독소루비신

3. 부작용

독소루비신은 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 주요 부작용으로는 확장성 심근병증, 울혈성 심부전, 장티푸스, 손발바닥 홍반성 감각이상증 등이 있다. 그 외에도 B형 간염 재활성화, 피부 색소 침착 소실, 심근 장애, 골수 억제, 출혈, 심전도 이상, 빈맥, 식욕 부진, 구역질 및 구토, 구내염, 설사, 탈모, 발열 등이 나타날 수 있다. 방광 내 투여 시에는 빈뇨, 배뇨통, 방광염, 혈뇨 등이 발생할 수 있다.^{[16][20][15][24][25][26][65][66]}

3. 1. 주요 부작용

3. 2. 기타 부작용

4. 작용 기전

독소루비신은 끼워넣기와 거대 분자 생합성 억제를 통해 DNA와 상호작용한다.^[1][37][38] 토포아이소머레이스 II는 DNA 초나선을 풀어 전사를 가능하게 하는 효소인데, 독소루비신은 이 효소의 진행을 억제한다.^[39] 독소루비신은 DNA 복제를 위해 DNA 사슬을 끊은 후 토포아이소머레이스 II 복합체를 안정화시켜 DNA 이중 나선이 풀리는 것을 막아 복제 과정을 중단시킨다.^[1] 또한 퀴논 유형의 자유 라디칼 생성을 증가시켜 세포 독성에 기여한다.^[40]

독소루비신 분자의 평면 방향족 발색단 부분은 DNA의 두 염기쌍 사이에 끼어들어가고, 6원자 고리 다우노사민 당은 작은 홈에 위치하여 끼워넣기 부위 바로 옆의 인접한 염기쌍과 상호 작용한다.^[41][42]

독소루비신은 끼워넣기를 통해 전사 활성 크로마틴에서 히스톤 방출을 유도한다.^[43][44] 결과적으로 DNA 손상 반응, 후성 유전체, 전사체는 독소루비신에 노출된 세포에서 조절되지 않는다.^[43] 독소루비신은 종양 세포 DNA 염기쌍 사이에 삽입되어 DNA 중합 효소, RNA 중합 효소, 토포이소머라제 II 반응을 억제하고 DNA, RNA 생합성을 억제하여 항종양 효과를 나타낸다. 세포 주기 중 특히 S기에 높은 감수성을 보인다.

5. 생합성

독소루비신(Doxorubicin, DXR)은 다우노루비신의 14-수산화된 형태로, 생합성 경로에서 DXR의 직접적인 전구체이다.

다우노루비신은 다양한 종류의 야생형 ''Streptomyces'' 균주에서 생산되어 천연물로 더 풍부하게 발견된다. 반면, 독소루비신을 생산할 수 있는 것으로 처음 알려진 것은 비야생형 종인 ''Streptomyces peucetius'' 아종 ''cesius'' ATCC 27952뿐이었다.^[30] 이 균주는 1969년 Arcamone 등이 다우노루비신을 생산하는 균주를 돌연변이시켜 만들었으며, DXR은 탐지 가능한 양으로 생산하지 않았다.^[31] 이후, 허친슨(Hutchinson) 그룹은 특별한 환경 조건이나 유전자 변형을 통해 다른 ''Streptomyces'' 균주에서도 독소루비신을 생산할 수 있음을 보였다.^[32] 그의 그룹은 DXR 생산에 필요한 많은 유전자를 클로닝했지만, 아직 완전히 특성화되지는 않았다. 1996년, 스트롤(Strohl) 그룹은 다우노루비신을 DXR로 전환하는 효소를 암호화하는 유전자인 dox A를 발견, 분리 및 특성화했다.^[33]

