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프로필티오우라실

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목차

1. 개요

프로필티오우라실(PTU)은 갑상선 호르몬 합성을 억제하는 약물로, 갑상샘과산화효소(TPO)를 억제하여 갑상선 호르몬 T4의 생성을 방해하고, T4에서 활성형 T3로의 전환을 억제한다. 경구 투여하며, 피부 발진, 가려움증 등의 부작용이 나타날 수 있고, 무과립구증, 전격성 간부전과 같은 심각한 부작용의 위험도 있다. 임산부에게는 태아에게 갑상선 기능 저하증을 유발할 수 있으며, 임신 초기에는 메티마졸보다 선호되지만, 임신 중기 이후에는 간 손상 위험을 고려하여 메티마졸이 더 권장된다. 1947년 미국 FDA의 승인을 받았으며, PTC와 유사한 쓴맛을 낼 수 있다.

2. 작용 기전

프로필티오우라실(PTU)은 갑상샘 호르몬 합성과 활성에 관련된 여러 효소에 영향을 미치는 방식으로 항갑상샘제의 역할을 수행한다. 주로 갑상샘과산화효소를 억제하여 아이오딘화 반응을 막고, 5'-탈아이오딘화효소를 억제하여 활성형 갑상샘 호르몬(T3) 생성을 억제한다.

2. 1. 갑상샘 호르몬 합성 억제

갑상샘호르몬 합성. 그림의 왼쪽 중앙에 산화 단계가 표시되어 있다.


프로필티오우라실(PTU)은 갑상샘과산화효소(TPO)를 억제한다.[30] TPO는 아이오딘화물 음이온(I−)을 아이오딘(I0)으로 산화하여, 호르몬 전구물질인 갑상샘글로불린의 티로신 잔기에 아이오딘이 더해지도록 촉진한다. 이는 갑상샘호르몬 합성 과정에 관여하며, 티록신(T4) 형성에 필수적인 단계 중 하나이다.

PTU는 갑상샘 소포세포의 기저측면막(basolateral membrane)에 위치한 나트륨 의존성 아이오딘화물 수송체의 작용은 억제하지 않는다. 이 단계를 억제하려면 과염소산염이나 싸이오시안산염과 같은 수송체의 경쟁적 저해제가 필요하다.

프로필티오우라실은 탈요오드 효소를 억제하여 T4에서 보다 활성이 강한 T3로의 전환을 방해한다. 이는 티아마졸이 탈요오드 효소를 억제하지 않는 것과 대조적이다.

2. 2. 말초 조직에서의 T4 → T3 전환 억제

프로필티오우라실(PTU)은 5'-탈아이오딘화효소를 억제하여 T4(테트라아이오도티로닌)가 더 활성화된 형태인 T3(트라이아이오도티로닌)로 전환되는 것을 막는다. 이는 갑상샘 호르몬의 생성을 억제하는 주요 기전 중 하나이다.[17]

이러한 5'-탈아이오딘화효소 억제 작용은 메티마졸에서는 나타나지 않는 프로필티오우라실만의 특징이다. 메티마졸은 요오드화물 과산화효소는 억제하지만, 탈아이오딘화효소는 억제하지 않는다.

이 효소들은 T3와 T4의 접합된 티로신 분자에만 작용한다. 갑상샘 여포 세포 내의 요오드화된 단일 티로신 분자의 탈요오드화 활성은 아이오도티로신 탈요오드화 효소라는 완전히 다른 효소 계열이 담당한다.

프로필티오우라실은 여포 세포의 측저막에 존재하는 sodium-dependent iodide transporter|나트륨 의존성 요오드 수송체영어를 억제하지는 않는다. 이 수송체는 과염소산염 및 티오시안산염 등에 의해 경쟁적으로 억제된다.

3. 약물 동태

프로필티오우라실은 경구 투여하며, 최고 혈청 농도는 1시간 이내에 나타나고 갑상선에 활발하게 농축된다. 여러 환자 변수에 따라 치료 시작 후 2~4개월이 지나야 정상 갑상선 상태에 도달할 수 있다. 이 약물은 약 70%가 단백질 결합을 하며 정상 생리적 수소 이온 지수에서 상당 부분 이온화되는 반면, 갑상선 항진증 치료제인 메티마졸은 단백질 결합률이 훨씬 낮다. 하지만 둘 다 태반을 통해 동일하게 전달된다.[12]

혈장 반감기는 1시간이며 환자의 갑상선 상태에 따라 크게 변하지 않는다. 그러나 갑상선에 농축되기 때문에 투여 간격은 8시간 이상 지속될 수 있다. 10% 미만의 약물이 변하지 않고 배설되며, 나머지 부분은 글루쿠론산화를 통해 광범위한 간 대사를 거친다.[18]

