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선택적 세로토닌 재흡수 억제제

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목차

1. 개요

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 뇌에서 세로토닌의 재흡수를 억제하여 세로토닌의 농도를 높이는 항우울제의 일종이다. 주요 우울증, 불안 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애 등 다양한 정신 질환 치료에 사용된다. SSRI는 작용 기전 외에 시그마 수용체에 대한 리간드로서의 역할도 하며, 항염증 효과를 보이기도 한다. 부작용으로는 성기능 장애, 감정 둔마, 청소년 자살 위험 증가 등이 있으며, 다른 약물과의 상호 작용 및 갑작스러운 중단 시 나타나는 중단 증후군에도 유의해야 한다. 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린 등이 대표적인 SSRI이며, 1980년대 후반부터 널리 사용되기 시작하면서 사회적으로도 큰 영향을 미쳤다.

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선택적 세로토닌 재흡수 억제제
약물 정보
분자식 C10H12N2O의 그래픽
세로토닌, SSRI의 작용 기전에 관여하는 신경 전달 물질
용도주요 우울 장애, 불안 장애
MeSH IDD017367
ATC 코드N06AB
Drugs.comSSRI 항우울제
생물학적 표적세로토닌 수송체
작용 기전
주요 작용세로토닌 재흡수 억제
약물 분류
종류시탈로프람
에스시탈로프람
플루옥세틴
플루복사민
파록세틴
설트랄린
주의사항
부작용성기능 장애
위장 장애
불안
불면증
금기 사항MAO 억제제와의 병용
관련 정보
다른 이름세로토닌 특정 재흡수 억제제, 세로토닌성 항우울제

2. 작용 기전

뇌에서 정보는 신경 세포 사이의 작은 간극인 화학적 시냅스를 통해 다른 세포로 전달된다. 정보를 보내는 전 시냅스 세포는 세로토닌을 포함한 신경 전달 물질을 그 간극으로 방출한다. 신경 전달 물질은 수신 후 시냅스 세포 표면의 수용체에 의해 인식되며, 이러한 자극에 따라 신호를 중계한다. 이 과정에서 신경 전달 물질의 약 10%가 손실되고, 나머지 90%는 수용체에서 방출되어 모노아민 수송체에 의해 전 시냅스 세포로 다시 흡수되는데, 이를 ''재흡수''라고 한다.

SSRI는 세로토닌의 재흡수를 억제한다. 결과적으로 세로토닌은 평소보다 더 오랫동안 시냅스 간극에 머물게 되며, 수용 세포의 수용체를 반복적으로 자극할 수 있다. 단기적으로 이것은 세로토닌이 주요 신경 전달 물질로 작용하는 시냅스에서 신호 전달의 증가로 이어진다. 만성 투여 시, 후 시냅스 세로토닌 수용체의 점유율 증가는 전 시냅스 뉴런에 세로토닌을 덜 합성하고 방출하도록 신호를 보낸다. 시냅스 내의 세로토닌 수치가 하락했다가 다시 상승하여, 궁극적으로 후 시냅스 세로토닌 수용체의 하향 조절을 유발한다.[176] 다른 간접적인 영향으로는 노르에피네프린 출력 증가, 뉴런 사이클릭 AMP 수치 증가, BDNF 및 CREB와 같은 조절 인자 수치 증가 등이 있을 수 있다.[177]

SSRI가 세로토닌 혈중 농도에 미치는 영향은 수 주가 걸려야 효과가 나타나며, 이는 SSRI의 정신과적 효과가 천천히 나타나는 주요 원인으로 보인다.[178] SSRI는 뇌 내 전체 세로토닌 수송체의 높은 점유율과 치료 농도에서 대뇌의 큰 영역에 걸쳐 일어나는 느린 하위 변화를 통해 주로 작용을 매개하는 반면, MDMA는 단기적으로 과도한 세로토닌 방출을 유발한다.

사람의 SERT 및 쥐의 시그마 수용체에 대한 SSRI[180][181]
약물SERTσ1σ2σ1 / SERT
시탈로프람1.16292–404작용제5,410252–348
에스시탈로프람2.5288작용제
플루옥세틴0.81191–240작용제16,100296–365
플루복사민2.217–36작용제8,4397.7–16.4
파록세틴0.13≥1,89322,870≥14,562
설트랄린0.2932–57길항제5,297110–197
값은 Ki (nM)입니다. 값이 작을수록 약물이 해당 부위에 더 강력하게 결합합니다.



