십자형 높은 미로
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1. 개요
십자형 높은 미로(EPM)는 설치류의 불안 행동을 평가하기 위해 사용되는 행동 실험 장치이다. 이 장치는 두 개의 열린 팔과 두 개의 닫힌 팔로 구성된 십자형(+) 모양의 높은 구조물로, 설치류가 열린 공간을 혐오하고 닫힌 공간을 선호하는 특성을 활용한다. EPM을 이용한 실험에서는 동물이 열린 팔에서 보내는 시간의 비율과 열린 팔로 들어가는 횟수를 측정하여 불안 수준을 평가한다. EPM은 GABA 관련 화합물 연구에 적합하지만, 다른 기전의 약물에는 제한적일 수 있으며, 변형된 형태로 높은 제로 미로(EZM), 높은 T 미로(ETM), 플러스 미로 차별 회피 검사(PMDAT), 다변량 동심원 광장 필드 테스트(MCSF-test) 등이 있다. 최근에는 가상 현실 기술을 이용한 EPM 연구도 진행되고 있으며, 한국에서도 다양한 불안 관련 연구에 활용되고 있다.
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| 십자형 높은 미로 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 목적 | 설치류의 불안 행동 평가 |
| 다른 이름 | 고가식 십자 미로 플러스 미로 |
| 종 | 주로 실험실 쥐 |
| 측정 | 열린 팔에서의 시간 열린 팔 진입 횟수 폐쇄된 팔에서의 시간 폐쇄된 팔 진입 횟수 |
| 장점 | 간단함 저렴함 설치 및 수행 용이 |
| 단점 | 행동의 신경학적 기반에 대한 제한된 정보 불안에 대한 행동 변화의 낮은 특이성 |
| 구조 | |
| 형태 | 십자 모양 |
| 팔 개수 | 4개 |
| 팔 유형 | 2개의 열린 팔 2개의 닫힌 팔 |
| 높이 | 바닥 위 50cm |
| 재료 | 플라스틱 |
| 절차 | |
| 소요 시간 | 5분 |
| 배치 | 미로 중앙에 쥐를 배치 |
| 측정 | 열린 팔과 닫힌 팔에서 보낸 시간 및 진입 횟수 측정 |
| 분석 | 열린 팔에서 보낸 시간 비율 계산 |
| 열린 팔 비율 | 열린 팔에서 보낸 시간 / (열린 팔에서 보낸 시간 + 닫힌 팔에서 보낸 시간) |
| 해석 | 열린 팔에서의 시간 증가는 항불안제 효과를 나타낼 수 있음 |
| 변형 | |
| 고가식 영형 미로 | 4개의 폐쇄된 팔을 가짐 |
| 고가식 방사형 팔 미로 | 여러 개의 팔을 가짐 |
| 예시 연구 | |
| 연구 1 | 만성 반복 경증 외상성 뇌 손상이 뇌 혈류 감소, 축삭 손상, 신경교증 및 T-tau 및 tau 올리고머 증가를 유발함. |
2. 방법
이 테스트는 두 개의 열린 팔과 두 개의 닫힌 팔이 있는 높이 솟은 십자형(+) 장치를 사용한다. 행동 모델은 설치류가 열린 공간을 일반적으로 혐오한다는 사실에 기반한다. 이러한 혐오는 벽면성으로 이어진다: 닫힌 공간이나 경계가 있는 공간의 가장자리에 머무르는 것을 선호하는 것이다. EPM에서 이것은 동물이 닫힌 팔로만 움직임을 제한하는 것으로 나타난다.[2][3][4][5]
불안 감소는 열린 팔에서 보낸 시간의 비율 증가(열린 팔/총 시간)와 열린 팔로 들어가는 횟수의 비율 증가(열린 팔/총 횟수)로 십자형 미로에서 나타난다. 총 팔 진입 횟수와 닫힌 팔 진입 횟수는 때때로 일반적인 활동의 척도로 사용된다.[6] EPM과 탐험적 활동의 다른 테스트(개방장 및 출현) 간의 관계는 두 개의 마우스 계통에서 분석되었다.[7]
2. 1. 기본 원리
십자형 높은 미로(EPM)는 십자형(+) 모양의 높은 장치로, 두 개의 개방형 팔과 두 개의 폐쇄형 팔로 구성된다.[2][3][4][5] 설치류는 본능적으로 개방된 공간을 싫어하고 닫힌 공간을 선호하는 경향(벽면성)을 보인다.[2] EPM에서 불안 수준이 높은 동물은 폐쇄형 팔에 더 오래 머무르는 반면, 불안 수준이 낮은 동물은 개방형 팔을 더 많이 탐색한다.불안 감소는 개방형 팔에 머무른 시간 및 진입 횟수 비율 증가로 나타난다. 총 진입 횟수는 일반적인 활동의 척도로 사용되기도 한다.[6]
