인슐린
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1. 개요
인슐린은 51개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬으로, 탄수화물, 지방, 단백질 대사에 영향을 미치는 다양한 생리적 효과를 나타낸다. 1869년 랑게르한스섬 발견 이후, 1921년 프레더릭 밴팅과 찰스 베스트가 인슐린을 발견하고 제임스 콜립이 정제하여 당뇨병 치료에 혁신적인 기여를 했다. 인슐린은 췌장의 베타 세포에서 생성되며, 혈당 조절, 글리코겐 합성, 지방 합성 등 다양한 생리적 기능을 수행한다. 인슐린 이상은 당뇨병, 인슐린종, 대사 증후군, 다낭성 난소 증후군 등 여러 질병의 원인이 되며, 의학적으로는 재조합 인슐린 제제 및 인슐린 유사체를 사용하여 1형 및 2형 당뇨병 치료에 사용된다. 1923년 프레더릭 밴팅과 존 매클로드는 인슐린 발견으로 노벨 생리학·의학상을 수상했으며, 프레더릭 생어, 로잘린 수스먼 야로, 도로시 호지킨 등도 인슐린 관련 연구로 노벨상을 수상했다.
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| 인슐린 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
 | |
| 다른 이름 | 인슐린 호르몬 |
| 로마자 표기 | in-sul-lin |
| 종류 | 펩타이드 호르몬 단백질 |
| 유전자 | INS |
| 단백질 크기 | 51 아미노산 |
| 분자량 | 5808 Da |
| 기능 | 혈당 조절 대사 조절 세포 성장 및 대사 조절 |
| 분비 기관 | 췌장랑게르한스 섬의 베타세포 |
| 활성화 | 혈액 내 포도당 농도 증가 |
| 관련 질병 | 당뇨병 인슐린 저항성 인슐린종 |
| 작용 기전 | |
| 주요 작용 | 포도당의 세포 내 흡수 촉진 간에서 글리코겐 합성 촉진 지방 조직에서 지방 합성 촉진 단백질 합성 촉진 |
| 작용 메커니즘 | 인슐린은 세포막의 인슐린 수용체에 결합하여 세포 내 신호 전달 경로를 활성화 |
| 세포 내 역할 | 세포 내 포도당 대사를 촉진하고 에너지 생성에 관여 |
| 생화학적 특성 | |
| 구조 | A 사슬 21 아미노산 B 사슬 30 아미노산 이황화 결합으로 연결된 두 개의 사슬 |
| 합성 과정 | 프리프로인슐린 → 프로인슐린 → 인슐린 및 C-펩타이드 |
| 분비 과정 | 혈당 농도 상승 시 췌장 베타세포에서 분비 |
| 분해 과정 | 간과 신장에서 분해 |
| 역사 | |
| 발견 | 1921년 프레데릭 밴팅, 찰스 베스트 |
| 최초 정제 | 1922년 |
| 최초 재조합 인슐린 | 1978년 제넨테크 |
| 상업적 생산 | 1982년 |
| 의학적 사용 | |
| 치료 | 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 치료 |
| 투여 경로 | 피하 주사 정맥 주사 흡입 |
| 인슐린 종류 | 속효성 인슐린 중간형 인슐린 지속형 인슐린 혼합형 인슐린 |
| 부작용 | 저혈당증 알레르기 반응 주사 부위 반응 |
| 추가 정보 | |
| 세계 보건 기구 필수 의약품 목록 | 등재됨 |
| 생물학적 역할 | 탄수화물, 지방, 단백질 대사 조절 |
| 혈당 조절 | 혈당 수치가 높아지면 인슐린 분비 촉진, 혈당 수치가 낮아지면 억제 |
| 로마자 표기 (일본어) | |
| 로마자 표기 | Insurin |
| 일본어 표기 | インスリン |
| 로마자 표기 (한국어) | |
| 로마자 표기 | insyullin |
| 한국어 표기 | 인슐린 |
2. 역사
인슐린은 10억 년 이상 전에 기원했을 가능성이 있으며, 가장 단순한 단세포 진핵생물까지 거슬러 올라간다.[16][17] 동물 외에도, 인슐린 유사 단백질은 균류와 원생생물에도 존재하는 것으로 알려져 있다.[16]
1869년 독일 의대생 파울 랑게르한스는 췌장 구조를 연구하던 중 랑게르한스섬을 발견했다. 1889년 오스카 밍코프스키와 요제프 폰 메링은 췌장과 당뇨병의 관계를 증명했다. 1901년 유진 오피는 랑게르한스섬의 손상과 당뇨병의 연관성을 밝혔다.
1921년 프레더릭 밴팅과 찰스 허버트 베스트는 인슐린을 공동 발견했다. 1922년 1월 11일, 세계 최초로 인슐린이 1형 당뇨병 환자에게 투여되었으나, 정제 문제로 알레르기 반응이 나타나 중단되었다. 제임스 콜립은 인슐린 정제에 성공하여 1월 23일 재투여에 성공, 당뇨병 증상을 없앴다.
