트리암테렌

3. 작용 기전

트리암테렌은 신장 집합관의 내강 측에서 상피성 나트륨 통로(ENaC)를 직접 차단한다.^[3] 다른 이뇨제와 달리 ENaC를 통해 세포 내로 나트륨이 유입되고, 동시에 주세포에서 형성 중인 소변으로 칼륨이 유출되어 형성 중인 소변의 나트륨 농도를 감소시킨다. ENaC를 차단하면 이러한 현상을 방지할 수 있다. 아밀로라이드도 같은 방식으로 작용한다. 나트륨 채널 차단제는 나트륨 채널로의 나트륨 유입을 직접적으로 억제한다.

트리암테렌은 신장의 집합관에 있는 상피성 나트륨 채널(ENaC)을 직접 억제한다.^[31] 티아지드계 이뇨제는 집합관 앞쪽의 원위 세뇨관에서 나트륨 흡수를 억제하므로 원뇨 중 나트륨 농도가 높아져 집합관에서의 ENaC 경유 나트륨-칼륨 교환이 활발해지는데, 트리암테렌은 이를 억제한다.

4. 사용상의 주의사항

트리암테렌은 드물게 급성 신부전(0.1% 미만)을 일으킬 수 있다.^[28]

그 외에도 전해질 이상, 식욕 부진, 구역질, 구토, 구갈, 설사, 현기증, 두통, 권태감, 피로감 등이 0.1% 이상의 빈도로 나타날 수 있다.^[28]

트리암테렌은 세뇨관 내에서 결정이 생기거나 수산 칼슘 결정화를 촉진하여 요로 결석을 유발할 수 있다.

트리암테렌을 복용하면 소변이 청백색 형광을 띠는 경우가 있을 수 있다.^[30]

4. 1. 금기

• 무뇨증 환자
• 급성 신부전 환자
• 고칼륨혈증 환자
• 신결석 및 그 병력이 있는 환자
• 인도메타신 또는 디클로페낙을 투여 중인 환자
• 테르페나딘 또는 아스테미졸을 투여 중인 환자

4. 2. 신중 투여

• 간 기능 손상: 중증 간 기능 부전 환자에게는 주의하여 사용해야 한다. 간경변 환자의 경우 간성 뇌증을 유발할 수 있는 전해질 및 산-염기 불균형을 피해야 한다.
• 당뇨병: 당뇨병 전단계 또는 당뇨병 환자에게는 혈당 조절에 변화가 있을 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다.
• 신부전: 트리암테렌과 인도메타신 병용 요법은 일부 환자에서 가역적인 급성 신 손상을 유발했다.^[2]
• 신장 결석: 신장 결석 환자에게는 주의하여 사용해야 한다.
• 크레아티닌 청소율이 10 mL/분 미만인 경우에는 사용을 피해야 한다.

4. 3. 특정 질병 상태에서의 주의

5. 부작용

일반적인 약물 부작용으로는 나트륨, 엽산, 칼슘 고갈, 메스꺼움, 구토, 설사, 두통, 현기증, 피로, 구강 건조증 등이 있다. 심각한 부작용으로는 심계항진, 따끔거림/무감각, 발열, 오한, 인후통, 발진, 요통 등이 있을 수 있다. 트리암테렌은 직접적인 결정화 또는 수산칼슘 결석의 씨앗 형성을 통해 신장 결석을 유발할 수도 있다. 고칼륨혈증의 가능성 때문에 만성 신장 질환 환자에게는 트리암테렌을 피하는 것이 좋다. 이 약을 사용하는 사람은 소금 대체제를 신중하게 사용해야 한다.^[1]

트리암테렌은 소변에 파란색 형광색을 띨 수 있다. 첨부 문서에는 중대한 부작용으로 급성 신부전(0.1% 미만)이 기재되어 있다. 그 외 0.1% 이상에서 전해질 이상, 식욕 부진, 구역질, 구토, 구갈, 설사, 현기증, 두통, 권태감, 피로감이 발생한다.^[28] 트리암테렌은 세뇨관 내에서 결정이 석출되거나 수산 칼슘의 결정화를 촉진하기 때문에 요로 결석이 생길 수 있다.