세로토닌 재흡수 억제제로서의 작용 외에도 일부 SSRI는 시그마 수용체의 리간드이다.[180][181] 플루복사민은 σ1 수용체의 작용제이며, 설트랄린은 σ1 수용체의 수용체 길항제이며, 파록세틴은 σ1 수용체와 유의미하게 상호작용하지 않는다.[180][181] SSRI 중 어느 것도 σ2 수용체에 유의미한 친화성을 갖지 않는다.[180][181] 플루복사민은 σ1 수용체에서 SSRI 중 가장 강력한 활성을 나타낸다.[180][181] 양전자 방출 단층 촬영술 (PET) 연구에서 플루복사민의 임상 용량에 의한 σ1 수용체의 높은 점유율이 인간 뇌에서 관찰되었다.[180][181] 플루복사민에 의한 σ1 수용체의 작용은 인지에 유익한 영향을 미칠 수 있다고 생각된다.[180][181]

SSRI는 염증성 사이토카인과 케모카인 수치를 감소시키고, 인터루킨(IL)-6 수치를 감소시켜 항염증 효과를 나타낸다.[183][187] 또한, IL-1β, 종양 괴사 인자(TNF)-α, IL-6 및 인터페론(IFN)-γ와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 감소시켜 염증 수치를 낮추고 면역 반응 활성화를 줄인다.[188]

SSRI는 미세아교세포를 활성화하는 염증성 사이토카인 생성을 억제하여 말초 염증과 신경 염증을 감소시킨다. 또한, IL-10과 같은 항염증성 사이토카인을 상향 조절하여 전반적인 염증성 면역 반응을 감소시킨다.[188][189]

SSRI는 T 세포의 증식을 억제하고 세포 자멸사를 유도하며, 단백질 키나아제 A (PKA) 활성화를 방해하고 칼슘 이온 채널을 방해하거나 MAPK[190] 및 Notch 신호 전달 경로와 같은 세포 사멸 경로를 유도하는 등 다양한 경로를 통해 항염증 효과를 나타낸다.[191]

SSRI의 항염증 효과는 다발성 경화증, RA, 염증성 장 질환 및 패혈성 쇼크와 같은 자가 면역 질환 치료와 종양 치료 환자의 진통제로 연구되었다.[189][190]

시냅스 전 뉴런에서 방출된 신경전달물질 세로토닌은 시냅스 후 뉴런에 있는 세로토닌 수용체에 작용한다. 시냅스 간극에 모인 세로토닌은 세로토닌 수송체에 의해 재흡수되어 재이용된다. 우울 상태에 있는 사람은 시냅스에서의 세로토닌 농도가 저하되어 세로토닌 수용체에 세로토닌이 작용하기 어려운 상태라는 가설 (모노아민 가설)이 있다. SSRI는 세로토닌을 방출하는 시냅스의 세로토닌 수송체에 선택적으로 작용하여 세로토닌 재흡수를 억제한다.

3. 의료 용도

SSRI는 주요 우울증, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 만성 통증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 이인증-현실감 장애 등 다양한 정신 질환 치료에 사용된다.[8] 다만, 이인증-현실감 장애 치료 결과는 다양하다.[8]

우울증 치료제인 SSRI는 경증에서 중등도 우울증에는 위약 대비 효과가 미미하거나 거의 없지만, 중증 우울증에서는 임상적으로 유의미한 효과를 보인다.[218][220] 2012년 일본 우울증 학회 진료 가이드라인에서는 경증 우울증에 대해 항우울제가 반드시 첫 번째 선택은 아니라고 명시하고 있다.

캐나다에서는 성인 강박 장애(OCD)의 1차 치료법으로 SSRI를 사용한다.[26] 영국에서는 기능 장애가 중간에서 심각한 경우에만 1차 치료법으로, 경미한 장애가 있는 환자에게는 2차 치료법으로 사용한다.[26] 소아의 경우, 정신과적 부작용을 면밀히 모니터링하면서 중간에서 심각한 장애가 있는 환자에게 2차 치료법으로 고려할 수 있다.[27] 플루복사민은 OCD에 대해 FDA 승인을 받은 최초의 약물로, 강박 장애 치료에 효과적이며, SSRI 치료 환자는 위약 치료 환자에 비해 치료 반응 가능성이 약 2배 높다.[28][29]

SSRI는 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 치료에도 쓰이지만 효과는 제한적이다.[24] 신경성 식욕 부진증이나 폭식 장애와 같은 섭식 장애 치료에도 사용될 수 있으며,[36][37] 조루 치료에도 효과적이다.[40] 뇌졸중 환자 치료에 적응 외로 사용되기도 하고,[39] 세르트랄린 등은 분노 감소에도 효과적이다.[43]

