and RpsA 2017-07
_[23] 논문 Pyrazinamide triggers degradation of its target aspartate decarboxylase 2020-04
_[24] 논문 Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus 1996-06
_[25] 논문 Activity of n-propyl pyrazinoate against pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis: investigations into mechanism of action of and mechanism of resistance to pyrazinamide 1995-06
_[26] 논문 Activity of pyrazinamide in a murine model against Mycobacterium tuberculosis isolates with various levels of in vitro susceptibility 1996-01
_[27] 논문 Potential for erroneous results indicating resistance when using the Bactec MGIT 960 system for testing susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide 2010-01
_[28] 논문 Pyrazinamide susceptibility testing: proposed new standard with the BACTECTM MGITTM 960 system 2016-12
_[29] 논문 The curious characteristics of pyrazinamide: a review 2003-01
_[30] 웹사이트 ピラマイド原末 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2009-06
_[31] 웹사이트 ピラマイド原末 インタビューフォーム http://www.info.pmda[...] 2014-12
_[32] 논문 Treatment of Tuberculosis
_[33] 논문 Controlled trial of four thrice weekly regimens and a daily regimen given for 6 months for pulmonary tuberculosis
_[34] 논문 Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection
_[35] 논문 Effect of pyrazinamide and probenecid on peritoneal urate transport kinetics during continuous ambulatory peritoneal dialysis http://www.pdiconnec[...]
_[36] 논문 Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion http://jasn.asnjourn[...]
_[37] 논문 The curious characteristics of pyrazinamide: a review http://openurl.ingen[...]
_[38] 논문 Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of ''Mycobacterium tuberculosis'' http://www.nature.co[...]
_[39] 논문 Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I. http://jb.asm.org/co[...]
_[40] 논문 Biochemical characterization of quinolinic acid phosphoribosyltransferase from Mycobacterium tuberculosis H37Rv and inhibition of its activity by pyrazinamide https://www.ncbi.nlm[...] 2014
_[41] 논문 Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I. http://www.sciencema[...]
_[42] 논문 Anti-tubercular Activity of Pyrazinamide is Independent of trans-Translation and RpsA https://www.ncbi.nlm[...] 2017-07-21
_[43] 논문 Pyrazinoic Acid Inhibits a Bifunctional Enzyme in Mycobacterium tuberculosis https://www.ncbi.nlm[...] 2017-07
_[44] 논문 Pyrazinoic Acid Inhibits Mycobacterial Coenzyme A Biosynthesis by Binding to Aspartate Decarboxylase PanD https://www.ncbi.nlm[...] 2017-11-10
_[45] 논문 Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of ''Mycobacterium tuberculosis'' http://www.nature.co[...]
_[46] 논문 Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 9-month) for pulmonary tuberculosis
_[47] 논문 A controlled trial of 6 months chemotherapy in pulmonary tuberculosis, final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond
_[48] 논문 Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis http://ajrccm.atsjou[...]
_[49] 논문 Treatment of Tuberculosis
_[50] 논문 Controlled trial of four thrice weekly regimens and a daily regimen given for 6 months for pulmonary tuberculosis
_[51] 논문 Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection
_[52] 논문 The curious characteristics of pyrazinamide: a review http://openurl.ingen[...]
_[53] 논문 Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of ''Mycobacterium tuberculosis'' http://www.nature.co[...]
_[54] 논문 Effects of Pyrazinamide on Fatty Acid Synthesis by Whole Mycobacterial Cells and Purified Fatty Acid Synthase I http://www.ncbi.nlm.[...]
_[55] 논문 Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 9-month) for pulmonary tuberculosis
_[56] 논문 A controlled trial of 6 months chemotherapy in pulmonary tuberculosis, final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond
_[57] 논문 Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis http://ajrccm.atsjou[...] 2011-02-06