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무스카린 수용체 M3

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목차

1. 개요

무스카린 수용체 M3는 Gq 단백질과 결합하여 세포 내 칼슘 농도를 증가시키는 등 다양한 생리적 영향을 미치는 수용체이다. 평활근 수축, 혈관 확장, 인슐린 분비 조절, 침샘 등 분비샘 분비 조절에 관여하며, 2형 당뇨병과 관련된 항정신병 약물의 표적이 될 수 있다. 아세틸콜린, 베타네콜, 아트로핀, 옥시부티닌 등 다양한 작용제와 길항제가 M3 수용체에 작용하며, Gq 단백질, Arf6, ARF1 등과 상호작용한다.

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무스카린 수용체 M3
일반 정보
무스카린 아세틸콜린 수용체 M3
무스카린 아세틸콜린 수용체 M3
유전자 기호CHRM3
유전자 이름콜린성 수용체, 무스카린 3
로커스1q43
식별
외부 데이터베이스Entrez Gene: 1131
Ensembl: ENSG00000163353
UniProt: P20309
Pubmed: 31926814
ECogene: EG11881
NCBI protein: NP_000731
관련 유전자CHRM1
CHRM2
CHRM4
CHRM5
기타 데이터
올소로그인간
생쥐
쥐
기능
기능G 단백질 결합 수용체
세포 표면 수용체
무스카린 아세틸콜린 수용체
참여신호 전달
혈당 항상성
리간드
작용제세비멜린
옥소트레모린
필로카르핀
길항제다리페나신
솔리페나신
트록스피움
4-DAMP
피렌제핀
세토피프라졸
클로자핀
텔렌제핀
역할
역할침샘에서의 침 분비
위벽 세포에서의 위산 분비
방광벽의 배뇨근 수축
혈관 내피 세포에서 이완 인자 (NO 또는 EDHF) 방출로 인한 혈관 확장 (직접적인 수축은 아님)
뇌혈관 확장
장 연동 운동 증가
눈의 조절
동공 수축
인슐린 분비
특정 형태의 기억 및 학습
상호 작용
상호 작용GRK2와 상호 작용
GRK3와 상호 작용
추가 정보
추가 정보CHRM3 콜린성 수용체, 무스카린 3

2. 메커니즘

M3 무스카린성 수용체는 Gq 단백질과 짝을 이루어 인지질분해효소 C를 활성화시킨다. 그 결과 신호전달경로로써 IP3와 세포 내 칼슘 농도가 변하게 된다.[4] 척추동물에서 칼슘은 단백질인산화효소 C(PKC)의 활성과 그 기능에 관여한다.

2. 1. Gq 단백질과의 결합

M1 무스카린성 수용체와 마찬가지로 M3 수용체는 Gq 단백질과 결합하여 포스포리파제 C를 상향 조절한다. 이는 신호 전달 경로로서 이노시톨 삼인산과 세포 내 칼슘을 증가시킨다.[4] 척추동물에서 칼슘은 단백질 키나아제 C의 활성화와 그 효과에 관여한다.

2. 2. 인지질분해효소 C 활성화

M3 수용체는 Gq 단백질과 짝을 이루고 있다.[4] Gq 단백질은 인지질분해효소 C를 활성화시키고, 그 결과 신호전달경로로써 IP3와 세포 내 칼슘 농도가 변하게 된다.[4] 척추동물에서 칼슘은 단백질인산화효소 C(PKC)의 활성과 그 기능에 관여하고 있다.

2. 3. IP3 및 칼슘 농도 변화

M1 무스카린성 수용체와 마찬가지로 M3 수용체는 Gq 클래스의 G 단백질에 결합하여 포스포리파제 C를 상향 조절한다.[4] 그 결과 신호전달경로로써 이노시톨 삼인산(IP3)과 세포 내 칼슘 농도가 증가한다.[4] 척추동물의 칼슘 기능은 단백질 키나아제 C의 활성화와 그 효과를 포함한다.

2. 4. 단백질인산화효소 C 활성화

M1 무스카린성 수용체와 같이 M3 수용체는 Gq 단백질과 짝을 이루고 있다. Gq 단백질은 인지질분해효소 C를 활성화시키고, 그 결과 신호전달경로로써 IP3와 세포 내 칼슘 농도가 변하게 된다.[4] 척추동물에서 칼슘은 단백질인산화효소 C의 활성과 그 기능에 관여하고 있다.

3. 영향

M3 수용체는 Gq 단백질과 결합하여 세포 내 칼슘 농도를 증가시키므로, 기관지 수축과 같이 평활근 수축을 유발한다.[5] 그러나 혈관에서는 혈관 내피 세포의 M3 수용체가 활성화되면 산화 질소 합성이 증가한다. 이 산화 질소는 주변 혈관 평활근 세포로 확산되어 이완과 혈관 확장을 일으킨다. 이는 부교감신경 흥분제가 혈관 긴장도와 세기관지 긴장도에 미치는 상반된 효과를 설명한다.[5] 혈관 평활근 세포에 있는 M3 수용체가 직접 자극되면 혈관 내피세포에 문제가 있는 경우 혈관 수축을 유발한다.[5]

무스카린 M3 수용체는 췌장에서 인슐린 분비를 조절하여[2] 2형 당뇨병 기전을 이해하는 데 중요한 표적이 된다. 정신 분열증과 양극성 장애 치료에 쓰이는 일부 항정신병약(올란자핀, 클로자핀 등)은 M3 수용체에 강하게 결합하여 차단하므로, 당뇨병 부작용 위험이 높다. 이는 인슐린 조절 장애를 일으킬 수 있다.[1]

M3 수용체는 내분비선과 외분비선을 포함한 여러 샘에 위치하여, 침샘 등에서 분비를 촉진한다.[1] 그 외에도 위에서의 분비 증가,[1] 눈 조절[1] 등의 효과가 있다.