1999년, 그들은 재조합 dox A, 즉 사이토크롬 P450 산화 효소를 생산했고, 이 효소가 다우노루비신으로 이어지는 단계를 포함하여 DXR 생합성의 여러 단계를 촉매한다는 것을 발견했다.^[34] 이는 모든 다우노루비신 생산 균주가 치료적으로 훨씬 더 중요한 DXR을 생산하는 데 필요한 유전자를 가지고 있다는 것이 분명해졌기 때문에 중요했다. 허친슨 그룹은 DXR의 상업적 생산에 사용되는 산업 발효 과정에서 DXR의 수율을 향상시키는 방법을 개발하기 시작했다. 이들은 dox A를 암호화하는 플라스미드를 도입하고, DXR 전구체를 덜 유용한 생성물(예: 바우마이신 유사 배당체)로 우회시키는 효소를 비활성화하는 돌연변이를 도입했다.^[30] dox A 유전자 발현을 과발현하는 몇몇 삼중 돌연변이는 DXR의 수율을 두 배로 늘릴 수 있었다. 당시 DXR은 137만달러였고, 1999년의 연간 생산량은 225kg이었으므로, 이는 학문적 관심 이상의 문제였다.^[35]

보다 효율적인 생산 기술로 인해 리포좀 제형이 아닌 경우 가격이 110만달러로 낮아졌다. DXR은 다우노루비신으로부터 반합성적으로 생산될 수 있지만, 이 과정에는 친전자성 브롬화와 여러 단계가 포함되며 수율이 낮다.^[36] 다우노루비신은 발효에 의해 생산되므로, 세균이 DXR 합성을 더 효과적으로 완료할 수 있다면 이상적일 것이다.

6. 역사

1950년대 이탈리아 연구 회사 파르미탈리아 연구소는 토양 기반 미생물에서 항암 화합물을 찾기 위한 체계적인 노력을 시작했다. 카스텔 델 몬테 주변 지역에서 토양 샘플을 채취하여 붉은 색소를 생성하는 새로운 종류의 ''Streptomyces peucetius''를 분리했고, 이 박테리아에서 추출한 항생제는 쥐의 종양에 효과적이었다.^[45][46][47] 프랑스 연구팀도 거의 동시에 동일한 화합물을 발견했기 때문에 두 팀은 이 화합물을 다우노루비신이라고 명명했는데, 이는 화합물이 분리된 이탈리아 지역을 점령했던 로마 이전 부족인 ''다우니''의 이름과 색상을 나타내는 프랑스어 루비(rubis)를 결합한 것이다. 1960년대에 임상 시험이 시작되어 급성 백혈병과 림프종 치료에 성공했다. 그러나 1967년까지 다우노루비신이 치명적인 심장 독성을 유발할 수 있다는 것이 알려졌다.^[48]

파르미탈리아 연구자들은 곧 화합물 구조의 사소한 변화를 통해 생물학적 활성의 변화를 만들 수 있다는 것을 발견했다. ''Streptomyces''의 균주는 ''N''-니트로소-''N''-메틸 우레탄을 사용하여 돌연변이되었고, 이 새로운 균주는 다른 붉은색 항생제를 생성했다. 그들은 이 새로운 화합물을 아드리아 해를 따서 아드리아마이신이라고 명명했고, 이후 확립된 명명법에 따라 독소루비신으로 변경되었다.^[31] 독소루비신은 다우노루비신보다 쥐 종양, 특히 고형 종양에 대해 더 나은 활성을 보였다. 또한 더 높은 치료 지수를 보였지만 심장 독성은 여전했다.^[49]

독소루비신과 다우노루비신은 함께 안트라사이클린의 원형 화합물로 간주될 수 있다. 후속 연구를 통해 다른 많은 안트라사이클린 항생제 또는 유사체가 개발되었으며, 현재 2,000개 이상의 독소루비신 유사체가 알려져 있다. 1991년까지 이 중 553개가 국립 암 연구소(NCI)의 스크리닝 프로그램에서 평가되었다.^[45]