1922년, 일라이 릴리社는 기술 혁신으로 매우 순수한 인슐린 대량 생산에 성공하여 "아이레틴"이라는 이름으로 시장에 출시했다.
1933년, 만프레드 자켈은 인슐린 쇼크 요법을 고안했지만, 사망 사례가 많아 1950년대에 폐기되었다.
한국에서는 1935년 제국장기약연구소에서 소와 돼지 췌장을 이용한 인슐린 생산을 시작했고, 1941년 시미즈제약이 어류 인슐린을 개발하여 공급 부족 문제를 해결했다.
2. 1. 인슐린 발견과 초기 연구
1869년 독일 베를린의 의대생 파울 랑게르한스(Paul Langerhans)는 현미경으로 췌장의 구조를 연구하던 중, 췌장 조직 전체에 흩어져 있는 특이한 세포 덩어리를 발견했다. 이 세포 덩어리는 나중에 랑게르한스섬으로 불리게 되었는데, 초기에는 그 기능이 알려지지 않았다. 에두아르 라게스(Edouard Laguesse)는 랑게르한스섬이 소화에 중요한 역할을 할 수 있다고 추정했다.1889년, 리투아니아 출신 독일 내과의사 오스카 밍코프스키(Oskar Minkowski)는 요제프 폰 메링(Joseph von Mehring)과 함께 췌장을 제거한 개의 소변에서 당이 검출되는 것을 확인하여 췌장과 당뇨병의 관계를 최초로 증명하였다. 밍코프스키는 췌장을 제거한 개의 소변에 파리가 모이는 것을 보고 소변 검사를 진행했고, 이를 통해 췌장과 당뇨병의 연관성을 발견했다.
1901년, 미국의 병리학자 유진 오피(Eugene Opie)는 랑게르한스섬의 손상이 당뇨병을 유발한다는 사실을 밝혀냈다. 그는 랑게르한스섬이 부분적 또는 전체적으로 파괴될 때 당뇨병이 발생한다는 것을 확인했지만, 랑게르한스섬의 정확한 역할은 여전히 불분명했다.
1916년, 니콜라에 파울레스쿠(Nicolae Paulescu)는 췌장 추출물을 당뇨병에 걸린 개에게 주사하여 혈당 수치를 정상화하는 데 성공했다. 그는 제1차 세계 대전으로 인해 연구를 일시 중단해야 했지만, 1921년에 관련 연구 논문을 발표했다.[112][113]
2. 2. 인슐린 분리 및 정제
1920년 10월, 캐나다의 프레더릭 밴팅은 랑게르한스섬의 분비물을 분해하여 추출을 어렵게 만드는 소화액 문제를 해결하기 위해 췌장관을 묶는 아이디어를 떠올렸다.[116][117] 1921년 봄, 밴팅은 토론토 대학교의 생리학 교수 존 매클로드에게 이 아이디어를 설명했고, 매클로드는 실험실 공간을 제공했다. 밴팅은 찰스 베스트와 함께 1921년 7월 30일 췌장관을 묶은 개의 랑게르한스섬에서 추출물("아이슬레틴")을 분리하여 당뇨병에 걸린 개에 주사하여 혈당을 낮추는 데 성공했다.[119][117]
밴팅과 베스트는 결과를 매클로드에게 발표했지만, 매클로드는 실험 설계의 결함을 지적하고 더 많은 실험을 제안했다. 밴팅과 베스트는 더 나은 실험실에서 연구를 계속하여 성공했고, 11월에 결과를 발표했다. 밴팅은 태아 송아지 췌장에서 인슐린을 추출하는 아이디어를 떠올렸고, 12월에는 성체 소 췌장에서도 인슐린을 추출하는 데 성공했다. 매클로드는 생화학자 제임스 콜립을 초청하여 인슐린 정제 작업을 도왔고, 연구팀은 한 달 안에 임상 시험 준비를 마쳤다.[117]
1922년 1월 11일, 토론토 종합병원에서 14세 당뇨병 환자 레너드 톰슨에게 최초로 인슐린이 주사되었으나, 불순물로 인해 심각한 아나필락시스(알레르기 반응)가 발생하여 주사가 중단되었다. 콜립은 12일 동안 추출물을 개선했고, 1월 23일 두 번째 투여가 성공적으로 이루어져 당뇨병 증상을 없앴다. 미국의 엘리자베스 휴즈 고셋과 제임스 D. 헤이븐스도 인슐린 치료를 받았다.[124][125][126]
밴팅과 베스트는 콜립과 사이가 좋지 않았고, 콜립은 얼마 지나지 않아 프로젝트를 떠났다. 1922년 봄, 베스트는 많은 양의 인슐린을 추출할 수 있게 되었지만, 여전히 불순물 문제가 있었다. 엘리 릴리 앤드 컴퍼니가 지원을 제안했고, 1922년 11월, 릴리의 조지 B. 월든은 등전점 침전법을 발견하여 고도로 정제된 인슐린을 대량 생산할 수 있었다. 곧 인슐린이 일반 대중에게 판매되기 시작했다.