4. 부작용

프로필티오우라실은 드물게 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 2009년 미국 식품의약국(FDA)은 프로필티오우라실 사용으로 인한 심각한 간 손상, 간부전 및 사망 위험을 경고했다.[19]

주목할 만한 부작용으로는 무과립구증과 재생불량성 빈혈이 있다.[19] 무과립구증은 혈액 내 백혈구가 감소하는 질환으로,[22] 인후, 위장관, 피부 감염, 전반적인 몸살, 발열 등의 증상이 나타난다. 혈소판 감소증도 발생할 수 있는데, 이는 과도한 출혈 문제를 일으킬 수 있다.

또 다른 치명적인 부작용은 갑작스럽고 심각한 전격성 간부전으로, 10,000명 중 최대 1명에서 발생하며 사망 또는 간 이식이 필요할 수 있다.[22]

4. 1. 경미한 부작용

프로필티오우라실은 일반적으로 내약성이 좋은 편이며, 부작용은 환자 100명 중 1명꼴로 발생한다. 흔한 부작용은 다음과 같다.[19]

  • 피부 발진, 가려움증, 두드러기
  • 비정상적인 탈모
  • 피부 색소 침착
  • 부종
  • 메스꺼움, 구토, 속쓰림
  • 미각 상실
  • 관절 또는 근육통
  • 무감각 및 두통
  • 알레르기 반응
  • 머리카락 하얘짐


이 외에도 첨부 문서에 기재된 다른 부작용으로는 AST(GOT) 상승, ALT(GPT) 상승, 탈모, 색소 침착, 소양감, 홍반, 구역질·구토, 설사, 식욕 부진, 두통, 현기증, 말초 신경 이상, 발진, 두드러기, 발열, CK(CPK) 상승, 쥐, 근육통, 권태감, 림프절 종창, 관절통, 침샘 비대, 부종, 미각 이상(쓴맛, 미각 감퇴 등)이 있지만, 발생 빈도는 알려져 있지 않다.[20][21]

4. 2. 중대한 부작용

프로필티오우라실은 일반적으로 잘 견뎌내지만(내약성), 100명 중 1명꼴로 부작용이 나타난다. 흔한 부작용으로는 피부 발진, 가려움, 두드러기, 탈모, 피부 색소 침착 등이 있다. 그 외에도 부종, 메스꺼움, 구토, 속쓰림, 미각 상실, 관절통, 근육통, 저림, 두통, 알레르기 반응, 머리카락 하얘짐 등이 나타날 수 있다.

2009년 6월 3일, FDA는 프로필티오우라실로 인한 심각한 간 손상, 간부전 및 사망 위험을 경고했다.[19] 그 결과, 프로필티오우라실은 비임신 성인과 어린이의 1차 갑상선 기능 항진증 치료제로 더 이상 권장되지 않는다.

주목할 만한 부작용으로는 무과립구증과 재생불량성 빈혈의 위험이 있다.[19] 가능한 부작용 중 하나는 혈액 내 백혈구 감소인 무과립구증이다.[22] 무과립구증의 증상으로는 인후, 위장관, 피부 감염, 전반적인 몸살, 발열 등이 있다. 혈소판 감소증도 발생할 수 있는데, 혈소판은 혈액 응고에 중요하므로 혈소판 감소증은 과도한 출혈 문제를 일으킬 수 있다. 환자가 반복적으로 인후통을 호소하면 부작용을 의심하고 약물 투여를 중단하기도 한다.

또 다른 치명적인 부작용은 갑작스럽고 심각한 전격성 간부전으로, 10,000명 중 최대 1명에서 발생하며 사망 또는 간 이식이 필요할 수 있다.[22] 무과립구증은 보통 치료 시작 후 3개월 이내에 발생하지만, 전격성 간염은 치료 중 언제든지 발생할 수 있다.[22]

프로필티오우라실의 첨부 문서에 기재된 중대한 부작용은 다음과 같다(빈도는 불명).[20][21]

  • 무과립구증[19]
  • 백혈구 감소
  • 재생불량성 빈혈
  • 저프로트롬빈혈증
  • 제VII인자 결핍증
  • 혈소판 감소
  • 혈소판 감소성 자반병
  • 전격성 간염
  • 황달
  • SLE 유사 증상 (발열, 홍반, 근육통, 관절통, 림프절 종창, 비장 비대 등)
  • 간질성 폐렴
  • 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관 염증 증후군
  • 아나필락시스
  • 약물 과민성 증후군

