암유전자
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1. 개요
암유전자는 암을 유발하는 유전자로서, 정상 유전자인 원종양유전자가 돌연변이 또는 과발현을 통해 활성화되어 생성된다. 1914년 테오도어 보베리에 의해 처음 제시되었으며, 1970년 최초의 암유전자인 SRC가 발견되었다. 1976년에는 암유전자가 활성화된 원종양유전자임이 밝혀졌으며, 1982년에는 암 발생 돌연변이의 분자적 특징이 규명되었다. 암유전자에 의해 암호화된 단백질은 암단백질이라고 불리며, 원종양유전자는 세포 성장과 분화를 조절하는 단백질을 암호화한다. 원종양유전자는 돌연변이, 유전자 발현 증가, 염색체 전좌 등의 과정을 통해 암유전자로 활성화될 수 있으며, 성장 인자, 수용체 티로신 키나제, 전사 인자 등 다양한 유형으로 분류된다.
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| 암유전자 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
 | |
| 설명 | 세포가 암으로 변하게 할 수 있는 유전자 |
| 관련 질병 | 암 |
| 상세 정보 | |
| 발견 연도 | 1970년대 |
| 관련 용어 | 원종양유전자 |
| 기능 | 세포 성장, 분화, 세포 자살 (아폽토시스) |
| 활성화 기전 | 유전자 증폭 점 돌연변이 염색체 전좌 |
| 추가 설명 | 종양유전자는 세포 성장과 분열을 촉진하는 단백질을 암호화한다. |
2. 역사
테오도어 보베리는 1914년 그의 저서 "악성종양의 기원에 관하여"(Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren)에서 종양 발생 과정에서 증폭되는 암유전자의 존재를 예측했다.[13]
'''원종양유전자'''(Proto-oncogene)는 정상적인 세포 성장과 세포 분화를 조절하는 유전자이다. 이들은 돌연변이 또는 유전자 발현 증가로 인해 암유전자(oncogene)가 될 수 있다.[22] 원종양유전자는 신호 전달과 유사분열 신호의 실행에 관여하며, 일반적으로 단백질 생성물을 통해 작용한다.
1969년 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)의 과학자 조지 토다로(George Todaro)와 로버트 휴브너(Robert Huebner)는 "암유전자"라는 용어를 다시 사용하였다.[14]
1970년, 최초의 암유전자인 SRC (sarcoma의 약자로 "사크"라고 발음)가 닭의 레트로바이러스에서 발견되었다. 캘리포니아 대학교 버클리캠퍼스(University of California, Berkeley)의 G. 스티브 마틴(G. Steve Martin) 박사는 실험을 통해 SRC가 실제로 감염 시 암유전자 역할을 하는 바이러스 유전자임을 입증했다.[15] 1980년 A.P. 체르닐로프스키(A.P. Czernilofsky) 등에 의해 v-Src의 최초 핵산 서열(nucleotide sequence)이 시퀀싱되었다.[16]
1976년, 프랑스의 도미니크 스테헬린(Dominique Stéhelin) 박사와 캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스(University of California, San Francisco)의 J. 마이클 비숍(J. Michael Bishop)과 해럴드 E. 바머스(Harold E. Varmus) 박사는 암유전자가 인간을 포함한 많은 유기체에서 발견되는 활성화된 원종양유전자임을 증명했다. 비숍과 바머스는 레트로바이러스 암유전자의 세포 기원을 발견한 공로로 1989년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[17]
로버트 와인버그(Robert Weinberg) 박사는 인간 방광암 세포주에서 최초로 확인된 인간 암유전자를 발견했다.[18][19] 암 발생으로 이어지는 돌연변이의 분자적 특징은 스페인의 생화학자 마리아노 바르바시드(Mariano Barbacid)에 의해 분리 및 규명되어 1982년 *네이처(Nature)*에 발표되었다.[20] 바르바시드 박사는 HRAS 암유전자의 돌연변이 대립유전자와 그 활성화 메커니즘을 발견했다.
암유전자에 의해 암호화된 단백질은 '''암단백질'''(oncoprotein)이라고 한다.[21]
3. 원종양유전자 (Proto-oncogene)
원종양유전자가 활성화 돌연변이를 얻으면 종양 유발 인자인 암유전자가 된다.[22] 원종양유전자의 예로는 RAS, WNT, MYC, ERK, 및 TRK가 있다. 버키트 림프종은 염색체 전좌가 MYC 유전자 근처에 증강 서열을 이동시킬 때 시작되는데, MYC 유전자는 널리 사용되는 전사 인자를 암호화하기 때문에 증강 서열이 잘못 배치되면 이러한 전사 인자가 훨씬 더 높은 비율로 생성된다.[22] 필라델피아 염색체에서 발견되는 Bcr-Abl 유전자는 만성 골수성 백혈병에서 볼 수 있는 유전 물질 조각으로, 9번과 22번 염색체의 조각 전좌에 의해 발생하며 티로신 키나아제를 암호화하는데, 이는 구성적으로 활성화되어 제어되지 않은 세포 증식을 초래한다.[22]
암유전자는 신호전달을 일으키는 유전자이며, 일반적으로 번역된 단백질을 매개로 세포분열 신호를 유발한다. 유전자가 활성화되면, 유전자 자체 또는 번역된 단백질은 '''악성종양'''의 '''유도인자'''가 되어 '''암유전자'''가 된다. 암유전자는 원래 기능에 비해 비교적 작은 기능 변이에 의해 암유전자화된다.