2. 3. 한국에서의 인슐린 생산
1924년 미국으로부터 인슐린 수입이 시작되었다.[177] 당시 인슐린은 매우 비쌌으며, "세계 제일의 고귀한 약"으로 불렸다.[178]1935년 제국장기약연구소(현 아스카제약)에서 소와 돼지의 췌장을 이용해 만든 국산 인슐린 제제를 처음으로 발매했으나, 가격이 비싸고 생산량이 적어 국산화는 더디게 진행되었다.
1941년 시미즈제약(현 EA파르마)이 어류(아라, 생선 내장)를 원료로 한 인슐린 생산을 시작했다.[179] 어류는 랑게르한스섬이 독립된 장기인 경우가 많아 분리가 쉬웠고, 피크린산과 아세톤을 사용한 추출 기술 확립으로 제2차 세계 대전 중에도 국산 인슐린 생산량은 계속 증가했다.
1945년 태평양 전쟁 중 일본 본토 공습으로 모든 인슐린 공장이 소실되어 국내 생산이 완전히 중단되었다.
전후 시미즈제약이 생산을 재개하고, 다이요우 수산(현 마루하)이 고래 췌장에서 추출한 인슐린을 제조·판매했다(1952-1968).[180]
2. 4. 인슐린 합성 및 구조 연구
1933년 폴란드의 정신과 의사 만프레드 자켈(Manfred Sakel)은 인슐린을 대량 투여하여 저혈당 쇼크를 인위적으로 일으켜 정신병 환자를 치료하는 인슐린 쇼크 요법(Insulin shock therapy)을 고안했지만, 사망 사례가 많아 1950년대에는 전기 경련 요법 및 약물 요법(클로르프로마진을 대표로 하는 항정신병약)으로 대체되었다.인슐린은 A사슬과 B사슬의 이량체 구조를 가진 펩타이드이다. 인슐린의 전구체 단백질인 프리프로인슐린은 루이신(18%), 글리신(11%), 알라닌(9%) 등 전체 아미노산의 약 40%를 차지하는 세 가지 아미노산으로 구성된다. 프리프로인슐린은 처리 과정을 통해 네 부분으로 절단되며, 그중 두 부분이 A사슬과 B사슬로 잘려져 이량체를 형성한다.
- A사슬: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN
- B사슬: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT
이량체를 구성하는 아미노산 중에서는 시스테인(12%)과 루이신(12%)이 가장 많으며, 이 두 아미노산이 전체의 1/4을 차지한다.
3. 생화학
인슐린은 분자량이 5807(인간 기준)이고 등전점이 5.3인 단백질이다. 화학식은 C257H383N65O77S6이다.
인슐린은 췌장 랑게르한스섬(이자섬)의 베타 세포에서 프로인슐린(preproinsulin)이라는 전구체 형태로 만들어진 후, 여러 단계를 거쳐 활성 형태가 된다. 혈당이 높아지면 PDX1, NeuroD1, MafA 등의 전사인자가 인슐린 유전자 전사를 증가시킨다. 랑게르한스섬의 베타세포는 인슐린을 1차와 2차에 걸쳐 두 단계로 분비하는데, 1차 분비는 혈당 상승에 빠르게 반응하고, 2차 분비는 지속적이고 느리게 일어난다.
인슐린은 인슐린 수용체에 결합하여 세포 내 신호 전달을 활성화한다. 이 과정을 통해 포도당 흡수, 글리코겐 합성, 지방 합성 등이 촉진되고, 글리코겐 분해와 당신생합성은 억제된다. 인슐린 분비는 3~6분 주기로 진동하는데, 이는 표적 세포의 수용체 감소조절을 피하고 간에서 인슐린을 효율적으로 추출하도록 돕는다.[56]
3. 1. 인슐린의 구조
인간 인슐린은 51개의 아미노산으로 구성되며, 분자량은 5808 Da이다. 분자식은 C257H383N65O77S6이다.[40] 인슐린은 A 사슬과 B 사슬, 두 개의 펩타이드 사슬이 이황화 결합으로 연결된 이합체 구조를 가진다. A 사슬은 21개, B 사슬은 30개의 아미노산으로 구성된다. A7-B7, A20-B19 위치의 시스테인 잔기 사이에 사슬 간 이황화 결합이, A6-A11 위치의 시스테인 잔기 사이에 사슬 내 이황화 결합이 존재한다.[13][41]A 사슬은 A1-A8과 A12-A19에서 두 개의 α-나선 영역을 보이며, 이들은 서로 반평행하다. B 사슬은 중앙에 α-나선(B9-B19 잔기 포함)과 양쪽에 이황화 결합, 그리고 두 개의 β-시트(B7-B10과 B20-B23 포함)를 가진다.[13][41]
인슐린의 아미노산 서열은 종 간에 매우 유사하며, 이는 강하게 보존되어 있음을 의미한다. 소 인슐린은 인간 인슐린과 아미노산 잔기 3개, 돼지 인슐린은 1개만 다르다. 일부 물고기 인슐린도 인간에게 임상적으로 효과적일 만큼 인간 인슐린과 유사하다. 이러한 강한 상동성은 인슐린이 동물 진화 역사에서 오랫동안 보존되어 왔음을 시사한다.[41]
인슐린은 체내에서 육량체(인슐린 분자 6개 단위) 형태로 생성 및 저장되지만, 활성 형태는 단량체이다. 육량체의 크기는 약 36000 Da이다. 6개의 인슐린 분자는 세 개의 이합체 단위로 연결되어 대칭적인 분자를 형성하며, 대칭축에는 아연 원자(Zn2+)가 존재한다. 아연 원자는 세 개의 물 분자와 B10 위치의 세 개의 히스티딘 잔기로 둘러싸여 있다.[13][41]
| 사슬 | 서열 |
|---|---|
| A 사슬 | GIVEQCCTSICSLYQLENYCN |
| B 사슬 | FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT |
3. 2. 인슐린의 합성 및 분비
인슐린은 췌장 랑게르한스섬(이자섬)의 베타 세포에서 합성되어 분비된다. 췌장 소섬의 베타 세포에서 만들어지는 인간 인슐린은 11번 염색체에 있는 ''INS'' 유전자에서 생성된다.[21]인슐린 합성 과정은 다음과 같다.