3. 1. 우울증

영국 국립보건임상연구원(NICE)은 항우울제를 심각한 우울증의 1차 치료제 및 인지 행동 치료와 같은 보수적인 조치 후에도 지속되는 경도 내지 중등도 우울증 치료제로 권장한다.[9] 만성적인 건강 문제와 가벼운 우울증이 있는 사람들에게는 일상적인 사용을 권장하지 않는다.[9]

SSRI의 효과는 우울증의 심각성과 지속 기간에 따라 논란이 있어 왔다.

  • 2008년(Kirsch)과 2010년(Fournier)에 발표된 두 건의 메타 분석에서 경도 및 중등도 우울증의 경우 SSRI의 효과는 위약에 비해 미미하거나 없으며, 매우 심각한 우울증의 경우 SSRI의 효과는 "상대적으로 작음"에서 "상당함" 사이인 것으로 나타났다.[6][10] 2008년 메타 분석은 미국 식품의약국(FDA)에 제출된 35건의 임상 시험을 결합하여 분석하였는데, 여기에는 4개의 신규 항우울제(SSRI 파록세틴, 플루옥세틴, 비-SSRI 항우울제 네파조돈, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 벤라팍신 포함)가 포함되었다. 저자들은 심각도와 효능 간의 관계가 약물의 효과 증가가 아닌 심각한 우울증 환자의 위약 효과 감소에 기인한다고 보았다.[10] 일부 연구자들은 이 연구의 통계적 근거에 의문을 제기하며 항우울제의 효과 크기를 과소평가한다고 주장했다.[11][12]
  • 2012년 플루옥세틴과 벤라팍신의 메타 분석에서는 기저 우울증 심각도와 관계없이 각 약물에 대해 위약 대비 통계적 및 임상적으로 유의미한 치료 효과가 관찰되었다고 결론지었다. 그러나 일부 저자는 제약 산업과의 상당한 관계를 공개했다.[13]
  • 2017년 체계적 검토에서는 "SSRI는 위약에 비해 우울증 증상에 통계적으로 유의미한 효과가 있는 것으로 보이지만, 이러한 효과의 임상적 유의성은 의문시되며 모든 시험에서 편향의 위험이 높았다. 또한 SSRI는 위약에 비해 심각하고 심각하지 않은 부작용의 위험을 유의미하게 증가시킨다. 본 연구 결과에 따르면 주요 우울 장애에 대한 SSRI의 해로운 효과가 잠재적으로 작은 유익한 효과보다 더 큰 것으로 보인다"고 밝혔다.[14] 프레드릭 히에로니무스 등은 이 검토가 부정확하고 오해의 소지가 있다고 비판했지만, 그들 역시 제약 산업과의 여러 유착 관계와 강사료 수령 사실을 공개했다.[15]
  • 2018년, 21가지 항우울제의 효능과 수용성을 비교한 체계적 검토 및 네트워크 메타 분석 결과, 에스시탈로프람이 가장 효과적인 약물 중 하나인 것으로 나타났다. 이들은 "효능 측면에서 모든 항우울제가 위약보다 더 효과적이었으며, 오즈비는 아미트립틸린의 경우 2.13(95% 신뢰 구간 [CrI] 1.89–2.41), 리복세틴의 경우 1.37(1.16–1.63) 사이였다"고 밝혔다.[16] 오즈비는 특히 반응률(관찰자가 평가한 증상이 50% 이상 감소) 측면에서 나타났다.[16] 반응률의 오즈비는 항우울제 효능의 실제 크기를 인위적으로 부풀렸다는 비판을 받았다.[17][18][19]


우울증을 앓는 어린이에게 SSRI를 사용하는 것은 여전히 논란의 여지가 있다. 2021년 코크란(Cochrane) 리뷰는 어린이와 청소년의 경우 SSRI가 "위약에 비해 우울증 증상을 작고 중요하지 않은 방식으로 감소시킬 수 있다"고 결론지었다.[20] 그러나 효능에 대한 확정적인 결론을 도출하기 어렵게 만드는 상당한 방법론적 한계도 지적했다. 플루옥세틴은 영국에서 중등도에서 중증 우울증을 앓는 어린이와 청소년에게 사용할 수 있도록 승인된 유일한 SSRI이다.[21]

