율레스 호프만

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1. 개요
2. 교육 및 연구 경력
- 2.1. 주요 연구
- 2.2. 학술 단체 활동
3. 논란
4. 수상 및 서훈
- 4.1. 수상
- 4.2. 서훈
참조

1. 개요

율레스 호프만은 노랑초파리 연구를 통해 병원성 미생물에 대한 일차 방어수단인 선천 면역의 분자 수준 메커니즘과 관련된 유전자 및 유전자 발현 산물을 밝힌 공로로 2011년 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 그는 초파리의 선천 면역과 관련된 항균 펩타이드의 식별과 조절 경로를 연구했으며, 곤충이 감염을 인지하는 방식을 밝혀 포유류의 톨유사수용체 연구에도 기여했다. 2003년 윌리엄 B. 콜리 상, 2004년 로베르트 코흐 상, 2007년 발잔 상 등을 수상했으며, 레지옹 도뇌르 훈장 코망되르를 수훈했다.

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율레스 호프만 - [인물]에 관한 문서
기본 정보
2011년 호프만
원어 이름	쥘 A. 호프만
출생일	1941년 8월 2일
출생지	룩셈부르크 에히터나흐
국적	프랑스
분야	생물학
경력
직장	프랑스 국립 과학 연구 센터, 스트라스부르 대학교
모교	스트라스부르 대학교
지도 교수	피에르 졸리
업적
알려진 업적	자연 면역 활성화 연구
수상
수상	발찬상 (2007년) 게이오 의학 과학상 (2010년) 노벨 생리학·의학상 (2011년) 가드너 국제상 (2011년)

2. 교육 및 연구 경력

쥘 호프만은 룩셈부르크 남자 고등학교를 졸업하고 스트라스부르 대학교에서 생물학과 화학 학사 학위를 받았다. 1969년 스트라스부르 대학교에서 피에르 졸리의 지도하에 생물학 박사 학위를 취득했으며,^[2] 1973년부터 1974년까지 독일 마르부르크안데어라안에 위치한 필립스 마르부르크 대학교에서 박사 후 연구를 수행했다.

1964년부터 1968년까지 프랑스 국립 과학 연구 센터(CNRS)에서 리서치 어시스턴트로 일했으며, 1969년에 연구 조수가 되었다. 1974년에는 CNRS의 연구 책임자가 되었다. 1978년부터 2005년까지 CNRS의 "곤충의 면역 반응과 발육" 연구 부문 책임자를, 1993년부터 2005년까지는 스트라스부르 CNRS 분자 세포 생물학 연구소 책임자를 역임했다.

호프만은 독일 국립 과학 아카데미 레오폴디나, 프랑스 과학 아카데미, 유럽 학술원, 유럽 분자 생물학 기구(EMBO), 미국 예술 과학 아카데미, 러시아 과학 아카데미 등 여러 학술 단체의 회원이다. 2007년에는 프랑스 과학 아카데미 의장을 역임했고, 2012년에는 아카데미 프랑세즈 회원이 되었다.

2. 1. 주요 연구

호프만은 노랑초파리 연구를 통해 병원성 미생물에 대한 일차 방어수단인 선천적 면역에 대해 연구한 것으로 유명하다. 선천적 면역의 분자 수준 메커니즘과 그에 관련된 유전자 및 발현 산물들을 밝힌 공로로 2011년 노벨 생리·의학상을 수상하였다.^[16]

그는 노랑초파리의 선천적 면역에 관련된 항균 펩타이드들의 식별과 조절 경로를 밝히고, 곤충이 어떻게 감염을 인지하는지 연구해왔다. 그는 주로 타겟 유전자에 돌연변이를 일으켜 초파리의 수명이 어떻게 달라지는지 관찰하여 감염되었을 때 빠르게 관여하는 일차 방어기작에 Toll이라는 수용체가 어떻게 작용하는지 밝혀냈다. 이를 포유류 시스템에 연결시켜 초기 TLR의 연구를 이끌었다.