# 110개의 아미노산으로 구성된 비활성 전구체 분자인 "프로인슐린(preproinsulin)" 형태로 합성된다.
# 조면소포체(RER)에서 신호 펩타이드가 제거되어 "프로인슐린"(proinsulin)이 된다.[21]
# 프로인슐린이 접히면서 "A-사슬"과 "B-사슬"이 세 개의 이황화 결합으로 연결된다.[21]
# 골지체를 거쳐 분비 소포에 포장된다.[21]
# 프로단백질 전환효소 1/3과 프로단백질 전환효소 2에 의해 절단되어 "C-펩타이드"가 제거된다.[21]
# 카르복시펩티다제 E가 단백질 끝에서 두 쌍의 아미노산을 제거하여 활성 인슐린(A-사슬과 B-사슬이 두 개의 이황화 결합으로 연결)이 생성된다.[21]
혈당이 상승하면 인슐린 유전자의 전사가 증가한다.[23] 이는 PDX1, NeuroD1, MafA 등의 전사인자에 의해 조절된다.[24][25][26][27]
- PDX1 (췌장 및 십이지장 상자 단백질 1): 혈당 수치가 증가하면 인산화되어 핵으로 이동, 인슐린 프로모터에 결합하여 글루카곤을 억제한다.[30][31]
- NeuroD1: 세포질에 있지만 고혈당에 반응하여 핵으로 이동, 인슐린 프로모터에 결합하여 활성화한다.[1]
- MafA: 저혈당에서 분해되지만, 혈당이 증가하면 핵으로 이동하여 인슐린 프로모터에 결합한다.[33][34]
이러한 전사 인자들은 복합적으로 작용하며, 혈당 증가에 따라 결합 능력이 감소하면 당뇨병을 유발할 수 있다.[35]
랑게르한스섬의 베타세포는 인슐린을 두 단계로 분비한다.
- 1차 분비: 혈당 상승에 빠르게 반응하여 약 10분간 지속된다. 즉시 방출 가능 풀(RRP, Readily Releasable Pool)로부터 인슐린이 방출된다.[44]
- 2차 분비: 지속적이고 느리게 분비되며, 2~3시간 후 최고조에 달한다. 저장 풀(RP, Reserve Pool)로부터 인슐린이 방출된다.[44]
1차 분비 기전은 다음과 같다.
- 포도당이 GLUT 2를 통해 β세포로 들어간다.[48]
- 글루코키나아제에 의해 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로 인산화된다.[6][48]
- 해당 과정을 거쳐 크렙스 회로로 들어가 아세틸 CoA 산화로 ATP가 생성, 세포 내 ATP:ADP 비율이 증가한다.[49]
- ATP:ADP 비율 증가는 ATP 감수성 칼륨 채널을 닫아 세포 내 칼륨 이온이 축적되어 탈분극을 유발한다.
- 탈분극으로 칼슘 채널이 열려 칼슘 이온이 세포 내로 유입된다.
- 세포질 칼슘 이온 증가는 분비 소포에 저장된 인슐린 방출을 유도한다.