3. 1. 평활근

M3 수용체는 Gq 결합 수용체이며 세포 내 칼슘 증가를 매개하기 때문에, 일반적으로 기관지 수축에서 관찰되는 것과 같이 평활근의 수축을 유발한다.[5] 그러나 혈관과 관련하여, 혈관 내피 세포에서 M3의 활성화는 산화 질소의 합성을 증가시키고, 이는 인접한 혈관 평활근 세포로 확산되어 이완과 혈관 확장을 유발하므로, 부교감신경 흥분제가 혈관 긴장도 및 세기관지 긴장도에 미치는 역설적인 효과를 설명한다.[5]

M3 수용체는 Gq 단백질과 협업하며 세포 내 칼슘 농도를 증가시키기 때문에 대개는 기관지수축(bronchoconstriction)같은 평활근의 수축을 야기한다.[5] 그러나 혈관구조와 관련하여 혈관의 내피세포에 발현된 M3의 활성은 산화질소(nitric oxide)의 합성이 증가되는 것을 야기한다.[5] 합성된 산화질소는 인접한 혈관의 평활근 세포로 확산되고, 이는 혈관확장과 이완을 유발시키는데 이로써 혈관 긴장(vascular tone)과 세기관지 긴장(bronchiolar tone)에 대한 부교감신경흥분작용(parasympathomimetic)의 모순적인 설명이 가능해진다.[5]

실제로 혈관 평활근 세포에 존재하는 M3 수용체의 직접적인 자극은 혈관 내피세포에 문제가 있는 질병에서 혈관수축(vasoconstriction)을 매개하고 있다.[5]

3. 2. 2형 당뇨병

무스카린 M3 수용체는 췌장에서 인슐린 분비를 조절하며,[2] 2형 당뇨병의 기전을 이해하는 데 중요한 표적이다.

정신 분열증과 양극성 장애 치료를 위해 처방되는 일부 항정신병약(예: 올란자핀, 클로자핀)은 당뇨병 부작용의 위험이 높다. 이 약물들은 무스카린 M3 수용체에 강력하게 결합하여 차단하며, 이는 당뇨병 발생에 앞서 나타날 수 있는 인슐린 조절 장애를 유발한다.[1]

3. 3. 기타 영향

M3 수용체는 내분비선과 외분비선을 포함한 많은 샘에 위치하며, 침샘 및 신체의 다른 샘에서 분비를 자극하는 데 도움을 준다.[1]

다른 효과는 다음과 같다.

4. 작용 물질

2009년까지 매우 특이적인(highly selective) M3 작용물질은 아직까지 이용가능한 것이 없다. 그러나, M3에 작용하는 비특이적인(non-selective) 작용물질들은 많다.

작용제길항제


4. 1. 작용제 (Agonists)

2018년 기준, 고도로 선택적인 M3 작용제는 아직 개발되지 않았지만, 비선택적 무스카린 작용제는 M3 수용체에 작용한다.[6]

4. 2. 길항제 (Antagonists)


  • 아트로핀[4][6]
  • 하이오사이아민[8]
  • 브롬화 아클리디늄
  • 4-DAMP (1,1-디메틸-4-디페닐아세톡시피페리디늄 아이오다이드, CAS# 1952-15-4)
  • 다리페나신
  • DAU-5884 (8-메틸-8-아자비사이클로-3-엔도[1.2.3]옥트-3-일-1,4-다이하이드로-2-옥소-3(2H)-퀴나졸린카르복실산 에스터, CAS# 131780-47-7)
  • 디사이클로베린
  • HL-031,120 ((3R,2'R)-EA-3167의 에난티오머)
  • 이프라트로피움[6]
  • J-104,129 ((aR)-α-시클로펜틸-α-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]벤젠아세트아미드, CAS# 244277-89-2)
  • 옥시부티닌[6]
  • 티오트로피움
  • 톨테로딘[6]
  • 자미페나신 ((3R)-1-[2-(1-,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-3-(디페닐메톡시)피페리딘, CAS# 127308-98-9)
  • 트라마돌[7]
  • 디펜히드라민
  • 플루옥세틴
  • 프로시클리딘
  • 솔리페나신

5. 상호작용

무스카린성 아세틸콜린 수용체 M3는 Gq 단백질과 사전에 결합하는 것으로 알려져 있다. 수용체의 다염기성 C-말단 꼬리 부분은 이러한 결합에 필수적이다.[4] 또한 상호작용을 통해 Arf6[9] 및 ARF1과 연결되는 것으로 나타났다.[9]

참조

[1] 논문 Effects of olanzapine on muscarinic M3 receptor binding density in the brain relates to weight gain, plasma insulin and metabolic hormone levels 2012-05
[2] 논문 A critical role for beta cell M3 muscarinic acetylcholine receptors in regulating insulin release and blood glucose homeostasis in vivo 2006-06
[3] 웹사이트 Entrez Gene: CHRM3 cholinergic receptor, muscarinic 3 https://www.ncbi.nlm[...]
[4] 논문 Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers 2011-08
[5] 서적 Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics https://archive.org/[...] McGraw-Hill
[6] 서적 Pharmacology https://archive.org/[...] Elsevier Churchill Livingstone
[7] 논문 The inhibitory effects of tramadol on muscarinic receptor-induced responses in Xenopus oocytes expressing cloned M(3) receptors 2002-11
[8] 웹사이트 DailyMed http://dailymed.nlm.[...] U.S. National Library of Medicine 2010-05
[9] 논문 ADP-ribosylation factor-dependent phospholipase D activation by the M3 muscarinic receptor 2003-09


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