먼저 그는 미리 알려진 초파리 지방체의 세포가 분비하는 다양한 항균 펩타이드에 대한 정보를 토대로 그 작용 경로를 밝히기 위해 노력하였다. 처음 타겟으로 삼은 항균 펩타이드는 딥테리신(Diptericin)이라는 물질이었다. 딥테리신의 프로모터 부위를 이미 알고 있었기 때문에 조절 경로에 NF-κB라는 전사인자가 관여한다는 것을 알고 있었다. 초파리의 ''Dorsal'' 유전자에 의해 발현되는 Dorsal 단백질은 NF-κB 종류에 해당하였다. 그는 먼저 초파리가 감염될 때 딥테리신 발현이 유도되고, 이 경로에 Toll이라는 수용체가 관련되어 있다고 가정했다. 그리고, 곰팡이성 감염을 통해 Toll 돌연변이 초파리의 딥테리신 발현이 줄어드는지 살펴봤다. 하지만, Toll 돌연변이 초파리는 감염 후에도 여전히 딥테리신을 분비하고 있었다. 그들은 첫 번째 세운 가설을 보류하고, 다른 항균 펩타이드 후보들 중 Toll 돌연변이 초파리에서 곰팡이성 감염에 의해 유도발현이 사라지는 물질을 찾아내게 된다. 드로소마이신(Drosomycin)이라는 물질인데, 따라서 이 물질의 조절 경로에 Toll이 있을 것이라는 결론을 얻었다. 그리고, ''Cactus'' 유전자 돌연변이 초파리를 통해 Cactus 단백질이 Toll 관여 경로를 억제한다는 것과 딥테리신의 조절 경로는 Cactus에 의해 저해받지 않는다는 것도 알 수 있었다. 또한 Black cells phenotype(Bc) 초파리를 가지고도 연구한 실험에서 딥테리신의 유도발현이 억제되지만 Toll에는 영향을 받지 않는 다른 경로가 있음을 알아내었다. 결과적으로, 두 가지의 다른 감염 유도 NF-κB 활성 경로가 존재한다는 것을 알아낸 것이다. 하나는 그람 양성균과 곰팡이성 감염에 의해 드로소마이신이 유도되는 Toll 신호경로(Toll pathway)이고, 다른 하나는 그람 음성균에 의해 딥테리신이 유도되는 Imd 신호경로(Imd pathway)이다.

이들 경로에 관여하는 나머지 물질들도 밝혔는데, Toll 신호경로에서는 먼저 곰팡이나 그람 양성균이 각각 펩티도글리칸 인식 단백질 SA(PGRP-SA)이나 그람음성균 결합 단백질(GNBP)에 의해 인식된다. 그 후 단백질 연쇄분해 과정을 거쳐 최종적으로 초파리의 Spaetzle 단백질이 리간드로 작용해 Toll에 붙어 NF-κB 활성경로가 진행된다. 이 과정은 Toll에 간접적으로 인식되는 반면, Imd 신호경로에서는 펩티도글리칸 인식 단백질 LC(PGRP-LC)가 직접적으로 세포막에서 그람 음성균의 신호를 인식해 나머지 NF-κB 활성경로를 진행시킨다.

선천적 면역 방어에 관여하는 AMPs, NF-κB, TAK1, Toll 단백질은 해면동물에서부터 척추동물까지 존재하는 것으로 보아, 선천성 면역과정은 진화적으로 매우 오래된 과정임을 알 수 있다. 특히 초파리의 Toll 신호경로 연구에서 알아낸 Toll, MyD88, Pelle 단백질(키나아제), NF-κB/Cactus는 초파리의 Imd 관여 경로나 포유류의 선천적 면역 시스템의 TLR(Toll-like receptor) 관여 경로, TNF 관여 경로에서 모두 유사체(analogue)들이 발견되었으며, 포유류에서의 메커니즘도 초파리와 매우 유사함이 현재 알려져 있다.

