전이 (의학)

3. 전이의 병태생리

전이(의학)는 암세포가 원발 종양 부위를 떠나 혈류, 림프계 또는 직접적인 확장을 통해 신체의 다른 부위로 이동하는 일련의 복잡한 과정을 포함한다. 악성 세포는 원발 종양에서 떨어져 나와 주변 세포외기질(ECM)을 구성하는 단백질에 부착하여 분해한다. 세포외기질은 종양을 인접 조직과 분리시키는데, 이러한 단백질을 분해함으로써 암세포는 세포외기질을 돌파하여 탈출할 수 있다.^[12]

전이 위치는 무작위적이지 않으며, 다양한 유형의 암은 특정 장기 및 조직으로 통계적 확률만으로는 예상할 수 없을 정도로 높은 비율로 전이되는 경향이 있다.^[12] 예를 들어, 유방암은 뼈와 폐로 전이되는 경향이 있는데, 이러한 특이성은 케모카인^[13] 및 형질전환 성장 인자 베타^[14]와 같은 용해성 신호 분자에 의해 매개되는 것으로 보인다. 신체는 약 12가지가 알려진 전이 억제인자라는 단백질 종류의 작용을 통해 다양한 메커니즘으로 전이를 억제한다.^[15]

인간 세포는 집단 운동성, 간엽형 이동 및 아메바 운동과 같은 다양한 종류의 운동을 보인다. 암세포는 종종 기회적으로 다양한 종류의 운동 방식을 전환한다.^[16][17]

전이 연쇄의 모든 단계에는 여러 가지 물리적 과정이 포함된다. 세포 이동에는 힘의 생성이 필요하며, 암세포가 혈관을 통과할 때는 혈관에 물리적 틈이 형성되어야 한다.^[18] 힘 외에도 다양한 유형의 세포-세포 및 세포-기질 부착의 조절은 전이 과정에서 매우 중요하다.

전이 단계는 혈관 세포(내피 세포), 면역 세포 또는 기질 세포를 포함한 다양한 세포 유형에 의해 중요하게 조절된다. 종양 혈관신생이라고 하는 새로운 혈관 네트워크의 성장은 암의 중요한 특징이다.^[19] 따라서 혈관신생 억제제가 전이의 성장을 예방할 것이라는 제안이 있었다.^[8] 내피 전구세포는 전이와 혈관신생에 강력한 영향을 미치는 것으로 나타났다.^[20][21]

후성유전학적 조절 또한 전이된 종양 세포의 전이 성장에 중요한 역할을 한다. 전이는 일치하는 원발 종양과 비교할 때 H3K4-메틸화 및 H3K9-메틸화와 같은 히스톤 변형의 변화를 보인다.^[23] 이러한 후성유전적 변형은 원격 장기에서 전이된 종양 세포의 증식과 생존을 가능하게 할 수 있다.^[24]

최근 연구에 따르면 PKC-iota는 EMT 중에 비멘틴을 활성화하여 흑색종 세포 침입을 촉진한다. PKC-iota 억제 또는 녹다운은 전이성 흑색종 세포에서 E-cadherin과 RhoA 수준을 증가시키는 반면 총 비멘틴, 인산화 비멘틴(S39) 및 Par6을 감소시켰다. 이러한 결과는 PKC-ι가 흑색종에서 EMT를 상향 조절하는 신호 경로에 관여하여 전이를 직접 자극한다는 것을 시사한다.^[25]

최근 엑소좀 소포에 의해 매개되는 세포 간 교차 대화의 공동 선택이 침입-전이 연쇄의 모든 단계에 관여하는 중요한 요인이라는 것이 밝혀졌다.^[31]

전이는 다음 네 가지 경로를 통해 발생한다.

• 체강 내 전이: 악성 종양이 체강으로 전이되는 것은 복막, 흉막, 심막 또는 지주막하강의 표면을 관통하여 발생할 수 있다. 예를 들어, 난소 종양은 복막을 통해 간 표면으로 전이될 수 있다.
• 림프관 전이: 림프관 전이는 종양 세포가 원발 종양 근처의 지역 림프절로, 그리고 궁극적으로 신체의 다른 부위로 이동할 수 있게 한다.
• 혈행성 전이: 이는 육종의 전이 경로로 전형적이지만, 신장에서 기원하는 신세포암이나 갑상선 여포암과 같이 특정 유형의 암종에서도 선호되는 경로이다.
• 관상 전이: 일부 종양, 특히 암은 해부학적 관상 공간을 따라 전이될 수 있다.