트리암테렌 복용 후, 소변이 청백색 형광을 띠는 경우가 있다.^[30]

6. 히드로클로로티아지드와의 복합제

트리암테렌은 고혈압과 부종(체액 저류) 치료를 위해 히드로클로로티아지드와 함께 사용되는 경우가 많다. 이 조합은 이뇨제('물약'이라고도 불림) 계열에 속하며, 신장이 소변을 통해 불필요한 물과 나트륨을 제거하도록 돕는다.^{[4] [32]}

7. 역사

트리암테렌 고리 시스템은 엽산 및 리보플라빈과 같은 많은 천연 화합물에서 발견된다. 천연 화합물인 잔토프테린이 신장에 영향을 미친다는 관찰을 통해, 필라델피아에 있는 스미스클라인앤드프렌치(Smith Kline and French) 연구소의 과학자들은 칼륨 보존 이뇨제 발견 프로그램의 일환으로 잠재적인 약물을 발견하기 위한 의약 화학 캠페인을 시작했다.^[5] 첫 임상 연구는 1961년에 발표되었으며, 하이드로클로로티아지드와 결합한 첫 번째 임상 시험은 그 다음 해에 발표되었다.^[5][6][7]

스미스클라인앤드프렌치는 1964년 브랜드명 다이레늄(Dyrenium)으로 단일 제제를 출시했다.^[8] 하이드로클로로티아지드와의 복합제인 다이아자이드(Dyazide)는 1965년 미국에서 처음 승인되었으며, 볼라 제약 회사(Bolar Pharmaceutical Co.)에서 출시한 최초의 제네릭 의약품은 1987년에 승인되었다.^[9][10] 1986년, 다이아자이드는 미국에서 가장 많이 처방된 약물이었으며 3.25억달러의 매출을 기록하여 스미스클라인 벡만(SmithKline Beckman)의 타가메트(Tagamet) 다음으로 두 번째로 큰 판매 제품이 되었다.^[10]

다이아자이드에 대한 특허는 1980년에 만료되었지만, 제네릭 의약품 도입과 관련하여 문제가 발생했다. 다이아자이드의 제형으로 인해 가변적인 배치 문제가 발생하여 제네릭 제조업체에서 해당 버전의 생물학적 동등성을 입증할 수 없었기 때문이다.^[11][12]

볼라 제약은 최초로 제네릭 의약품을 출시할 가능성이 있었지만, 자사 제형이 각 약물의 동일한 양을 제공하는지 여부에 대한 우려로 인해 신청이 지연되었다. 이는 볼라가 연구를 수행하기 위해 다이아자이드를 자체 버전으로 사기적으로 대체하여 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다는 의혹과 얽혀 있었다.^[10] 볼라의 제네릭 의약품이 승인된 직후, 일반적으로 제네릭 의약품을 판매하려는 볼라의 신청과 관련하여 추가적인 우려가 제기되었다. 이러한 결과는 의사와 대중에게 제네릭 의약품이 실제로 브랜드 약물과 동일한지 여부에 대한 광범위한 우려를 불러일으켰다.^[13][14] 볼라는 결국 다이아자이드의 제네릭 형태를 회수하고 1990년에 해당 제품을 철수했다.^[15] 1991년 미국 법무부는 FDA를 대신하여 볼라를 사기 혐의로 20건의 형사 기소했으며,^[16] 이듬해 초 볼라는 유죄를 인정하고 1000만달러의 벌금 납부에 동의했다.^[17] 제네릭 의약품의 안전성에 대한 대중의 우려는 제네릭 회사들이 만연한 부패를 발견한 의회 조사로 더욱 악화되었다. 이 조사는 경쟁업체가 제네릭 의약품 승인에 있어 부당한 이점을 얻고 있다고 믿고 민간 조사관을 고용한 제네릭 회사인 마이랜(Mylan)에 의해 촉발되었다.^[18]

마이랜(Mylan)은 다이아자이드 특허가 만료된 후 자체적으로 트리암테렌/하이드로클로로티아지드 복합제의 버전을 개발했으며, 다른 안정적인 제형^[12]과 각 활성 성분의 다른 용량(하이드로클로로티아지드 50mg 및 트리암테렌 75mg, 다이아자이드의 25mg 하이드로클로로티아지드 및 50mg 트리암테렌 비교)을 사용하여 제네릭이 아닌 신약으로 승인을 받아야 했다. 해당 제품은 맥자이드(Maxzide)라고 불렸으며 1984년에 승인되었다.^[19][20] 더 높은 용량은 하루에 한 번 복용할 수 있게 해줬고, 마이랜과 마케팅 파트너인 레더레(Lederle)는 1983년 2.1억달러의 매출을 기록한 다이아자이드와 경쟁하는 데 도움이 될 것이라고 믿었다.^[20]

