SERCA

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1. 개요
2. 기능
- 2.1. SERCA1의 열 생성
3. 조절
4. 파라로그
참조

1. 개요

SERCA는 근세포 내 근소포체에 위치한 P형 ATPase로, 세포질에서 근소포체 내강으로 칼슘 이온을 수송하며 근육 이완에 필요한 ATP를 가수분해하는 데 관여한다. SERCA는 인산화 도메인, 뉴클레오타이드 결합 도메인, 작동자 도메인 등 3개의 주요 단백질 도메인을 가지고 있다. SERCA1은 칼슘 수송 외에도 열을 생성하며, SERCA의 활성은 포스포람반, 칼세퀘스트린, microRNA, 갑상선 호르몬, GSK3β 등에 의해 조절된다. SERCA는 SERCA1, SERCA2, SERCA3의 3가지 파라로그가 존재하며, 각기 다른 세포 유형에서 다양한 수준으로 발현된다.

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SERCA
기본 정보
SERCA 효소
EC 번호	3.6.3.85
다른 이름	칼슘-ATP가수분해효소 칼슘 펌프 칼슘 ATPase Ca2+-ATPase 칼슘 수송 ATPase 소포체 칼슘 ATPase 근소포체 칼슘 ATPase
식별
기호	ATP2A1, ATP2A2, ATP2A3
외부 데이터베이스	HGNC: 834 HGNC: 835 HGNC: 836 OMIM: 108730 OMIM: 108740 OMIM: 600534 위키데이터: Q419652
특성
구조	P-유형 ATPase
분자량	약 110 kDa
기능	세포질에서 소포체/근소포체로 칼슘 이온 수송
생물학적 역할
역할	근육 수축/이완 조절 세포 내 칼슘 항상성 유지 신호 전달 조절
유전자와 단백질
인간 유전자	ATP2A1 ATP2A2 ATP2A3
인간 단백질	SERCA1 SERCA2 SERCA3

2. 기능

SERCA는 P형 ATPase 계열에 속하는 막 단백질이다.^[12] 근세포 내 근소포체(SR) 막에 위치하며, 세포질에서 SR 내강으로 Ca²⁺를 능동 수송한다.^[12] 이 과정에서 ATP 가수분해 에너지를 사용하여 Ca²⁺를 농도 기울기에 역행하여 이동시킨다.^[12] SERCA의 세포질 쪽에는 인산화 도메인, 뉴클레오타이드 결합 도메인, 작동자 도메인 등 3개의 주요 도메인이 있는데, 이들은 촉매 부위를 형성하고 주요 구조 변화를 전달하는 역할을 한다.

2. 1. SERCA1의 열 생성

SERCA1은 칼슘 수송 기능 외에도 갈색지방조직과 골격근에서 열을 생성한다.^[13]^[14] SERCA1이 사르코리핀이라는 조절기에 결합하면 Ca²⁺ 펌프질을 멈추고 ATP가수분해효소로만 기능하여 열을 발생시킨다. 이러한 열 발생 기전은 포유류와 내온동물인 어류에 널리 퍼져 있다.^[15]^[16]

3. 조절

SERCA는 포스포람반(PLB/PLN)이라는 조절 단백질에 의해 조절된다.^[17] 이 외에도 칼세퀘스트린, 마이크로RNA, 갑상선 호르몬 등에 의해서도 조절된다. 실험적으로는 탑시가르긴으로 억제하거나 이스타록심으로 유도할 수 있다.

3. 1. 포스포람반 (PLB/PLN)

SERCA가 SR 막을 가로질러 Ca²⁺를 이동시키는 속도는 조절 단백질인 포스포람반(PLB/PLN)에 의해 조절될 수 있다. SERCA는 PLB가 결합해 있을 때는 비활성 상태이다. β-아드레날린성 자극이 증가하면 단백질인산화효소 A(PKA)에 의해 PLB가 인산화되어 SERCA와 PLB 사이의 결합을 감소시킨다.^[17] PLB가 SERCA와 결합해 있으면 Ca²⁺ 이동 속도가 감소하고 PLB가 해리되면 Ca²⁺ 이동이 증가한다.

3. 2. 칼세퀘스트린

칼세퀘스트린은 SR 내에서 칼슘과 결합하여 SR 내의 유리 칼슘 농도를 줄이는 데 도움을 준다. SR 내부의 Ca²⁺ 농도는 세포질에 비해 10,000배 정도로 훨씬 더 높다. 이는 SERCA가 높은 농도 기울기에 대항하여 펌핑할 필요가 없도록 돕는다.

