다우노루비신

3. 작용 기전

독소루비신과 비슷하게, 다우노루비신은 DNA 삽입을 통해 DNA와 상호작용하며 거대분자의 생합성을 억제한다.^[36][37] 이로 인해 전사 과정 중 DNA의 초나선 구조를 풀어주는 효소인 토포아이소머라제 II의 작용이 억제된다. TopII 복합체가 DNA 복제를 위해 DNA 사슬을 깨뜨린 뒤, 다우노루비신은 TopII 복합체를 안정화시켜 DNA 이중나선 구조가 재형성되는 것을 막아 DNA 복제가 진행하는 것을 멈춘다.

DNA에 결합할 때 다우노루비신은 다우노사민 잔기가 DNA 이중나선의 작은고랑(minor groove)으로 향하도록 삽입된다. 다우노사민 잔기는 A/T 염기쌍이 5' 쪽에 있는 두 개의 인접한 G/C 염기쌍에 대해 가장 높은 친화도를 가진다. 결정학 분석 결과에서는 다우노루비신이 8° 정도의 국소적인 풀림(unwinding)을 유도하고, 그 외 인접한 염기쌍과 그 옆의 염기쌍의 구조적인 교란을 일으킨다고 밝혔다.^[38]

또한 다우노루비신은 삽입 과정 중 염색질에서 히스톤이 떨어져 나오도록 유도한다.^[39][40]

3. 1. DNA 삽입 및 생합성 억제

3. 1. 1. 토포아이소머라제 II 억제

3. 1. 2. DNA 결합 특이성

3. 2. 히스톤 제거

4. 투여 경로

다우노루비신은 반드시 정맥 주사로만 투여해야 한다.^[41][17][25] 근육 주사나 피하 주사로 투여할 경우 주사 부위에 괴사를 일으킬 수 있다.^[41][17][25] 척수강 내로 투여하면 신경계에 치명적인 손상을 입혀 사망에 이를 수 있으므로 절대 척수강 내 척수강 내 주사로 투여해서는 안 된다.^[41][17][25] 망막박리 치료 수술 후 흔히 발생하는 합병증인 증식성 유리체망막병증을 예방할 목적으로 유리체 내(안구 안)로 다우노루비신을 투여하기도 하였으나, 효과가 없는 것으로 밝혀져 현재 안과에서 다른 목적으로도 이용하고 있지 않다.^[41][17][25]

5. 부작용

중대한 부작용으로는 심근 손상(0.1~5% 미만), 심부전(0.1% 미만), 골수억제(5% 이상), 쇼크(0.1% 미만), 네프로제 증후군(0.1% 미만)이 있다.^[24]

6. 약물 동태

다우노루비신은 혈중에서 3상으로 소실되며, 반감기는 각각 0.0351±0.0157시간, 1.82±2.01시간, 15.8±8.4시간이다.^[24]

다우노루비신은 신속하게(1시간 이내) 간에서 대사되어 다우노루비시놀(활성 있음)이 되고, 다시 간에서 대사된다.^[26][20]

배설은 소변과 대변으로 이루어진다. 24시간 동안 소변으로 배설되는 약물은 11.8±5.1%이지만,^[24] 대변으로의 배설량은 확인되지 않았다.

7. 역사

1950년대, 이탈리아의 연구 회사인 파르미탈리아(Farmitalia) 연구소는 토양 기반 미생물(microbe)에서 항암 화합물을 분리하기 위한 조직적인 노력을 시작했다. 아풀리아(Apulia)의 카스텔 델 몬테(Castel del Monte) 성 주변 지역에서 채취한 토양 샘플에서 붉은 색소를 생성하는 새로운 ''스트렙토마이세스 푸세티우스''(Streptomyces peucetius) 균주가 분리되었고,여기서 생산된 항생 물질이 마우스(Murinae) 종양에 대한 효과가 좋은 것으로 나타났다. 프랑스(France) 연구팀도 거의 동시에 같은 화합물을 발견했기 때문에, 두 팀은 이 화합물의 이름을 다우니(Dauni)의 이름과 붉은색을 뜻하는 프랑스어 '루비'(rubis)를 결합하여 다우노루비신(daunorubicin)으로 명명했다.^[11][12][13] 1960년대에 임상 시험이 시작되어 급성 백혈병과 림프종 치료에 성공을 거두었다.