2. 2. 실험 절차
동물을 십자형 높은 미로(EPM) 중앙에 놓고 일정 시간 동안 자유롭게 탐색하도록 한다. 동물의 움직임은 비디오로 녹화하거나 자동 추적 시스템을 이용하여 분석한다.[2][3][4][5] 개방형 팔과 폐쇄형 팔에서의 체류 시간, 진입 횟수, 이동 거리 등을 측정한다. 불안 감소는 열린 팔에서 보낸 시간의 비율 증가(열린 팔/총 시간)와 열린 팔로 들어가는 횟수의 비율 증가(열린 팔/총 횟수)로 나타난다. 총 팔 진입 횟수와 닫힌 팔 진입 횟수는 때때로 일반적인 활동의 척도로 사용된다.[6]3. 비판
벤조디아제핀 계열의 불안 완화제는 십자형 높은 미로(EPM)에서 불안 척도를 감소시키는 효과를 보인다.[5] 그러나 5-HT1A 수용체 효능제와 같은 새로운 화합물은 일관되지 않은 결과를 나타낸다.[5] 임상에서 불안 장애 치료에 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 삼환계 항우울제 또한 EPM에서 안정적인 불안 완화 효과를 보이지 않는다.[5]
이는 EPM이 GABA 관련 화합물 테스트에는 적합하지만, 다른 기전의 약물에는 제한적일 수 있음을 시사한다.[5] 그럼에도 불구하고, EPM은 실험의 용이성과 기존 연구 자료의 풍부함으로 인해 여전히 불안 연구에 널리 사용된다.[8]
4. 변형
4. 1. 높은 제로 미로 (Elevated Zero Maze, EZM)
높이 올려진 제로 미로(EZM)는 열린 밝은 영역과 닫힌 어두운 영역이 번갈아 나타나는 높이 올려진 원형 통로이다.[11][9]
치료받지 않은 설치류는 EPM보다 EZM의 열린 영역을 더 많이 탐색하는데, 이는 EPM이 탐험을 억제할 수 있음을 나타낼 수 있지만, 설치류가 EPM의 중앙 구역에서 시간을 보낸다는 사실을 고려해야 한다. EZM의 기준선 수준이 EPM보다 낮기 때문에 EZM은 EPM보다 변화에 더 민감하다.[11]
4. 2. 높은 T 미로 (Elevated T Maze, ETM)
높은 T 미로(ETM)는 "T"자 모양의 세 팔을 가진다. 하나의 팔은 막혀 있고 다른 두 개의 열린 팔에 수직이다. 이 검사는 불안 효과와 학습에 미치는 영향을 관찰하기 위해 설계되었다.[12] 설치류는 막힌 팔에 배치되어 탐험을 허용받는다. 설치류가 네 발 모두 열린 팔 중 하나에 들어가면 실험이 종료된다. 설치류는 300초 동안 열린 팔 중 하나에 머무는 것을 배울 때까지 여러 번의 실험을 허용받는다. 이것은 억제 회피의 측정이다.[12] 훈련 세션 동안 설치류가 어떤 처치를 받았는지에 따라, 설치류는 뇌가 기억을 저장하는 방식에 대한 정보를 제공하며, 서로 다른 속도로 학습하게 된다.[12] 이 테스트는 장기 기억을 평가하는 데 사용될 수 있다. 설치류가 충분히 훈련되면, 연구자들은 일주일 후에 설치류를 다시 테스트하여 설치류가 여전히 막힌 팔에 머무르는 것을 기억하는지 관찰한다.[12]4. 3. 플러스 미로 차별 회피 검사 (Plus-Maze Discriminative Avoidance Test, PMDAT)
플러스 미로 차별 회피 검사(PMDAT)는 십자형 높은 미로(EPM)와 유사하게 4개의 팔을 가진 장치를 사용한다.[13] 이 검사는 설치류의 혐오 기억과 불안 반응 간의 상호 작용을 조사하는 데 사용된다.[13] 장치는 두 개의 열린 팔과 두 개의 닫힌 팔로 구성되며, 닫힌 팔 중 하나에 혐오 자극(예: 밝은 빛, 큰 백색 소음)을 제시한다.[13]훈련 동안, 동물을 열린 팔의 교차점을 향하도록 장치에 배치하고, 동물이 혐오 닫힌 팔에 들어갈 때마다 동물이 팔을 떠날 때까지 혐오 자극을 제시한다.[13] 두 번째 노출 시에는 혐오 자극을 제시하지 않는다.[13] 혐오 기억 유지는 이전에 혐오스러웠던 팔과 비 혐오 팔에서 보낸 상대적인 시간을 기준으로 평가하며, 불안 행동은 훈련 세션 동안 열린 팔에서 보낸 시간을 기준으로 계산한다.[13]