3. 3. 기타 조절 기전

SERCA2는 마이크로RNA에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어 miR-25는 심부전에서 SERCA2를 억제한다.^[17] GSK3β는 SERCA2a의 S663 잔기를 인산화하여 SERCA2a의 활성을 감소시킨다.^[7] 또 다른 단백질인 칼세퀘스트린은 SR 내에서 칼슘과 결합하여 SR 내의 유리 칼슘 농도를 감소시켜 SERCA가 높은 농도 기울기에 대항하여 펌핑할 필요가 없도록 돕는다.

SERCA 기능은 토끼의 골격근^[8]과 설치류 심근^[9]^[10]에서 갑상선 호르몬에 의해 상향 조절된다. 이러한 기전은 갑상선 중독증의 부정맥 유발 효과에 기여할 수 있다.^[11] 실험적으로 SERCA는 탑시가르긴에 의해 억제되고, 이스타록심에 의해 유도될 수 있다.

4. 파라로그

SERCA는 3가지 주요 파라로그인 SERCA1, SERCA2, SERCA3를 가지며, 이들은 서로 다른 세포 유형에서 다양한 수준으로 발현된다.

ATP2A1 – SERCA1
ATP2A2 – SERCA2
ATP2A3 – SERCA3

4. 1. SERCA1 (ATP2A1)

ATP2A1 - SERCA1은 주로 속근(fast-twitch) 골격근 섬유에서 발현된다.

4. 2. SERCA2 (ATP2A2)

SERCA2에는 번역 후 동형이 추가로 존재하며, 이는 세포 유형별 Ca²⁺ 재흡수 반응의 가능성을 높이고 Ca²⁺ 신호 전달 기전의 전반적인 복잡성을 증가시키는 역할을 한다.

4. 3. SERCA3 (ATP2A3)

SERCA3는 특정 세포 유형에 국한되지 않고 다양한 세포에서 발현된다. SERCA2와 SERCA3는 번역 후 변형 동형이 존재하여 세포 유형 특이적 Ca²⁺ 재흡수 반응 및 신호 전달 기전의 복잡성을 증가시킨다.^[1]

참조

_[1] 간행물 Chapter 23 - Gene- and Cell-Based Therapy for Cardiovascular Disease http://www.sciencedi[...] Academic Press 2020-12-28
_[2] 논문 The thermogenic activity of rat brown adipose tissue and rabbit white muscle Ca²⁺-ATPase
_[3] 논문 Thermogenic activity of Ca²⁺-ATPase from skeletal muscle heavy sarcoplasmic reticulum: the role of ryanodine Ca²⁺ channel 2007-06
_[4] 논문 Uncoupling of sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase pump activity by sarcolipin as the basis for muscle non-shivering thermogenesis 2020-03-02
_[5] 논문 The evolution of mechanisms involved in vertebrate endothermy 2020-03-02
_[6] 논문 Phospholamban: a crucial regulator of cardiac contractility 2003-07
_[7] 논문 SERCA2 phosphorylation at serine 663 is a key regulator of Ca2+ homeostasis in heart diseases 2023-06-08
_[8] 논문 Thyroid hormones differentially regulate the distribution of rabbit skeletal muscle Ca(2+)-ATPase (SERCA) isoforms in light and heavy sarcoplasmic reticulum. 2005-11
_[9] 논문 Thyroid hormone improves function and Ca2+ handling in pressure overload hypertrophy. Association with increased sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and alpha-myosin heavy chain in rat hearts. 1997-10-01
_[10] 논문 Thyroid hormones differentially affect sarcoplasmic reticulum function in rat atria and ventricles 1997
_[11] 논문 Minor perturbations of thyroid homeostasis and major cardiovascular endpoints—Physiological mechanisms and clinical evidence 2022-08-15
_[12] 서적 Post-Genomic Cardiology (Second Edition) https://www.scienced[...] Academic Press 2014-01-01
_[13] 논문 The thermogenic activity of rat brown adipose tissue and rabbit white muscle Ca²⁺-ATPase
_[14] 논문 Thermogenic activity of Ca²⁺-ATPase from skeletal muscle heavy sarcoplasmic reticulum: the role of ryanodine Ca²⁺ channel 2007-06
_[15] 논문 Uncoupling of sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase pump activity by sarcolipin as the basis for muscle non-shivering thermogenesis 2020-03-02
_[16] 논문 The evolution of mechanisms involved in vertebrate endothermy 2020-03-02
_[17] 논문 Phospholamban: a crucial regulator of cardiac contractility 2003-07

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