이 외에도 아르기닌, 류신, 아세틸콜린, 술포닐우레아, 콜레시스토키닌(CCK), 인크레틴 등이 인슐린 분비를 자극한다.[52] 반면 노르에피네프린은 인슐린 분비를 억제한다.[53]
3. 3. 인슐린의 작용 기전
인슐린 수용체 (IR)에 인슐린이 결합하면, 수용체의 티로신 키나아제 효소 활성이 활성화된다. 이 활성은 β 소단위체의 자가 인산화를 유발하고, 세포 내 단백질인 인슐린 수용체 기질(IRS)의 인산화를 유도한다. IRS의 인산화는 신호 전달을 활성화하여, 여러 단계를 거쳐 인슐린의 세포 내 효과를 조절한다.[61]IRS-1에 의한 PI3K의 활성화를 통해, 근육 및 지방 세포의 세포막으로 GLUT4 포도당 수송체가 삽입된다. 또한, 간 및 근육 조직에서 글리코겐 합성이 촉진되며, 간, 지방 및 젖 분비 유선 조직에서 포도당이 트리글리세리드로 전환된다. PI3K는 세포막의 인지질인 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(PIP2)을 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리인산(PIP3)으로 전환하고, 이는 단백질 키나아제 B(PKB)를 활성화시킨다. 활성화된 PKB는 GLUT4를 포함하는 소포체가 세포막과 융합되도록 촉진하여, 세포막의 GLUT4 수송체 수를 증가시킨다.[62]
PKB는 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK)를 인산화하여 불활성화시킨다.[63] 그 결과, 글리코겐 합성효소(GS)가 활성화되어 포도당으로부터 글리코겐 합성을 촉진한다. 이와 유사한 방식으로, 해당과정과 당신생합성 조절 효소에도 영향을 미친다. 결론적으로, 포도당으로부터 글리코겐 및 지방 합성이 촉진되고, 글리코겐 분해 및 당신생합성을 통한 포도당 생성은 억제된다.[64] 지방 조직에서 트리글리세리드의 유리 지방산 및 글리세롤로의 분해도 억제된다.[64]
인슐린이 수용체에 결합하여 신호를 전달한 후에는, 신호 전달을 종결시켜야 한다. 인슐린에 결합된 수용체의 엔도사이토시스와 분해는 신호 전달을 종결시키는 주된 기전이다. 또한, 티로신 포스파타아제에 의한 탈인산화 및 세린/트레오닌 키나아제에 의해서도 신호 전달 경로가 종결된다.
X선 결정학 기술을 사용하여 인슐린-인슐린 수용체 복합체의 구조가 밝혀졌다.[65]
인슐린이 세포에 미치는 영향은 다음과 같다.
- 포도당 흡수 촉진: 근육 및 지방 조직 세포막에 GLUT4 수송체를 삽입하여 포도당 섭취를 유도하고 혈당 농도를 낮춘다.[61]
- 지방 합성 증가: 지방 세포가 혈당을 흡수하여 트리글리세리드로 전환하도록 유도한다.
- 지방산 에스테르화 증가: 지방 조직이 지방산으로부터 중성지방을 생성하도록 유도한다.
- 지방 지방분해 감소: 지방 세포의 지질 저장량을 혈중 지방산과 글리세롤로 전환하는 것을 감소시킨다.
- 글리코겐 합성 유도: 헥소키나제 활성화를 통해 글리코겐 형성을 유도한다.
- 당신생합성 및 글리코젠 분해 감소: 비탄수화물 기질로부터의 포도당 생성을 감소시킨다.
- 단백질 분해 감소
- 세포자멸사 감소
- 아미노산 흡수 증가
- 동맥 근육 긴장도 이완: 혈류 증가
- 칼륨 흡수 증가: 글리코겐을 합성하는 세포가 세포 외액으로부터 칼륨을 흡수하도록 유도한다. 이는 Na+/K+-ATPase의 세포 표면으로의 이동을 통해 혈장 칼륨 수치를 낮춘다.[71][72]
- 신장 나트륨 배설 감소[73]
3. 4. 인슐린 분비 조절 및 생화학적 진동
일반적으로 소화 중에도, 식후 1~2시간 동안 췌장에서의 인슐린 방출은 지속적이지 않고, 3~6분의 주기로 진동하며, 혈중 인슐린 농도를 800 pmol/L 이상에서 100 pmol/L 미만으로 변화시킨다(쥐의 경우).[56] 이는 표적 세포에서 수용체 감소조절을 피하고 간에서 혈액으로부터 인슐린을 추출하는 것을 돕는 것으로 생각된다.[56]이러한 진동은 인슐린 자극 약물을 투여할 때 고려해야 할 중요한 요소인데, 이상적으로는 일정한 고농도가 아니라 진동하는 혈중 인슐린 방출 농도를 달성해야 하기 때문이다.[56]
4. 생리적 효과
인슐린은 전반적인 인체 대사에 다음과 같은 영향을 미친다.
- 특정 물질, 특히 근육과 지방 조직(전체 세포의 약 3분의 2)에서의 포도당 세포 흡수 증가[66]
- 아미노산 흡수 조절을 통한 DNA 복제 및 단백질 합성 증가
- 수많은 효소의 활성 변화
인슐린이 세포에 미치는 영향(직접적 및 간접적)은 다음과 같다.