4. 전이의 장기 특이성

특정 종양은 특정 장기로 전이되는 경향이 있는데, 이를 '장기 친화성'이라고 한다. 1889년 스티븐 페이지는 이를 '''종자와 토양 이론'''으로 설명했다.^[27] 예를 들어 전립선암은 보통 뼈로, 대장암은 간으로 전이되는 경향이 있다. 위암은 여성의 경우 종종 난소로 전이되는데, 이를 크루켄베르크 종양이라고 한다.

종자와 토양 이론에 따르면, 암세포는 기원 부위 밖에서 생존하기 어렵기 때문에 전이되려면 비슷한 특성을 가진 위치를 찾아야 한다.^[28] 예를 들어, 유방 종양 세포는 모유에서 칼슘 이온을 모으기 때문에 뼈 조직으로 전이되어 뼈에서도 칼슘 이온을 모을 수 있다. 악성 흑색종은 뇌로 전이되는데, 이는 신경 조직과 멜라닌 세포가 배아의 동일한 세포계에서 유래하기 때문일 수 있다.^[29]

1928년 제임스 이윙은 종자와 토양 이론에 이의를 제기하고, 전이가 순전히 해부학적 및 기계적 경로를 통해 발생한다고 주장했다. 그러나 최근 연구에 따르면 원발 종양이 전이 전 틈새 형성을 유도하여 장기 친화성 전이를 결정할 수 있다.^[31] 종양에 의해 분비된 엑소좀 소포는 전이 전 부위로 이동하여 혈관 형성과 같은 전이 촉진 과정을 활성화하고 면역 구조를 수정하여 종양 성장에 유리한 환경을 조성한다.^[31]

5. 원발암과 전이암

전이암은 원발암과 같은 종류의 암세포로 구성된다. 예를 들어, 유방암이 폐로 전이된 경우, 폐에서 발견되는 암세포는 폐 세포가 아니라 유방 세포와 같은 형태를 띤다. 따라서 이 경우 폐 질환은 폐암이 아니라 유방암의 폐 전이라 부른다.^[32] 하지만 임상의학 현장에서는 관례적으로 이차암이 전이된 장기의 이름으로 "전이성 ○○암"이라고 부른다.

특정 암은 특정 장기로 전이되는 경향이 있는데, 예를 들어 전립선암은 뼈로, 대장암은 간으로 전이되는 경향이 있다. 위암은 여성의 난소로 전이되기도 하는데, 이를 크루켄베르크(Krukenberg) 전이라고 한다.

전이는 이론적으로 원발암과 동시에 발생하며, 하나의 암세포 또는 신체 다른 부위의 세포에서 시작된 종양이다. 그러나 전체 암 환자의 10% 이상에서 원발 종양이 발견되지 않는 경우가 있다.^[32] 이런 경우 의사는 원발 종양을 "불명" 또는 "잠복성"으로 지칭하며, 환자는 원발 부위 불명 종양(UPT)을 앓고 있는 것으로 간주된다.^[32] 모든 암의 약 3%가 원발 부위가 불명확한 것으로 추정된다.^[33]

객혈이 있으면 폐암, 혈뇨가 있으면 방광암과 같이 간단한 질문으로 암의 원인을 추정할 수 있지만, 그렇지 않은 경우 복잡한 영상의학 검사로도 원발암을 찾기 어려울 수 있다.^[33]

면역조직화학과 같은 방법을 통해 많은 전이암의 정체를 확인할 수 있지만, 영상의학 검사를 통해 원발암을 발견하는 것은 드물다. 심지어 부검을 통해서도 원발 종양이 발견되지 않는 경우도 있는데, 이는 원발 종양이 완전히 퇴행하고 전이만 남았거나, 종양이 너무 작거나 진단하기 어려운 위치에 있기 때문일 수 있다.

과거 암 치료를 받은 환자에게서 이차암이 발견되면, 이는 새로운 원발암이 아니라 전이암일 가능성이 높다.

6. 전이암의 진단

전이성 종양 세포는 원발 종양의 세포와 유사하게 보인다.^[34] 암 조직을 현미경으로 검사하여 세포 유형을 확인하면, 의사는 해당 세포 유형이 조직 샘플을 채취한 신체 부위에서 정상적으로 발견되는지 여부를 알 수 있다. 예를 들어, 유방암 세포는 유방에서 발견되든 신체의 다른 부위로 전이되든 모양이 같다. 따라서 폐의 종양에서 채취한 조직 샘플에 유방 세포와 같은 모양의 세포가 포함되어 있다면, 의사는 폐 종양이 이차 종양이라고 판단한다.

하지만 원발 종양을 결정하는 것은 종종 매우 어려울 수 있으며, 병리학자는 면역조직화학, 형광제자리부합법(FISH) 등 여러 보조 기술을 사용해야 할 수 있다.^[34] 이러한 기술을 사용했음에도 불구하고, 어떤 경우에는 원발 종양이 확인되지 않은 채 남아 있기도 하다.