7. 제형

독소루비신은 여러 가지 제형으로 제공된다. 일반적인 독소루비신 염산염 제형은 정맥 주사로 투여된다.^[1]

페길화(폴리에틸렌 글리콜 코팅) 리포솜으로 캡슐화된 독소루비신 제형은 카포시 육종 치료를 위해 개발되었다. 폴리에틸렌 글리콜 코팅은 독소루비신이 피부에 우선적으로 농축되도록 한다. 그러나 이로 인해 손-발바닥 홍반성 감각 이상증(PPE), 즉 수족 증후군이라는 부작용이 발생한다.^[27][28] 이러한 형태의 독소루비신 투여 후, 소량의 약물이 손바닥과 발바닥의 모세 혈관에서 새어 나올 수 있다. 이 누출로 인해 피부가 붉어지고, 부드러워지며, 벗겨지는 현상이 발생하여 불편하고 심지어 고통스러울 수 있다. 리포솜 캡슐화 독소루비신은 캡슐화되지 않은 독소루비신보다 심장 독성이 적다.^[27] 이 리포솜 캡슐화 제형은 난소암 및 다발성 골수종 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.^[28]

마이오세트(Myocet)라고 불리는 비페길화 리포솜 독소루비신은 사이클로포스파미드와 병용하여 전이성 유방암 치료를 위해 유럽 연합과 캐나다에서 승인되었지만,^[29] 미국 FDA의 승인은 받지 못했다. 독실(Doxil)과 달리 마이오세트 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 코팅이 없으므로 PPE 발생률이 동일하지 않다. 독소루비신의 리포솜 캡슐화는 심장 독성을 제한한다.^[27]

독소루비신은 광민감성이 있어 용기는 빛의 영향을 막기 위해 종종 알루미늄 봉투나 갈색 기름종이로 덮여 있다.^[1] 독소루비신은 리포솜으로 캡슐화된 형태인 독실(Doxil)(PEG화 형태), 마이오세트(Myocet)(비-PEG화 형태) 및 캘릭스(Caelyx)^[4]로도 제공되며, 이 또한 정맥 주사를 통해 투여된다.^[1]

미국 식품의약국(FDA)은 2013년 2월에 Sun에서 제조한 독실(Doxil)의 첫 번째 제네릭 버전을 승인했다.^[56]

8. 연구

시롤리무스(라파마이신)와의 병용 요법 실험은 Akt 양성 림프종을 쥐에서 치료하는 데 유망한 것으로 나타났다.^[57]

나노다공성 광학 안테나를 이용해 광활성화된 아드리아마이신(독소루비신)을 방출하는 실험에서 MCF-7 유방암 세포에 대한 상당한 항암 효과가 나타났다.^[58] 2006년, 마우스 단클론 항체와 독소루비신을 결합한 동물 연구를 통해 쥐에서 HIV-1 감염을 제거할 수 있는 면역접합체가 생성되었다.^[59][60]

독소루비신 및 유사 화합물은 항말라리아 활성을 갖는 것으로 보인다. 2009년, 독소루비신과 구조가 유사한 화합물이 말라리아 기생충 ''열대열원충'' 고유의 효소인 플라스메프신 II를 억제한다는 사실이 밝혀졌다.^[61] 글락소스미스클라인(GSK)은 기생충 성장을 억제하는 화합물 세트에서 독소루비신을 확인했다.^[62]