두 건의 임상 시험 메타 분석에 따르면 우울증 사례의 대부분을 차지하는 경증에서 중등도 우울증에 대한 위약 대비 SSRI의 효과는 미미하거나 전혀 없는 반면, 중증 우울증에서의 SSRI 효과는 임상적으로 유의미한 것으로 나타났다.[218][220] 2세대 항우울제는 유효성과 무효성이 동등하게 나타나는 것으로 보인다.[219]

3. 2. 불안 장애

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 사회 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애 등 여러 불안 장애에 자주 처방된다.[8]

사회 불안 장애의 경우, 일부 SSRI가 효과적이지만 증상 완화 효과가 항상 강력하지는 않으며, 심리 치료를 선호하여 사용을 거부하는 경우도 있다. 파록세틴은 사회 불안 장애 치료제로 처음 승인된 약물이며 효과적인 것으로 알려져 있다. 설트랄린과 플루복사민도 이후 사회 불안 장애 치료제로 승인되었다. 에스시탈로프람과 시탈로프람은 허가 외 사용으로 효과를 보이지만, 플루옥세틴은 효과가 없는 것으로 간주된다.[22]

국립보건임상연구원(NICE)은 교육 및 자가 관리 등의 방법으로도 호전되지 않는 범불안장애(GAD) 환자에게 SSRI 사용을 권장한다. 범불안장애는 여러 사건에 대해 과도하게 걱정하는 것이 주된 특징이다. 주요 증상으로는 여러 사건 및 문제에 대한 과도한 불안, 걱정스러운 생각을 통제하기 어려움 등이 있으며, 최소 6개월 이상 지속된다. 항우울제는 범불안장애에서 불안을 완만하게 또는 적당하게 감소시키며, 위약보다 효과적이다.[25]

파록세틴 CR은 1차 결과 지표에서 위약보다 우수한 효과를 보였다. 10주간의 무작위 대조, 이중 맹검 시험에서 에스시탈로프람은 위약보다 더 효과적이었다.[33] 또 다른 SSRI인 플루복사민도 긍정적인 결과를 보였다.[34]

3. 3. 강박 장애

캐나다에서 SSRI는 성인 강박 장애(OCD)의 1차 치료법이다. 영국에서는 기능 장애가 중간에서 심각한 경우에만 1차 치료법으로 사용되며, 경미한 장애가 있는 환자에게는 2차 치료법으로 사용된다. 그러나 2019년 초 현재 이 권고는 재검토 중이다.[26] 소아의 경우, SSRI는 정신과적 부작용에 대한 면밀한 모니터링과 함께 중간에서 심각한 장애가 있는 환자에게 2차 치료법으로 고려될 수 있다.[27] 플루복사민은 OCD에 대해 FDA 승인을 받은 최초의 약물로, 강박 장애 치료에 효과적이다. SSRI로 치료받은 환자는 위약으로 치료받은 환자에 비해 치료에 반응할 가능성이 약 2배 더 높다.[28][29] 효과는 6~24주 단기 치료 시험과 28~52주 중단 시험에서 모두 입증되었다.[30][31][32]

3. 4. 기타

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 치료에 쓰이기도 하지만, 효과는 제한적이다. 파록세틴과 설트랄린 두 가지 SSRI만 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 파록세틴이 설트랄린보다 반응 및 관해율이 약간 더 높지만, 두 약물 모두 모든 환자에게 효과적인 것은 아니다.[24] 플루옥세틴은 허가 외 사용되지만 결과가 엇갈린다.

신경성 식욕 부진증이나 폭식 장애와 같은 섭식 장애 치료에도 SSRI가 사용될 수 있다. 신경성 식욕 부진증의 경우, 자가 관리 프로그램의 대안 또는 추가적인 단계로 항우울제가 권장되며, SSRI(특히 플루옥세틴)가 다른 항우울제보다 선호된다.[36] 폭식 장애의 경우, SSRI는 폭식 행동을 단기적으로 감소시키지만, 체중 감소와는 관련이 없다.[37] 그러나 임상 시험에서는 신경성 식욕 부진증 치료에 SSRI 사용에 대한 부정적인 결과가 주로 나타났으며,[38] 영국 국립 보건 임상 연구소는 이 질환에 SSRI 사용을 권장하지 않는다.[36]

조루 치료에는 SSRI가 효과적이며, 매일 복용하는 것이 성관계 전에 복용하는 것보다 효과적이다.[40] 이는 SSRI의 치료 효과가 나타나기까지 몇 주가 걸리는 경우가 많기 때문이다.[41]