- 포도당 흡수 촉진: 인슐린은 세포에 의한 포도당 섭취를 유도하여 혈당 농도를 감소시킨다. 이는 인슐린이 근육 및 지방 조직의 세포막에 GLUT4 수송체를 삽입하여 포도당이 세포로 들어갈 수 있게 하기 때문이다.[61]
- 지방 합성 증가: 인슐린은 지방 세포가 혈당을 흡수하여 트리글리세리드로 전환하도록 유도한다. 인슐린 감소는 그 반대의 효과를 나타낸다.[66]
- 지방산 에스테르화 증가: 지방 조직이 지방산으로부터 중성지방(즉, 트리글리세리드)을 생성하도록 유도한다. 인슐린 감소는 그 반대의 효과를 나타낸다.[66]
- 지방 지방분해 감소: 지방 세포의 지질 저장량을 혈중 지방산과 글리세롤로 전환하는 것을 감소시킨다. 인슐린 감소는 그 반대의 효과를 나타낸다.[66]
- 글리코겐 합성 유도: 포도당 수치가 높으면 인슐린은 헥소키나제 효소의 활성화를 통해 글리코겐 형성을 유도한다. 헥소키나제는 포도당에 인산기를 첨가하여 세포를 빠져나갈 수 없는 분자를 생성한다. 동시에 인슐린은 인산기를 제거하는 효소인 포도당-6-포스파타제를 억제한다. 이 두 효소는 글리코겐 형성에 중요한 역할을 한다. 또한 인슐린은 글리코겐 합성에 관여하는 효소인 포스포프럭토키나제와 글리코겐 합성효소를 활성화한다.[67]
- 당신생합성 및 글리코젠 분해 감소: 비탄수화물 기질로부터의 포도당 생성을 감소시킨다. 주로 간에서 발생하며(간에 도달하는 내인성 인슐린의 대부분은 간을 떠나지 않음), 인슐린 감소는 다양한 기질로부터 간에 의한 포도당 생성을 유발한다.[66]
- 단백질 분해 감소[66]
- 세포자멸사 감소: 손상된 세포소기관의 분해 수준 감소. 식후 수준은 세포자멸사를 완전히 억제한다.[68]
- 아미노산 흡수 증가: 세포가 순환하는 아미노산을 흡수하도록 유도한다. 인슐린 감소는 흡수를 억제한다.[66]
- 동맥 근육 긴장도: 동맥 벽 근육을 이완시켜 혈류, 특히 미세 동맥의 혈류를 증가시킨다. 인슐린 감소는 이러한 근육이 수축하도록 하여 혈류를 감소시킨다.[69]
- 위벽 세포에 의한 염산 분비 증가.
- 칼륨 흡수 증가: 글리코겐(매우 다공성이고 "습한" 물질로, 세포 내 수분 함량과 그에 따른 K+ 이온을 증가시킴))[70]을 합성하는 세포가 세포 외액으로부터 칼륨을 흡수하도록 유도한다. 인슐린 부족은 흡수를 억제한다. 인슐린에 의한 세포 칼륨 흡수 증가는 혈장의 칼륨 수치를 낮춘다. 이는 인슐린에 의해 유도된
5. 질병 및 증후군
인슐린과 관련된 질병 및 증후군은 다음과 같다.
- '''당뇨병'''은 인슐린 분비 또는 작용에 문제가 생겨 발생하는 만성 질환이다.
- '''대사 증후군'''은 고혈당, 혈중 지질 이상, 허리둘레 증가 등을 특징으로 하는 질환군이다. 기본적인 원인은 인슐린 저항성으로 추정된다.[92]
- '''다낭성 난소 증후군(PCOS)'''은 가임기 여성에게 흔한 내분비 질환으로, 인슐린 저항성과 관련이 있는 경우가 많다.[93]
- '''저혈당'''은 혈당이 정상 수치보다 낮은 상태를 말하며, 당뇨병 치료제인 인슐린 투여 등으로 인해 발생할 수 있다.[86]
5. 1. 당뇨병
당뇨병은 인슐린 분비 또는 작용의 결함으로 인해 발생하는 만성 대사 질환이다. 다음과 같은 유형이 있다.[90]- 1형 당뇨병 – 췌장의 인슐린 생성 β 세포가 자가면역 반응으로 파괴되어 절대적인 인슐린 결핍이 발생한다.
- 2형 당뇨병 – β 세포의 인슐린 생성 부족 또는 인슐린 저항성, 또는 그 둘 모두가 원인이 불분명한 이유로 발생한다. 식단, 앉아 있는 생활 방식, 비만, 나이, 대사증후군과 상관관계가 있다. 마우스와 원숭이를 포함한 여러 모델 유기체에서 인과 관계가 입증되었다. 비만이 아닌 사람들도 식단, 앉아 있는 생활 방식 및 알 수 없는 위험 요인으로 인해 2형 당뇨병에 걸릴 수 있지만, 이것이 인과 관계가 아닐 수도 있다. 특정 환경 조건에서 2형 당뇨병이 발생할 유전적 소인이 있을 가능성이 높다.