9. 관련 사항

• 항암 화학 요법
• 항암제
• 항생 물질
• 토포이소머라제 억제제

참조

_[1] 웹사이트 Caelyx product information https://health-produ[...] 2022-06-20
_[2] 웹사이트 Myocet product information https://health-produ[...] 2022-06-20
_[3] 웹사이트 Taro-doxorubicin liposomal product information https://health-produ[...] 2022-06-20
_[4] 웹사이트 Caelyx pegylated liposomal EPAR https://www.ema.euro[...] 2022-06-20
_[5] 웹사이트 Celdoxome pegylated liposomal EPAR https://www.ema.euro[...] 2023-01-31
_[6] 웹사이트 (doxorubicin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more http://reference.med[...] WebMD 2014-04-15
_[7] 웹사이트 Doxorubicin http://www.medicines[...] Pharmaceutical Press 2014-04-15
_[8] 간행물 Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems 2013-02
_[9] 웹사이트 Doxorubicin Hydrochloride https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2017-01-12
_[10] 서적 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019 World Health Organization
_[11] 서적 British national formulary : BNF 69 British Medical Association 2015
_[12] 서적 The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs https://books.google[...] John Wiley & Sons 2011
_[13] 간행물 The management of desmoid tumours: A joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients 2020-03
_[14] 간행물 Exploring the Antioxidant Potential of Tragia volubilis L.: Mitigating Chemotherapeutic Effects of Doxorubicin on Tumor Cells 2023-11
_[15] 웹사이트 DOXIL Product Information http://www.orthobiot[...] 2007-04-19
_[16] 간행물 Doxorubicin cardiomyopathy 2010-01
_[17] 간행물 Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation 2014-02
_[18] 간행물 Doxorubicin cardiomyopathy 2010
_[19] 웹사이트 Dexrazoxane Hydrochloride Monograph for Professionals - Drugs.com https://www.drugs.co[...] American Society of Health-System Pharmacists 2018-08-01
_[20] 간행물 Severity of doxorubicin-induced small intestinal mucositis is regulated by the TLR-2 and TLR-9 pathways 2012-03
_[21] 웹사이트 Outpatient Oncology Drug Series: Doxorubicin is the Infamous Red Devil https://voice.ons.or[...] 2018-04-21
_[22] 웹사이트 25 Most Asked Questions https://web.archive.[...] R. A. Bloch Cancer Foundation 2007-06-28
_[23] 서적 How Doctors Think Houghton Mifflin
_[24] 간행물 Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy 2004-11
_[25] 간행물 Fatal reactivation of hepatitis B after chemotherapy for lymphoma 2008-07
_[26] 웹사이트 "Image Challenge | NEJM" http://www.nejm.org/[...] 2011-09-01
_[27] 웹사이트 Liposomal doxorubicin (Caelyx, Myocet) http://www.macmillan[...] Macmillan Cancer Support 2009-11-27
_[28] 웹사이트 Doxorubicin liposomal http://www.chemocare[...] Cleveland Clinic 2009-11-27
_[29] 웹사이트 Myocet liposomal EPAR https://www.ema.euro[...] 2022-06-20
_[30] 간행물 Doxorubicin overproduction in Streptomyces peucetius: cloning and characterization of the dnrU ketoreductase and dnrV genes and the doxA cytochrome P-450 hydroxylase gene 1999-01
_[31] 간행물 Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius 1969-11
_[32] 간행물 Characterization of the Streptomyces peucetius ATCC 29050 genes encoding doxorubicin polyketide synthase 1994-12
_[33] 간행물 Isolation and characterization of a gene from Streptomyces sp. strain C5 that confers the ability to convert daunomycin to doxorubicin on Streptomyces lividans TK24 1996-06
_[34] 간행물 Purification, properties, and characterization of recombinant Streptomyces sp. strain C5 DoxA, a cytochrome P-450 catalyzing multiple steps in doxorubicin biosynthesis 1999-01
_[35] 간행물 Genetic engineering of doxorubicin production in Streptomyces peucetius: a review 1999-07
_[36] 논문 Anthracycline and anthraquinone anticancer agents: current status and recent developments 1993-11
_[37] 논문 Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells 1994-04