피에르 졸리(Pierre Joly) 밑에서 박사 과정을 밟는 동안, 호프만은 귀뚜라미의 항균 방어 연구를 시작했다. 이는 피에르 졸리의 연구실에서 이전 연구를 통해 특정 장기를 이식한 후 곤충에게 기회 감염이 나타나지 않는다는 것을 밝힌 것에 영감을 받은 것이었다.^[2] 호프만은 ''바실루스 튜링기엔시스''(Bacillus thuringiensis)를 주입하고 파고세포의 증가를 관찰하여 일리야 메치니코프(Eli Metchnikoff)가 수행한 파고세포 작용의 발견을 확인했다.^[2] 또한, 엑스선 치료 후 곤충의 미생물 감염에 대한 감수성을 평가하여 조혈 작용과 항균 방어 간의 강한 상관 관계를 보였다.^[2] 호프만은 80년대에 귀뚜라미 모델에서 파리목 종을 사용하는 것으로 전환했다. ''포르미아 테라노바(Phormia terranovae)''를 사용하여 호프만과 그의 동료들은 글리신이 풍부한 82개의 아미노산 길이의 항균 폴리펩타이드인 딥테리신(Diptericin)을 데펜신(Defensin), 세크로핀(Cecropin), 아타신(Attacin)과 같은 ''초파리(Drosophila melanogaster)''의 다른 폴리펩타이드와 함께 식별할 수 있었다.^[2] 추가적인 분자 유전학적 분석 결과, 이러한 항균 펩타이드를 암호화하는 유전자의 프로모터에는 포유류 DNA의 NF-κB 결합 요소와 유사한 DNA 서열이 포함되어 있다는 것이 밝혀졌다. ''초파리'' 초기 배아의 배쪽-등쪽 패턴 형성에 중요한 ''Dorsal'' 유전자 또한 이 NF-κB 계열에 속하는 것으로 확인되었다. 호프만과 그의 동료들은 Dorsal의 활성이 ''Diptericin'' 유전자의 발현과 직접적으로 관련되어 있다고 처음 추측했다. 그러나 Diptericin은 기능 상실 ''Dorsal'' 돌연변이에서도 정상적으로 유도되는 것으로 나타났다. 추가 연구 결과, Diptericin 발현은 imd 유전자의 발현에 의존한다는 것을 보여주었다. Drosomycin이라는 또 다른 항진균 펩타이드의 확인과 RNA 블롯을 통해 두 개의 뚜렷한 경로(Toll, Imd)가 존재하며 각각 Drosomycin과 Diptericin이 관여한다는 것을 보여주었다. 초파리 배아의 여러 구성원과 포유류 구성원 사이의 구조 및 기능의 유사점이 주목되었고, 1996년 브루노 르메트르(Bruno Lemaitre)와 호프만의 연구인 "The Dorsoventral Regulatory Gene Cassette ''spätzle/Toll/cactus'' Controls the Potent Antifungal Response in Drosophila Adults"^[8]는 곰팡이 공격에 대한 초파리의 가능한 선천적 면역 존재를 밝혀냈다. 이후 연구에서는 Toll 막 수용체가 다양한 문(phyla)에서 존재하며 NF-κB 활성화 캐스케이드의 보존과 함께 진화를 통해 보존된다는 것을 확인했다.^[2]

호프만은 초파리의 Toll 유전자(en)가 면역계에서 수행하는 역할을 발견했다. 포유류의 상동 유전자인 Toll 유사 수용체(TLR)의 중요한 기능은 보이틀러에 의해 밝혀졌다. TLR은 진균이나 세균과 같은 다른 생물의 구성 성분을 특정하여 면역 반응을 유발한다. 이를 통해, 예를 들어 패혈성 쇼크가 사망한 세균(그람 음성 세균)의 내독소에 의해 유발된다는 것을 설명할 수 있다([내독소 쇼크])^[17]

2. 2. 학술 단체 활동

1964년부터 1968년까지 프랑스 국립 과학 연구 센터에서 리서치 어시스턴트로 일했으며, 1969년에 조수(research associate)가 되었다. 1974년에는 Research Director로 취임했다. 1978년부터 2005년까지 프랑스 국립 과학 연구 센터의 "곤충의 면역 반응과 발육(Immune Response and Development in Insects)" 연구 부문 책임자를 맡았으며, 1993년부터 2005년까지 스트라스부르 국립 과학 연구 센터 분자 세포 생물학 연구소의 책임자를 역임했다.

호프만은 독일 국립 과학 아카데미 레오폴디나, 프랑스 과학 아카데미, 유럽 학술원(Academia Europaea), 유럽 분자 생물학 기구(EMBO), 미국 예술 과학 아카데미, 러시아 과학 아카데미의 회원이다.

2007년에는 프랑스 과학 아카데미 의장에 취임했다.

2012년에 아카데미 프랑세즈의 회원이 되었다.