전이성 암은 원발 종양과 동시에 발견되거나 수개월 또는 수년 후에 발견될 수 있다. 과거에 암 치료를 받은 환자에게 두 번째 종양이 발견될 경우, 다른 원발 종양보다 전이일 가능성이 더 높다.

원발 및 전이성 선암 간의 유전자 발현을 비교한 연구에서는 원발 종양과 전이성 종양을 구별할 수 있는 유전자 하위 집합("전이 특징")을 확인했다.^[35] 이 특징에서 상향 조절된 유전자에는 SNRPF, HNRPAB, DHPS 및 세큐린이 포함된다. 액틴, 미오신 및 MHC II형의 하향 조절도 이 특징과 관련이 있었다. 또한 이러한 유전자의 전이 관련 발현은 일부 원발 종양에서도 관찰되어, 원발 종양 진단과 동시에 전이 가능성이 있는 세포를 확인할 수 있음을 나타낸다.^[36]

이 전이 특징의 발현은 불량한 예후와 상관관계가 있으며 여러 유형의 암에서 일관되게 나타나는 것으로 밝혀졌다. 원발 종양에서 전이 특징이 발현된 개인의 예후가 더 나쁜 것으로 나타났다.^[35] 또한 이러한 전이 관련 유전자의 발현은 선암 외에도 유방암, 수모세포종 및 전립선암 등 다른 암 유형에도 적용되는 것으로 나타났다.^[35]

이러한 전이 관련 특징을 확인함으로써, 원발 종양 내에서 전이 잠재력이 있는 세포를 확인하고, 전이 관련 암의 예후를 개선할 가능성이 열렸다. 더불어 전이 과정에서 발현이 변경되는 유전자를 확인함으로써, 전이를 억제할 수 있는 잠재적인 표적을 찾을 수도 있게 되었다.^[35]

7. 전이암의 치료

암이 다른 조직이나 장기로 전이되면 환자의 사망 가능성이 급격히 증가하는 경우가 일반적이다.^[38] 백혈병이나 뇌종양과 같은 일부 암은 전이되지 않고도 사망에 이를 수 있다.

전이된 후에도 방사선수술, 항암화학요법, 방사선치료, 생물학적 치료, 호르몬 치료, 수술 또는 이러한 중재법의 조합("다중 모드 치료")으로 치료할 수 있다. 치료법의 선택은 원발암의 종류, 전이의 크기와 위치, 환자의 나이와 전반적인 건강 상태, 그리고 이전에 사용된 치료법의 종류를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 미확인 원발암(CUP)으로 진단받은 환자의 경우에도 원발 종양을 찾을 수 없을 때에도 질병을 치료할 수 있는 경우가 종종 있다.

현재의 치료법으로 전이성 암을 완치할 수 있는 경우는 드물지만, 고환암과 갑상선암과 같은 일부 종양은 일반적으로 완치 가능하다.

중증 질환 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 하는 완화 의료는 전이 관리 프로그램의 일환으로 권장되었다.^[38] 뇌 전이에 대한 방사선 치료에 관한 문헌에 대한 체계적 검토 결과, 삶의 질, 기능 상태 및 인지 효과에 대한 비교 효과와 환자 중심 결과에 대한 정보를 제공하는 증거가 거의 없다는 사실이 밝혀졌다.^[39]

전이암에 대해서는 항암화학요법, 방사선 치료, 생물학적 치료, 호르몬 요법, 수술, 레이저-면역 요법, 보완대체의학, 지지요법 또는 이들을 병행하는 치료법이 사용된다. 치료법 선택은 원발암의 종류, 크기, 전이 부위, 환자의 연령과 건강 상태, 그리고 이전에 시행된 치료법에 따라 달라진다. 원발 부위 불명 환자의 경우에도 원발암이 없더라도 마찬가지로 필요한 치료법이 시도된다.

8. 전이암 연구의 역사

이븐 시나는 그의 저서 의학의 정전에서 유방암과 전이 상태의 사례를 기술하며, 원발암에서 인접 조직으로의 국소 전이 가능성을 최초로 보고하였다. 그의 가설은 환자의 임상 경과에 근거하였다.^[43][44]

2014년 3월, 연구자들은 전이성 암의 가장 오래된 사례를 발견했다. 이 종양은 2013년 수단에서 기원전 1200년으로 거슬러 올라가는 무덤에서 발견된 3,000년 된 골격에서 발견되었다. 이 골격은 방사선 사진과 주사전자현미경을 사용하여 분석되었다. 이러한 연구 결과는 ''퍼블릭 라이브러리 오브 사이언스(Public Library of Science)'' 저널에 게재되었다.^[45][46][47]

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