5. 임산부 및 수유부에 대한 투여

프로필티오우라실은 모유로 소량 분비되지만, 미국 소아과 학회에서는 수유 중에도 투여할 수 있다고 본다.[22]

5. 1. 임신

프로필티오우라실은 임신 중 약물 등급 D로 분류된다. D등급은 태아에게 위험하다는 증거가 있음을 의미한다. 생명을 위협하는 상황에서는 산모에게 주는 이점이 태아의 위험보다 클 수 있다.[9] 프로필티오우라실은 임신 첫 3개월 동안과 중요한 장기 형성 과정에서 메티마졸(D등급)의 기형 발생 위험이 증가하기 때문에 임신할 수 있는 여성의 경우에만 메티마졸보다 선호된다. 임신 두 번째 및 세 번째 3개월에는 이 위험이 감소하고, 산모의 프로필티오우라실로 인한 간 합병증 위험을 피하기 위해 메티마졸이 선호된다.[8]

프로필티오우라실이 태반을 통과하여 태아에게 미치는 주요 영향은, 출산 시기에 가까워졌을 때 약물을 사용하면 경미한 갑상선 기능 저하증이 발생한다는 것이다. 이는 일반적으로 치료 없이 며칠 내에 해결된다. 갑상선 기능 저하 상태는 신생아에게서 갑상선종으로 관찰될 수 있으며, 이는 태아 뇌하수체에서 분비되는 갑상선 자극 호르몬 수치가 증가했기 때문이다.[10] 프로필티오우라실 치료 후 태아 갑상선종 발생률은 보고된 사례에서 약 12%이다.

6. 개발 역사

1947년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)에서 승인받았다.[1] 일본에서는 1967년 8월에 승인되었다.[1]

참조

[1] 웹사이트 Updates to the Prescribing Medicines in Pregnancy database https://www.tga.gov.[...] 2022-05-12
[2] 웹사이트 Propylthiouracil https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
[3] 서적 British national formulary : BNF 69 British Medical Association 2015
[4] 서적 Endocrinology Adult and Pediatric: The Thyroid Gland https://books.google[...] Elsevier Health Sciences 2010
[5] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
[6] 웹사이트 Propylthiouracil (PTU)-Induced Liver Failure https://www.fda.gov/[...] FDA 2009-05-03
[7] 논문 Management of a pregnant patient with Graves' disease complicated by propylthiouracil induced agranulocytosis http://www.kaim.or.k[...] 2005-12
[8] 논문 The Role of Propylthiouracil in the Management of Graves' Disease in Adults: report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration 2009-07
[9] 웹사이트 propylthiouracil https://online.epocr[...] Online.epocrates.com 2013-11-29
[10] 논문 Therapy of hyperthyroidism in pregnancy and breastfeeding 2011-06
[11] 서적 Medical Physiology Elsevier Saunders 2005
[12] 논문 Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2007-08
[13] 논문 Studies in chemotherapy; antithyroid compounds; synthesis of 5- and 6-substituted 2-thiouracils from beta-oxoesters and thiourea 1945-12
[14] 논문 The molecular basis of individual differences in phenylthiocarbamide and propylthiouracil bitterness perception 2005-02
[15] 논문 Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease http://jcem.endojour[...] 2007-06
[16] 웹사이트 Propylthiouracil (PTU)-Induced Liver Failure http://www.fda.gov/D[...] FDA 2009-05-03
[17] 문서 Boron, WF & Boulpaep, EL. 2005. Medical Physiology, Updated Edition. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA
[18] 논문 Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline http://jcem.endojour[...] 2007-08
[19] 논문 Management of a pregnant patient with Graves' disease complicated by propylthiouracil induced agranulocytosis http://www.kaim.or.k[...] 2005-12
[20] 웹사이트 チウラジール錠50mg 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2015-04
[21] 웹사이트 プロパジール錠50mg 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2015-10
[22] 논문 The Role of Propylthiouracil in the Management of Graves' Disease in Adults: report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration http://www.lieberton[...] 2009-07
[23] 웹사이트 propylthiouracil https://online.epocr[...] Online.epocrates.com 2013-11-29
[24] 논문 Therapy of hyperthyroidism in pregnancy and breastfeeding. 2011-06
[25] 웹인용 Updates to the Prescribing Medicines in Pregnancy database https://www.tga.gov.[...] 2022-05-12
[26] 웹인용 Propylthiouracil https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
[27] 서적 British national formulary : BNF 69 https://archive.org/[...] British Medical Association 2015
[28] 서적 Endocrinology Adult and Pediatric: The Thyroid Gland https://books.google[...] Elsevier Health Sciences 2010
[29] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
[30] 서적 Medical Physiology https://archive.org/[...] Elsevier Saunders 2005


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