3. 논란

브루노 르메트르는 율레스 호프만의 연구실에서 초파리 선천 면역에 대한 주요 연구가 수행되었을 당시 연구 조교였으며, 이 연구로 호프만은 노벨상을 수상했다.^[12]^[13]^[14] 르메트르는 호프만이 노벨상 수상에 기여한 주요 인물과 주도자로서 자신을 제대로 인정하지 않았다고 주장한다. 현재 르메트르는 스위스 로잔 연방 공과대학교에서 자신의 연구실을 감독하고 있다.^[12]^[13]^[14]

4. 수상 및 서훈

율레스 호프만은 암 연구소 윌리엄 B. 콜리 상(2003년), 로베르트 코흐 상(2004년), 발잔 상(2007년, 브루스 A. 보이틀러와 공동 수상), 로젠스티엘 상(2010년, 러스란 M. 메지토프와 공동 수상), 게이오 의학상(2010년), 게르드너 국제상(2011년, 아키라 시즈오와 공동 수상), 쇼 상(2011년, 브루스 A. 보이틀러, 러스란 M. 메지토프와 공동 수상), CNRS 금메달(2011년), 노벨 생리학·의학상(2011년, 브루스 보이틀러, 랄프 M. 스타인만과 공동 수상) 등을 수상했다.

레지옹 도뇌르 훈장 오피시에(2002년), 레지옹 도뇌르 훈장 코망되르(2012년), 욱일중광장(2020년)을 받았다.^[18]

4. 1. 수상

연도	수상 내역
2003년	암 연구소 윌리엄 B. 콜리 상
2004년	로베르트 코흐 상
2007년	발잔 상 (브루스 A. 보이틀러와 공동 수상)
2010년	로젠스티엘 상 (러스란 M. 메지토프와 공동 수상)
2010년	게이오 의학상
2011년	게르드너 국제상 (아키라 시즈오와 공동 수상)
2011년	쇼 상 (브루스 A. 보이틀러, 러스란 M. 메지토프와 공동 수상)
2011년	CNRS 금메달
2011년	노벨 생리학·의학상 (브루스 보이틀러, 랄프 M. 스타인만과 공동 수상)

호프만, 노벨 생리학·의학상 위원회 의장 예란 K. 한손 및 브루스 보이틀러

4. 2. 서훈

참조

_[1] 웹사이트 CNRS senior researcher Jules Hoffmann awarded the 2011 Nobel Prize in Physiology or Medicine http://www2.cnrs.fr/[...] French National Centre for Scientific Research 2011-10-03
_[2] 웹사이트 Jules A. Hoffmann – Nobel Lecture: The Host Defense of Insects: A Paradigm for Innate Immunity https://www.nobelpri[...] Nobelprize.org 2013-11-28
_[3] 웹사이트 Jules A. HOFFMANN http://www-ibmc.u-st[...] UPR9022-IBMC:Immune Response and Development in Insects
_[4] 간행물 Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 https://www.nobelpri[...] Nobel Foundation 2011-10-03
_[5] 논문 Nobel announcement marred by winner's death 2011
_[6] 논문 A Receptor Kinase-Like Protein Encoded by the Rice Disease Resistance Gene, Xa21 https://escholarship[...] 1995-12-15
_[7] 논문 FLS2: an LRR receptor-like kinase involved in the perception of the bacterial elicitor flagellin in Arabidopsis
_[8] 논문 The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults http://infoscience.e[...]
_[9] 웹사이트 Fondation Ecologie d'Avenir: Le Conseil d'Orientation http://www.fondation[...]
_[10] 뉴스 Légion d'honneur : 15 promus dans le Bas-Rhin http://www.lalsace.f[...] 2012-01-04
_[11] 웹사이트 Mainau Declaration http://www.mainaudec[...]
_[12] 뉴스 Nobel Prize for Immunologists Provokes Yet Another Debate https://www.science.[...] sciencemag.org 2011-12-16
_[13] 웹사이트 UPLEM – Lemaitre Lab http://lemaitrelab.e[...]
_[14] 문서 Bruno Lemaitre 2016. Science, narcissism and the quest for visibility. http://brunolemaitre[...]
_[15] 웹사이트 CNRS senior researcher Jules Hoffmann awarded 2011 Nobel Prize in physiology or medicine http://www2.cnrs.fr/[...] French National Centre for Scientific Research 2011-10-03
_[16] 간행물 Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 http://www.nobelpriz[...] Nobel Foundation 2011-10-03
_[17] 논문 Nobel announcement marred by winner's death http://www.nature.co[...] 2011-10-03
_[18] 문서 『官報』号外第230号、令和2年11月4日

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