하지만 1967년, 다우노루비신이 치명적인 심장 독성을 유발할 수 있다는 사실이 알려졌다.^[14]

2015~2016년, 오하이오 주립대학교(Ohio State University) 연구팀은 바이러스 DNA 가닥을 조작하여 복잡한 주름이 있는 오리가미 구조를 만들수 있음을 보여주었다. 이 구조는 지름이 단 100나노미터에 불과하며 소량의 다우노루비신을 이 미세한 캡슐에 담아 백혈병 세포가 가득한 환경에 방출할 수 있다.^[15][16]

8. 한국에서의 사용

참조

_[1] 웹사이트 Daunorubicin (Cerubidine) Use During Pregnancy https://www.drugs.co[...] 2020-08-15
_[2] 웹사이트 Daunorubicin hydrochloride https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
_[3] 서적 British National Formulary: BNF 69 British Medical Association 2015
_[4] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
_[5] 서적 Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action https://books.google[...] John Wiley & Sons 2011
_[6] 논문 Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells 1994-04
_[7] 논문 Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells http://cancerres.aac[...] 1976-08
_[8] 논문 Molecular structure of an anticancer drug-DNA complex: daunomycin plus d(CpGpTpApCpG) 1980-12
_[9] 논문 Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin
_[10] 논문 Chemical profiling of the genome with anti-cancer drugs defines target specificities 2015-07
_[11] 논문 The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? 1992-12
_[12] 논문 Clinical trials in Plasmodium falciparum malaria with a long-acting sulphonamide
_[13] 논문 Derivati della parazina II. Sulfonamdopir 1960
_[14] 논문 Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia 1967-03
_[15] 웹사이트 Researchers kill drug-resistant leukemia cells using DNA Trojan horse attack http://www.iflscienc[...] IFL Science 2016-02-25
_[16] 논문 Daunorubicin-Loaded DNA Origami Nanostructures Circumvent Drug-Resistance Mechanisms in a Leukemia Model 2016-01
_[17] 논문 Inadvertent intrathecal injection of daunorubicin with fatal outcome
_[18] 웹사이트 daunorubicin hydrochloride https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists
_[19] 서적 British national formulary : BNF 69 British Medical Association 2015
_[20] 웹사이트 ダウノマイシン静注用20mg インタビューフォーム https://www.info.pmd[...] PMDA
_[21] 웹사이트 WHO Model List of Essential Medicines (19th List) http://www.who.int/m[...] 2015-04
_[22] 웹사이트 Daunorubicin http://mshpriceguide[...]
_[23] 서적 Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action https://books.google[...] John Wiley & Sons 2011
_[24] 웹사이트 ダウノマイシン静注用20mg 添付文書 https://www.info.pmd[...] PMDA
_[25] 논문 Inadvertent intrathecal injection of daunorubicin with fatal outcome
_[26] 논문 Daunorubicinの白血病患者における体内動態 https://doi.org/10.1[...] 日本化学療法学会
_[27] 논문 Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells 1994-04
_[28] 논문 Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells http://cancerres.aac[...] 1976-08
_[29] 논문 Molecular structure of an anticancer drug-DNA complex: daunomycin plus d(CpGpTpApCpG) 1980-12
_[30] 논문 Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin
_[31] 논문 Chemical profiling of the genome with anti-cancer drugs defines target specificities
_[32] 웹인용 Daunorubicin hydrochloride https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2016-12-08
_[33] 서적 British National Formulary: BNF 69 https://archive.org/[...] British Medical Association 2015
_[34] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
_[35] 서적 Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action https://books.google[...] John Wiley & Sons 2011
_[36] 저널 Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells 1994-04-00
_[37] 저널 Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells http://cancerres.aac[...] 1976-08-00
_[38] 저널 Molecular structure of an anticancer drug-DNA complex: daunomycin plus d(CpGpTpApCpG) 1980-12-00
_[39] 저널 Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin
_[40] 저널 Chemical profiling of the genome with anti-cancer drugs defines target specificities 2015-07-00
_[41] 저널 Inadvertent intrathecal injection of daunorubicin with fatal outcome