_[38] 논문 Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells http://cancerres.aac[...] 1976-08
_[39] 논문 DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs 2010-05
_[40] 서적 Australian Medicines Handbook The Australian Medicines Handbook Unit Trust
_[41] 논문 Structural comparison of anticancer drug-DNA complexes: adriamycin and daunomycin 1990-03
_[42] 논문 Stereochemistry of intercalation: interaction of daunomycin with DNA 1972-01
_[43] 논문 Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin
_[44] 논문 Chemical profiling of the genome with anti-cancer drugs defines target specificities 2015-07
_[45] 논문 The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? 1992-12
_[46] 논문 Clinical trials in Plasmodium falciparum malaria with a long-acting sulphonamide
_[47] 논문 Derivati della parazina II. Sulfonamdopir 1960
_[48] 논문 Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia 1967-03
_[49] 논문 Adriamycin (NSC-123,127): a new antibiotic with antitumor activity 1969-02
_[50] 웹사이트 Investigational Sarcoma Drug GPX-150 Gets Orphan Drug Designation http://www.cancernet[...] 2016
_[51] 웹사이트 Zolsketil pegylated liposomal: Pending EC decision https://www.ema.euro[...] 2022-03-29
_[52] 웹사이트 Zolsketil pegylated liposomal EPAR https://www.ema.euro[...] 2022-06-20
_[53] 웹사이트 Zolsketil Product information https://ec.europa.eu[...] 2023-03-03
_[54] 웹사이트 Celdoxome pegylated liposomal: Pending EC decision https://www.ema.euro[...] 2022-07-30
_[55] 웹사이트 Doxorubicin: MedlinePlus Drug Information https://medlineplus.[...] 2020-07-12
_[56] 간행물 FDA approval of generic version of cancer drug Doxil is expected to help resolve shortage https://www.fda.gov/[...] U.S. Food and Drug Administration 2014-02-22
_[57] 논문 Survival signalling by Akt and eIF4E in oncogenesis and cancer therapy 2004-03
_[58] 논문 Nanotherapeutic approaches to overcome distinct drug resistance barriers in models of breast cancer 2021-09
_[59] 논문 Elimination of HIV-1 infection by treatment with a doxorubicin-conjugated anti-envelope antibody 2006-10
_[60] 논문 Curing HIV: lessons from cancer therapy 2013-05
_[61] 논문 Discovery of plasmepsin inhibitors by fragment-based docking and consensus scoring http://www3.intersci[...] 2010-05-28
_[62] 논문 Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification 2010-05
_[63] 논문 Deciphering the fluorescence signature of daunomycin and doxorubicin 1998-07
_[64] 논문 Doxorubicin as a molecular nanotheranostic agent: effect of doxorubicin encapsulation in micelles or nanoemulsions on the ultrasound-mediated intracellular delivery and nuclear trafficking 2010-12
_[65] 웹사이트 副作用が起こる機序 - 亀井謙一郎氏 京都大学高等研究院 物質-細胞統合システム拠点（iCeMS）准教授 https://project.nikk[...]
_[66] 웹사이트 Integrated heart/cancer on a chip to reproduce the side effects of anti-cancer drugs in vitro https://pubs.rsc.org[...]
_[67] 웹인용 (doxorubicin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more http://reference.med[...] WebMD 2014-04-15
_[68] 웹인용 Doxorubicin http://www.medicines[...] Pharmaceutical Press 2013-12-19
_[69] 논문 Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. 2013-02
_[70] 웹인용 Doxorubicin Hydrochloride https://www.drugs.co[...] The American Society of Health-System Pharmacists 2017-01-12
_[71] 웹인용 WHO Model List of Essential Medicines (19th List) http://www.who.int/m[...] 2016-12-08
_[72] 웹인용 Doxorubicin HCL http://mshpriceguide[...] 2016-12-08
_[73] 웹인용 Doxorubicin: British National Formulary https://www.evidence[...] 2017-03-06
_[74] 서적 British national formulary : BNF 69 https://archive.org/[...] British Medical Association 2015
_[75] 서적 The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs https://books.google[...] John Wiley & Sons 2011