마이랜의 약물에 대한 특허는 법원에서 무효로 선언되었고, 마케팅 독점권은 1987년에 만료되어 제네릭 경쟁의 급증과 아메리칸 테라퓨틱스(American Therapeutics Inc.) 및 바이타린 제약(Vitarine Pharmaceuticals)의 두 회사가 FDA와 함께 소송을 제기했다.^[21] 바이타린은 파 제약(Par Pharmaceutical)과 함께 마이랜이 부패 조사에서 표적으로 삼았던 두 회사 중 하나였으며, 파와 바이타린은 각각 마이랜의 맥자이드를 사용하여 생물학적 동등성 데이터를 얻었으며, 두 회사 모두 마이랜 제품에 대한 제네릭 경쟁 제품을 철수하게 되었다.^[18][22] 결국 제네릭이 시장에 진출했다.^[23]

8. 기타

트리암테렌은 메니에르병 치료에 사용되기도 하지만, 이를 뒷받침하는 무작위 대조 시험 결과는 부족하다. 일반적으로 37.5mg의 트리암테렌과 25mg의 히드로클로로티아지드를 하루 1~2캡슐 복용하는 방식으로 사용되며,^[24][25] 이 권고는 권고 강도 분류(SORT)에서 C등급을 받았다.

트리암테렌은 50mg 용량의 캡슐 형태로 제공된다.

8. 1. 메니에르병 치료

8. 2. 종류

• 캡슐 50mg

참조

_[1] 웹사이트 Advisory Statement http://www.losalt.co[...]
_[2] 논문 Reversible acute renal failure from combined triamterene and indomethacin: a study in healthy subjects 1982-03
_[3] 논문 Blockade of epithelial Na+ channels by triamterenes - underlying mechanisms and molecular basis 1996-09
_[4] 웹사이트 Triamterene and Hydrochlorothiazide https://www.nlm.nih.[...] U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health 2008-09-01
_[5] 서적 Burger's medicinal chemistry and drug discovery. Volume 3: Cardiovascular Agents and Endocrines Wiley 2003
_[6] 논문 Triamterene, a new natruretic agent. Preliminary observations in man 1962-02
_[7] 논문 Triamterene with Hydrochlorothiazide in the Treatment of Hypertension 1963-10
_[8] 서적 Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health. Chemical Heritage Foundation 1999
_[9] 웹사이트 Approval History NDA 016042: Dyazide http://www.accessdat[...] U.S. Food and Drug Administration 2016-09-08
_[10] 서적 Smithkline Loses Exclusive Rights To Drug http://articles.phil[...] The Philadelphia Inquirer 1987-08-22
_[11] 논문 Development of the generic drug industry in the US after the Hatch-Waxman Act of 1984 2013-09
_[12] 서적 Mylan 50 Years of Unconventional Success. https://books.google[...] University Press of New England 2011
_[13] 뉴스 Bolar: A Drug Company Under Siege https://www.nytimes.[...] 1989-10-15
_[14] 뉴스 FDA to Lift OK of Last Dyazide Generic Version https://www.latimes.[...] 1989-08-29
_[15] 뉴스 Bolar Recalls Generic Version Of Dyazide And Extended Release Phenytoin, Saying "Bioequivalence Cannot Be Assured"; Products; Represent 52% of Sales https://pink.pharmam[...] 1990-02-05
_[16] 뉴스 U.S. Charges Bolar Pharmaceutical With Misrepresenting Its Products http://articles.phil[...] 1991-02-27
_[17] 뉴스 Bolar Plans Guilty Plea On Generics https://www.nytimes.[...] 1991-02-28
_[18] 뉴스 Exposing the F.D.A. https://www.nytimes.[...] 1989-09-10
_[19] 웹사이트 Approval History NDA 019129: Maxzide http://www.accessdat[...] U.S. Food and Drug Administration 2016-09-08
_[20] 웹사이트 Mylan's Maxzide is "Approvable" at FDA: Lederle To Market Brand Competition to Smithkline's No. 3-Ranked Dyazide; Final Approval Anticipated "Imminently" https://pink.pharmam[...] 1984-10-22
_[21] 뉴스 US Judge to Rule on Drug Marketing http://www.joc.com/u[...] Journal of Commerce 1987-11-17
_[22] 뉴스 F.D.A. Inquiry on Generic Drugs Focuses on Changes in Ingredients https://www.nytimes.[...] 1989-07-31
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_[24] 논문 Treatment of vertigo http://www.aafp.org/[...] 2005-03
_[25] 논문 Dizziness: state of the science 2001-05
_[26] 서적 新編家畜薬理学 改訂版 養賢堂
_[27] 서적 新獣医薬理学 第二版 近代出版
_[28] 웹사이트 トリテレン・カプセル50mg 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2016-04-30
_[29] 웹사이트 インドメタシン坐剤25／インドメタシン坐剤50 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2016-04-30
_[30] 웹사이트 尿の色調に影響する薬剤 http://www.tomita-ph[...] 富田薬品 2016-04-30
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