뇌졸중 환자 치료에 SSRI가 적응 외로 사용되기도 하지만, 2021년 메타 분석 결과 뇌졸중 후 회복 촉진을 위한 일상적인 사용을 뒷받침하는 증거는 발견되지 않았다.[39]

세르트랄린과 같은 SSRI는 분노를 감소시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다.[43]

4. 문제점

SSRI는 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 특히 청소년의 자살 위험 증가와 관련하여 논란이 있다. 흔히 나타나는 부작용으로는 성기능 장애, 감정 둔화, 녹내장 등이 보고되며, 그 빈도나 신뢰성은 개인에 따라 다르다.[229] 임산부에게는 위험성이 명확히 밝혀지지 않아 신중한 투약이 필요하며, 양극성 장애 환자는 조증이 유발될 수 있어 주의해야 한다.

SSRI는 갑자기 중단하면 중단 증후군이 나타날 수 있으므로, 몇 주에 걸쳐 서서히 감량해야 한다. 갑작스러운 중단은 현기증, 두통, 환청 등의 증상을 유발할 수 있다. 또한, 활성화 증후군으로 인해 불안, 초조, 충동성, 불면, 자살 시도 등의 증상이 나타날 수 있다.

2000년대 후반, SSRI 효과에 대한 재검토가 이루어지면서 "위약보다는 효과가 있지만, 기존에 알려진 만큼은 아니다"라는 평가가 나왔다.[230] SSRI에 대한 반응은 개인차가 커서, 우울 증상이 개선되는 경우도 있지만 악화되는 경우도 있다.[231]

4. 1. 부작용 및 위험성

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 그 빈도와 신뢰성은 개인 및 약물에 따라 차이가 있다.
주요 부작용:

  • 성기능 장애: 무쾌감증, 발기 부전, 성욕 감소, 생식기 무감각, 성적 무쾌감증(쾌감이 없는 오르가즘) 등이 흔하게 나타난다.[48] 저조한 성 기능은 약물 복용 중단의 가장 큰 이유 중 하나이다.[50]
  • 기전: 명확히 밝혀지지 않았지만, 신경학적 효과, 뇌 시스템 영향, 말초 조직 및 장기 영향, 호르몬 영향 등이 관련될 수 있다.[51]
  • 관리: 실데나필 (PDE5 억제제) 추가 (발기 부전), 부프로피온 추가/변경 (성욕 감소), 네파조돈 변경 (전반적 성 기능 장애) 등의 전략이 있다.[52] 부스피론이 오프 라벨(off-label)로 사용되기도 한다.[53][54][55]
  • 사후-SSRI 성기능 장애(PSSD): 약물 중단 후에도 성기능 장애가 지속되는 경우로, 진단 기준은 아직 합의되지 않았다.[62] 증상은 피나스테라이드 후 증후군(PFS), 레티노이드 후 성기능 장애(PRSD)와 유사하다.[66] 유럽 의약품청(EMA)과 캐나다 보건부는 지속적 성기능 장애 위험 정보를 포함하도록 권고했다.[72][73]
  • 정서적 둔마: 긍정적/부정적 감정 강도 감소, 무관심, 심리적 무관심, 무동기 증후군 등이 나타날 수 있다.[76][77] 고용량에서 더 흔하며, 용량 감소, 약물 중단, 다른 항우울제로의 전환 등으로 완화될 수 있다.[77]
  • 소화기계 문제: 식욕 부진이나 증가, 체중 증가 또는 감소가 나타날 수 있다.
  • 출혈 위험 증가: 혈소판 세로토닌 수치 감소로 인해 비정상적 출혈 위험이 증가한다.[93] 항응고제(와파린), 항혈소판제(아스피린), 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs) 복용자, 간 질환자 등에게서 위험이 더 크다.[100] 두개내 출혈 위험은 증가하지만, 절대적 위험은 매우 낮다.[97]
  • 세로토닌 증후군: SSRI를 포함한 2가지 이상 세로토닌성 약물 사용 시 발생하며, 경미한 증상부터 치명적인 증상까지 다양하다.[111] 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)와 병용 시 치명적일 수 있다.
  • 기타:
  • 정좌불능증[44][45][46][47]
  • 급성 폐쇄각 녹내장[81][82]
  • 관상동맥 심장 질환 (기존 질환 없는 경우 영향 없음)[83]
  • 약물 유발 QT 연장 (시탈로프람, 에스시탈로프람 최대 용량 감소)[86][87][88]
  • 승모판 역류 (SSRI가 5-HTTLPR 유전자형 개인의 퇴행성 승모판 역류(DMR) 진행 가속화 가능성)[90][91][92]
  • 골밀도 감소 및 골절 위험 증가 (장기간 사용 시, 비스포스포네이트 보조 요법에도 지속)[101][102][103][104][105]
  • 이갈이 (SSRI/SNRI 유발 턱 통증/경련, 부스피론 치료 가능)[108][109][110]
  • 전두엽 유사 증후군(장기 복용 시 무기력, 피로감 등)[238]