- 기타 유형의 포도당 내성 장애(당뇨병 참조)
5. 2. 대사 증후군
제럴드 리븐이 처음 X 증후군이라고 명명한, 잘 이해되지 않은 질환이다. 이 증후군이 단일하고 치료 가능한 원인을 가지고 있는지, 아니면 2형 당뇨병으로 이어지는 신체 변화의 결과인지는 명확하지 않다. 고혈당, 이상지질혈증(혈중 콜레스테롤 형태 및 기타 혈중 지질의 이상), 그리고 허리둘레 증가(최소한 선진국 대부분의 인구에서)를 특징으로 한다. 기본적인 근본 원인은 2형 당뇨병에 앞서 나타나는 인슐린 저항성일 수 있으며, 이는 일부 조직(예: 근육, 지방)에서 인슐린 반응 능력이 감소된 것이다. 본태성 고혈압, 비만, 2형 당뇨병 및 심혈관 질환(CVD)과 같은 질병이 발생하는 것이 일반적이다.[92]5. 3. 다낭성 난소 증후군 (PCOS)
다낭성 난소 증후군(PCOS)은 가임기 여성에게 흔히 나타나는 복잡한 내분비 질환으로, 무월경과 안드로겐 과다로 인해 다모증이 나타나는 경우가 많다. 많은 다낭성 난소 증후군 사례에서 인슐린 저항성이 발견된다.[93]5. 4. 저혈당
저혈당(hypoglycemia), 또는 저혈당증은 혈당이 정상 수치보다 낮은 상태를 말한다.[86] 이는 어색함, 말하기 어려움, 혼란, 의식 상실, 발작 또는 사망을 포함한 다양한 증상을 유발할 수 있다.[86] 또한 공복감, 발한, 떨림 및 쇠약감이 나타날 수 있다.[86] 증상은 일반적으로 빠르게 나타난다.[86]저혈당의 가장 흔한 원인은 인슐린과 설폰요소제와 같이 당뇨병 치료에 사용되는 약물이다.[87][88] 평소보다 적게 먹거나 평소보다 더 많이 운동하거나 알코올을 섭취한 당뇨병 환자의 경우 위험이 더 크다.[86] 저혈당의 다른 원인으로는 신부전, 특정 종양(예: 인슐린종), 간 질환, 저갑상선증, 기아, 선천성 대사 이상, 중증 감염(패혈증), 반응성 저혈당 및 알코올을 포함한 여러 약물이 있다.[86][88] 몇 시간 동안 음식을 섭취하지 않은 건강한 아기에게도 저혈당이 발생할 수 있다.[89]
6. 의학적 이용
인슐린은 1형 당뇨병 환자에게 필수적인 치료제이며, 경구 혈당강하제로 혈당 조절이 어려운 2형 당뇨병 환자에게도 사용된다. 환자의 상태에 따라 인슐린 종류, 용량, 투여 횟수를 조절한다.
인슐린 요법의 주요 부작용은 다음과 같다:
- 저혈당: 가장 흔한 부작용으로, 혈당이 정상보다 낮아져 어지러움, 말하기 어려움, 혼란, 의식 상실, 발작, 심지어 사망까지 이를 수 있다.[86] 배고픔, 땀, 떨림, 쇠약감 등이 나타날 수 있으며, 증상은 빠르게 진행된다.[86] 인슐린, 설폰요소제 등의 당뇨병 약물이 주요 원인이며, 식사량 감소, 과도한 운동, 알코올 섭취가 위험을 높인다.[86][87][88]
- 인슐린 알레르기: 인슐린 자체 또는 제제에 포함된 첨가물에 의해 발생하며,[181] 드물게 아나필락시스 쇼크를 일으킬 수 있다.[182]
- 인슐린 항체 형성: 인슐린 유사체 투여 시 특이적 항체가 생성되어 알레르기 증상을 유발하고 혈당 조절을 어렵게 할 수 있다. 항체 생성 조건은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.
6. 1. 인슐린 제제
임상용 재조합 인간 인슐린(인슐린 휴먼 rDNA, INN)은 재조합 DNA 기술을 통해 생산된다.[9] 재조합 인간 인슐린은 추출 동물 인슐린에 비해 순도가 높아 항체 생성이 감소한다. 연구자들은 인간 인슐린 유전자를 식물에 도입하여 홍화에서 인슐린을 생산하는 다른 방법("바이오파밍")을 성공적으로 개발했는데,[94] 이 기술은 생산 비용을 절감할 것으로 예상된다.