4. 4. 다변량 동심원 광장 필드 테스트 (Multivariate Concentric Square Field test, MCSF-test)
MCSF-test는 위험 평가, 위험 감수, 불안 및 안전 추구 행동을 연구하는 데 사용되는 행동 모델이다.[14] T-미로와는 완전히 다른 설계를 가지고 있지만, 여러 가지 행동 모델을 사용하는 대신 이 테스트는 다양한 종속 변수와 독립 변수를 측정하는 데 사용될 수 있다. 여기서 "다변량(multivariate)"은 피험자가 동일한 장치 및 세션 내에 포함된 다양한 환경을 자유롭게 선택할 수 있다는 의미로 정의된다.[14]MCSF는 위험 감수 및 은신처 추구와 관련된 다양한 영역으로 구성된다. 따라서 피험자는 개방된 공간, 조명, 은신처 및 탐험적 과제와 관련하여 다른 특징을 가진 위치를 선택할 수 있다. 이 경기장은 벽과 천장으로 둘러싸인 어두운 방, 희미하게 조명이 켜진 복도, 적당한 조명이 있는 개방된 공간, 도달하기 위해 특정 신체적 노력이 필요한 홀-보드 영역, 그리고 높은 조명이 있는 높은 다리로 구성된다.[14]
4. 5. 가상 현실을 이용한 EPM (Elevated Plus Maze for Humans using Virtual Reality)
가상 현실(VR) 기술을 이용하여 사람을 대상으로 십자형 높은 미로(EPM) 실험을 수행할 수 있다.[15] 실제 3.5m x 3.5m, 높이 0.3m 크기의 나무 십자형 구조물 위에 가상 현실 환경을 구축하여 몰입감을 높였다. 가상 환경에서 실제 십자는 정확한 치수와 방향으로 일치하도록 했다. 열린 팔은 탁 트인 물 위 50미터 아래에 있도록 설정되었고, 닫힌 팔은 플랫폼 주변의 안정적이고 튼튼한 표면으로 둘러싸여 있었다.[15] 설치류를 대상으로 한 EPM 실험 결과와 유사하게, 참가자들은 열린 팔에서 더 높은 불안감을 보고했으며, 그러한 팔을 더 많이 회피했다. 불안감이 높은 참가자들은 열린 팔에 대한 더 높은 회피를 보였다.[15]5. 한국에서의 활용 및 연구 동향
한국의 여러 연구 기관 및 대학에서 십자형 높은 미로(EPM)를 활용한 다양한 불안 관련 연구가 진행되고 있다. 특히, 새로운 항불안제 후보 물질의 효능 검증, 스트레스가 불안 행동에 미치는 영향, 불안 관련 뇌 기전 연구 등에 EPM이 활용되고 있다. 최근에는 가상현실(VR)-EPM을 이용한 연구도 시도되고 있으며, 이는 실제 생활 환경에서의 불안 반응을 보다 정확하게 평가할 수 있는 가능성을 제시한다.
더불어민주당은 동물 실험 윤리에 대한 높은 기준을 강조하며, 동물 복지를 고려한 실험 설계 및 수행을 촉구하고 있다.
참조
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The elevated T-maze task as an animal model to simultaneously investigate the effects of drugs on long-term memory and anxiety in mice
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An elevated plus-maze in mixed reality for studying human anxiety-related behavior
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