임신 중 사용:
양극성 장애 환자: 경조증/조증, 혼합 상태, 빠른 순환 유발 가능성[152] (단일 요법 시 위험 증가)[153][154]
SSRI 중단 증후군: 갑작스러운 복용 중단 시 발생하며, 메스꺼움, 두통, 현기증, 오한, 전신 통증, 불면증 등이 나타날 수 있다.[174][175] 파록세틴에서 더 흔하며, 플루옥세틴은 덜하다.
소아 및 청소년: 자살 위험 증가 가능성[20] (플루옥세틴만 영국에서 승인)[21]
과다 복용: 삼환계 항우울제보다 안전하지만, 세로토닌 증후군, 혼수, 발작, 심장 독성 등 유발 가능[169][170][171][172]

4. 2. 청소년 자살 위험

SSRI는 아동 및 청소년의 자살 행동 위험을 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 있다.[115][116][117] 2004년 미국 식품의약국(FDA)의 주요 우울증을 앓고 있는 아동에 대한 임상 시험 분석 결과, "가능한 자살 사고 및 자살 행동" 위험이 약 80% 증가했으며, 흥분 및 적대감 위험은 약 130% 증가하는 통계적으로 유의미한 결과가 나타났다.[118] FDA에 따르면, 자살 경향 위험 증가는 치료 후 1~2개월 이내에 발생한다.[119][120][121] 영국 국립 보건 임상 연구원(NICE)은 과도한 위험이 "치료 초기 단계"에 있다고 본다.[122]

최근 플루옥세틴 투여 아동 및 청소년의 공격성 및 적대감을 위약과 비교한 결과, 플루옥세틴 그룹과 위약 그룹 간에 유의미한 차이가 없었다.[123] 또한, SSRI 처방률이 높을수록 아동의 자살률이 낮아진다는 증거도 있지만, 이 증거는 상관 관계이므로 관계의 실제 특성은 불분명하다.[124]

2004년, 영국의 의약품 및 건강 관리 제품 규제 기관(MHRA)은 플루옥세틴(Prozac)을 우울증 아동에게 유리한 위험-편익 분석을 제공하는 유일한 항우울제로 판단했지만, 자해 및 자살 사고 위험이 약간 증가하는 것과 관련이 있었다.[125]

18세 이하의 청소년에게 투여하는 경우에는 자살 염려, 자살 시도, 흉폭화의 증가가 보고되고 있다. 이러한 작용은 SSRI의 적응증인 우울증이나 불안 장애 등의 병태의 진전과의 구별이 어렵기 때문에 그 인식이 늦었지만, 위약(가짜 약)을 대조로 사용하는 무작위 비교 임상 시험 성적에서 그 존재가 명확해졌다.[235]

2009년, 위약 효과를 연구하는 헐 대학교의 어빙 커쉬 박사는 미국 식품의약국(FDA)이 2006년의 최신 데이터 분석에서 "플라시보에 비해, SSRI는 24세까지의 우울증 환자의 자살 지향이나 자살 행동의 위험을 2배로 높인다"고 결론을 내렸다고 언급했다. 24세 이상도 같을 것이라고 생각되지만, 이 데이터 분석에서는 아직 결론이 나오지 않았다.[236] 그러나 미국에서는 FDA의 경고 이후에 청소년의 자살 사망자 수가 증가하고 있다. FDA 경고의 결과, 청소년의 항우울제 치료가 줄어들고, 결과적으로 자살자가 늘었다면 오히려 문제이다.[237]

이러한 배경에서, 특히 청소년의 경우 SSRI 처방에 더욱 신중해야 한다는 사회적 요구가 커지고 있다.