여러 가지 인간 인슐린 유사체가 있다. 이러한 인슐린 유사체는 인간 인슐린 구조와 밀접한 관련이 있으며, 빠른 작용(식전 인슐린)과 장시간 작용(기저 인슐린) 측면에서 특정한 혈당 조절을 위해 개발되었다.[95] 최초의 재조합 인슐린 유사체는 식사 시(식전 인슐린) 사용을 위해 개발된 후말로그(인슐린 리스프로)이다.[96] 일반 인슐린보다 피하 주사 후 흡수 속도가 더 빨라 주사 후 15분 만에 효과가 나타난다. 다른 속효성 유사체로는 노보래피드와 아피드라가 있으며, 유사한 특성을 가진다.[97] 이들은 모두 이합체와 육합체의 형성을 감소시키는 아미노산 서열 때문에 빠르게 흡수된다(단량체 인슐린은 더 빠르게 흡수됨). 속효성 인슐린은 이전에 인간 인슐린과 동물 인슐린에 대해 권장되었던 주사-식사 간격을 필요로 하지 않는다. 다른 유형은 장시간 작용 인슐린이며, 이 중 첫 번째는 란투스(인슐린 글라르진)이다. 이들은 18~24시간 동안 지속적인 효과를 나타낸다. 마찬가지로, 또 다른 지속형 인슐린 유사체(레베미어)는 지방산 아실화 접근 방식을 기반으로 한다. 이 유사체에는 미리스트산 분자가 부착되어 인슐린 분자를 풍부한 혈청 알부민에 결합시키는데, 이는 효과를 연장하고 저혈당 위험을 감소시킨다. 두 지속형 유사체 모두 하루에 한 번만 복용하면 되며, 1형 당뇨병 환자의 기저 인슐린으로 사용된다. 속효성 인슐린과 지속형 인슐린의 병용제도 사용 가능하여 환자의 인슐린 프로필이 신체의 자체 인슐린 방출을 모방할 가능성이 높아진다.[98][99] 인슐린은 또한 CHO-s, HEK 293 또는 Sf9와 같은 많은 세포주에서 단클론 항체, 바이러스 백신 및 유전자 치료 제품의 제조에 사용된다.[100]
인슐린은 일반적으로 일회용 주사기와 주사침을 사용한 피하 주사로, 인슐린 펌프를 통해 또는 일회용 주사침이 있는 반복 사용 인슐린 펜으로 투여된다. 흡입 인슐린도 미국 시장에서 판매되고 있다.
HMD의 Dispovan 일회용 펜 니들은[101] 자가 투여를 용이하게 하는 인도 최초의 인슐린 펜 니들이다. 초박형 벽과 다각 베벨 테이퍼 포인트를 특징으로 하는 이 펜 니들은 통증을 최소화하고 매끄러운 약물 전달을 보장하여 환자의 편안함을 우선시한다. 이 제품은 광범위한 유통 채널을 통해 개발도상국에 저렴한 펜 니들을 제공하는 것을 목표로 한다. 또한, 이 니들의 보편적인 설계는 모든 인슐린 펜과의 호환성을 보장한다.
많은 약물과 달리, 인슐린은 거의 모든 다른 단백질과 마찬가지로 위장관에 도입되면 단편으로 분해되어 모든 활성이 손실되기 때문에 경구로 복용할 수 없다. 인슐린을 소화관으로부터 보호하여 경구 또는 설하 투여할 수 있도록 하는 방법에 대한 연구가 진행되고 있다.[102][103]
2021년 세계보건기구는 인슐린을 필수의약품 목록에 추가했다.[104]
인슐린과 기타 모든 의약품은 영국 국가의 국민보건서비스에서 당뇨병 환자에게 무료로 제공된다.[105]
6. 2. 인슐린 요법
인슐린 요법은 1형 당뇨병 환자에게는 필수적이며, 2형 당뇨병 환자 중 경구 혈당강하제로 혈당 조절이 어려운 경우에도 시행한다. 환자의 상태에 따라 인슐린 종류, 용량, 투여 횟수 등을 조절한다.인슐린 요법의 부작용은 다음과 같다.
- '''저혈당''': 가장 흔한 부작용으로, 혈당이 정상 수치보다 낮아져 어색함, 말하기 어려움, 혼란, 의식 상실, 발작, 사망 등의 증상이 나타날 수 있다.[86] 공복감, 발한, 떨림, 쇠약감도 나타날 수 있으며, 증상은 빠르게 나타난다.[86] 인슐린, 설폰요소제 등 당뇨병 치료 약물이 주요 원인이며, 식사량 감소, 과도한 운동, 알코올 섭취 등이 위험을 높인다.[86][87][88]
- 운동 후 지연성 저혈당증
- 무증상 저혈당증
- 의사행세 저혈당증
- '''인슐린 알레르기''': 인슐린 자체 또는 제제에 포함된 첨가물에 의해 발생하며,[181] 드물게 아나필락시스 쇼크를 일으킬 수 있다.[182]
- '''인슐린 항체 형성''': 인체 자체 생산 인슐린에는 항체가 생성되지 않지만, 인슐린 유사체 투여 시 특이적 항체가 생성되어 알레르기 증상을 유발하고 혈당 조절을 방해할 수 있다. 항체 생성 조건은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.
7. 노벨상
1923년 노벨상 위원회는 토론토 대학교 연구팀의 인슐린 실용적 추출에 대한 공로를 인정하여 프레더릭 밴팅과 존 매클로드에게 노벨 생리학·의학상을 수여했다.[151] 밴팅은 베스트가 언급되지 않은 것에 분개하여[152] 자신의 상금을 베스트와 나누었고, 매클로드는 자신의 상금을 제임스 콜립과 나누었다. 인슐린 특허는 1달러에 토론토 대학교에 매각되었다.
프레더릭 생어는 1955년 인슐린의 일차 구조를 밝혀내 1958년 화학 분야 노벨상을 수상했다.[153] 로잘린 수스먼 야로는 1977년 인슐린 방사면역측정법 개발로 노벨 생리학·의학상을 받았다.
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