4. 3. 기타 논란

SSRI의 장기 복용은 전두엽 기능 저하를 유발할 수 있다는 연구 결과가 있다. 미국의 정신과 의사 J. Zajecka는 SSRI를 장기간 사용했을 경우, 무기력, 무관심, 피로감, 정신적으로 둔한 느낌이 남는 상태에 빠질 수 있다고 경고했다. 이러한 증상은 SSRI의 장기간 사용으로 전두엽이나 뇌간의 노르아드레날린 및 도파민 활성이 저하되어 발생하는 것으로 추정된다.[238] 이러한 증상이 나타나면 처방 변경이 권장된다. 설트랄린은 약한 도파민 재흡수 억제 작용도 동반하기 때문에 전두엽 유사 증후군은 일어나기 어렵다고 알려져 있지만, 개인차가 존재한다.[231]

제약 회사의 과장 광고 및 질병 마케팅에 대한 비판도 제기되고 있다. 항우울제에 대한 185개의 메타 분석을 조사한 연구에 따르면, 연구 저자의 79%가 제약 회사와 어떤 식으로든 관련이 있었고 항우울제에 대한 주의 사항 보고를 꺼렸다.[206]

5. 상호 작용

SSRIs는 항응고제인 와파린, 항혈소판제인 아스피린과 상호작용을 하며, 위장관 출혈 및 수술 후 출혈 위험을 증가시킨다.[94][2][95][96] 두개내 출혈의 상대적 위험은 증가하지만, 절대적 위험은 매우 낮다.[97] SSRIs는 혈소판 기능 장애를 유발하는 것으로 알려져 있다.[98][99] 이러한 위험은 항응고제, 항혈소판제, 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)를 복용하는 사람, 간경변증이나 간부전과 같은 기저 질환이 있는 사람에게 더 크다.[100]

다음 약물은 SSRI를 복용하는 사람에게 세로토닌 증후군을 유발할 수 있다.[156][157]



비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs) 계열의 진통제는 SSRI의 효율을 방해하고 감소시킬 수 있으며, SSRI 사용으로 인한 위장 출혈 위험을 악화시킬 수 있다.[158][2][159] NSAIDs에는 아스피린, 이부프로펜 (애드빌, 누로펜), 나프록센 (알레브) 등이 있다.

다양한 SSRI와 다른 약물 간에는 여러 잠재적인 약동학적 상호 작용이 있는데, 이는 대부분의 SSRI가 특정 P450 시토크롬 효소를 억제하는 능력이 있기 때문이다.[160][161][194][162]

SSRI에 의한 시토크롬 P450 효소 억제
약물명CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4CYP2B6
시탈로프람+00+00
에스시탈로프람000+00
플루옥세틴++++/+++++++
플루복사민+++++++++++
파록세틴++++++++++
설트랄린+++/+++++



'''범례:'''


  • 0: 억제 없음
  • +: 경미/약한 억제
  • ++: 중간 정도 억제
  • +++: 강한/강력한 억제


CYP2D6 효소는 하이드로코돈, 코데인[163] 및 디하이드로코데인을 활성 대사체(하이드로모르폰, 모르핀, 디하이드로모르핀)로 대사시키는 데 전적으로 관여하며, 이들은 차례로 2상 글루쿠론산화를 거친다. 이러한 오피오이드 (그리고 어느 정도 옥시코돈, 트라마돌, 메타돈)는 SSRI와 상호 작용할 가능성이 있다.[164][165] 일부 SSRI (파록세틴, 플루옥세틴)를 코데인과 병용하면 활성 대사체 모르핀의 혈장 농도가 감소하여 진통 효과가 감소할 수 있다.[166][167]

특정 SSRI의 또 다른 중요한 상호 작용은 CYP2D6의 강력한 억제제인 파록세틴과 유방암 치료 및 예방에 사용되는 타목시펜과의 상호작용이다. 타목시펜은 간 시토크롬 P450 효소 시스템, 특히 CYP2D6에 의해 활성 대사체로 대사되는 전구 약물이다. 유방암 환자에서 파록세틴과 타목시펜을 함께 사용하면 사망 위험이 증가하며, 가장 오래 사용한 여성의 경우 최대 91%에 이른다.[168]

6. 종류

신경전달물질 수송체 억제제


선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 다음과 같다.

플루옥세틴(프로작), 시탈로프람(셀렉사), 다폭세틴(프릴리지)은 한국에서 승인되지 않았다.[1]

6. 1. 한국에서 승인됨

다음은 대한민국에서 승인된 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 목록과 관련 정보이다.

  • 플루복사민 (데프로멜, 루복스): 우울증의 경우 1일 최대 처방량은 150mg이다. 효과가 불충분하면 의사 처방에 따라 300mg까지 증량할 수 있다.[1]
  • 파록세틴 (파킬): 우울증의 경우 1일 최대 처방량은 40mg(강박성 장애는 50mg)이다. 효과가 불충분하면 의사 처방에 따라 60mg(CR 정제는 62.5mg)까지 증량할 수 있다.[1]
  • 설트랄린 (제이졸로프트): 우울증의 경우 1일 최대 처방량은 100mg이다. 효과가 불충분하면 의사 처방에 따라 200mg까지 증량할 수 있다. 다른 SSRI에 비해 부작용은 약하지만, 효과도 약한 편이라 양극성 장애 치료에 50mg 정도 사용되기도 한다.[1]
  • 에스시탈로프람 (렉사프로): 2011년 4월에 승인되었다. 1일 최대 처방량은 20mg이며, 의사 처방에 따른 용량 변경은 불가능하다.[1]

6. 2. 한국에서 승인되지 않음

플루옥세틴(프로작)은 임상 시험이 거의 진행되지 않아 한국 내 출시는 미정이다.[1] 시탈로프람(셀렉사)과 다폭세틴(프릴리지)도 한국에서 승인되지 않았다.[1] 다폭세틴(프릴리지)은 조루증 치료제이다.[1]

6. 3. 단종


  • 인달핀 (Upstène)[1]
  • 지멜리딘 (Zelmid, Normud)[2]

7. 사회와 SSRI

SSRI는 1980년대 후반부터 널리 사용되기 시작하여 우울증 치료에 큰 변화를 가져왔다. 그러나 SSRI의 부작용 및 남용에 대한 사회적 우려도 제기되고 있다.

FDA가 평가한 항우울제 연구 결과에 따르면, 긍정적인 결과가 나온 연구가 부정적인 결과가 나온 연구보다 출판될 가능성이 더 높았다.[205] 또한, 항우울제에 대한 메타 분석 연구 중 79%가 제약 회사와 관련이 있었고, 항우울제에 대한 주의 사항 보고를 꺼리는 경향이 있었다.[206]

데이비드 힐리는 규제 당국이 항우울제에 자살 충동 유발 가능성 경고를 추가하기 전부터 경고 신호가 있었다고 주장했다.[207]

1999년 콜럼바인 고교 총기 난사 사건의 범인 중 한 명은 플루복사민을 복용하고 있었던 것으로 확인되었으며, 다른 한 명도 복용했을 가능성이 높다고 한다. 피해자 중 한 명은 SSRI가 범행의 원인이라고 주장하며 제조사를 고소했지만 기각되었다.[240]

2001년 8월, 미국 캘리포니아 환자 35명이 파록세틴의 심각한 금단 증상으로 제조사인 영국 글락소스미스클라인을 상대로 집단 소송을 제기했다. FDA는 2003년 6월 파록세틴을 18세 이하에게 사용하지 않도록 권고했고, 2004년 10월에는 모든 항우울제에 18세 이하의 자살 위험에 대한 "블랙 박스 경고"를 추가하도록 지시했다. 일본 후생노동성도 2003년 8월 파록세틴을 18세 이하 주요 우울 장애에는 사용하지 않도록 했다.[235]

2012년 7월 2일, 영국 글락소스미스클라인은 파록세틴 등의 불법 판매 촉진을 인정하고 30억달러를 지불하기로 합의했다.[241][242]

일본에서는 SSRI 복용 후 공격성 증가 등의 부작용 의심 사례가 2008년 가을까지 4년 반 동안 42건 접수되었다.[243] 2009년 6월 1일 NHK 클로즈업 현대에서는 SSRI의 부적절한 투여로 강도 행위를 한 환자의 사례가 보고되었다.[244]

SSRI 보급과 함께 우울증 환자가 증가하고 있으며, 제약 회사의 질병 선전 캠페인이 영향을 미치고 있다는 지적도 있다. SSRI 도입 후 6년 동안 우울증 환자가 2배로 늘어난다는 경험 법칙도 있다.[245]

2013년, 일본 후생노동성은 주요 우울 장애에 대해 18세 미만에 투여해도 효과가 확인되지 않았다며, 렉사프로, 제이졸로프트, 루복스, 데프로멜 등 8개 제품에 대해 신중 투여를 요청했다.[246][247]

8. 역사

지멜리딘은 1982년에 출시된 최초의 SSRI였으나, 효과에도 불구하고 치료받은 환자들 사이에서 길랭-바레 증후군 발생 사례가 통계적으로 유의미하게 증가하여 1983년에 판매 중단되었다. 1987년에 출시된 플루옥세틴(프로작)이 널리 사용되는 첫 번째 SSRI로 간주된다.[1]

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