암유전자를 매개로 한 세포 분열은 단백질 구조의 변화나 단백질 농도 증가에 의해 일어난다. 단백질 구조 변화는 단백질 혹은 효소 활성 증가, 조절 불균형을 일으키거나, 복합 단백질을 형성하여 세포 분열기에 염색체 이상을 일으킨다. 단백질 농도 증가는 단백질 발현량 증가, 세포 내에서 단백질의 안정성과 수명 및 활성 증가, 유전자 복제로 발생한다. 조혈모세포 분열 시에는 성인 백혈병을 일으키는 것으로 알려져 있다.[22]
3. 1. 원종양유전자의 활성화
원암유전자는 다음과 같은 작은 변형을 통해 암유전자로 활성화될 수 있다.[23]
# 원암유전자 내부 또는 조절 영역(예: 프로모터 영역) 내의 돌연변이는 단백질 구조의 변화를 일으켜 단백질(효소) 활성 증가[23], 조절 상실[23]을 초래할 수 있다.
# 특정 단백질의 양(단백질 농도) 증가는 단백질 발현 증가(오조절을 통해), 단백질(mRNA) 안정성 증가, 유전자 중복(염색체 이상의 한 유형)으로 인한 세포 내 단백질 양 증가로 발생한다.[23]
# 염색체 전좌(염색체 이상의 또 다른 유형)에는 두 가지 유형이 있는데, 다음과 같다.[23]
## 원암유전자를 더 높은 발현으로 이끄는 새로운 염색체 위치로 이동시키는 전좌
## 원암유전자와 두 번째 유전자 간의 융합으로 이어지는 전좌 (이는 암성/암유전자 활성이 증가된 융합 단백질을 생성한다)
##* 줄기세포에서 골수에 발생하는 이러한 유형의 돌연변이는 성인 백혈병으로 이어지는 ''하이브리드 단백질''의 발현을 야기한다.
##* 필라델피아 염색체는 이러한 유형의 전좌 사건의 예시이다. 피터 노웰과 데이비드 헝거포드에 의해 발견되었으며, 22번 염색체와 9번 염색체의 DNA 일부가 융합된 것이다. 22번 염색체의 끊어진 끝에는 "BCR" 유전자가 포함되어 있으며, "ABL1" 유전자를 포함하는 9번 염색체의 조각과 융합된다. 이 두 염색체 조각이 융합되면 유전자도 융합되어 새로운 유전자 "BCR-ABL"이 생성된다. 이 융합 유전자는 높은 단백질 티로신 키나제 활성을 나타내는 단백질을 암호화한다(이 활성은 단백질의 "ABL1" 절반 때문이다). 이 단백질의 조절되지 않은 발현은 세포주기 및 세포 분열에 관여하는 다른 단백질을 활성화하여 세포가 무한정 성장하고 분열하게 할 수 있다(세포가 암이 된다). 결과적으로 필라델피아 염색체는 만성 골수성 백혈병과 기타 형태의 백혈병과 관련이 있다.[23]
암유전자의 발현은 마이크로RNA(miRNA)에 의해 조절될 수 있으며, 이러한 마이크로RNA( 온코마이어로 알려짐)의 돌연변이는 암유전자의 활성화로 이어질 수 있다.[24][25]
4. 암유전자의 분류
암유전자를 분류하는 시스템에는 여러 가지가 있지만, 널리 받아들여지는 표준은 없다. 암유전자는 공간적(세포 외부에서 내부로 이동)으로, 그리고 시간적(신호 전달의 "정상적인" 과정과 병행)으로 그룹화되기도 한다. 일반적으로 사용되는 몇 가지 범주는 다음과 같다.
| 범주 | 예시 | 암 종류 | 유전자 기능 |
|---|---|---|---|
| 성장 인자 또는 유사분열 유도인자 | c-Sis | 교모세포종, 섬유육종, 골육종, 유방암, 흑색종 | 세포 증식을 유도한다. |
| 수용체 티로신 키나제 | 상피세포 성장 인자 수용체 (EGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), HER2/neu | 유방암, 위장관 기질 종양, 비소세포 폐암 및 췌장암 | 세포 성장 및 분화에 대한 신호를 전달한다. |
| 세포질 티로신 키나제 | Src 계열, Syk-ZAP-70 계열 및 BTK 계열 티로신 키나제, CML의 Abl 유전자 - 필라델피아 염색체 | 대장암 및 유방암, 흑색종, 난소암, 위암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 뇌암 및 혈액암 | 세포 증식, 이동, 분화 및 생존에 대한 반응과 활성화 수용체를 매개한다. |
| 세포질 세린/트레오닌 키나제 및 그 조절 서브유닛 | Raf 키나제 및 사이클린 의존성 키나제 (과발현을 통해) | 악성 흑색종, 유두갑상선암, 대장암 및 난소암 | 생물체 발달, 세포 주기 조절, 세포 증식, 분화, 세포 생존 및 세포자멸사에 관여한다. |
| 조절 GTPase | Ras 단백질 | 췌장 및 결장의 선암종, 갑상선 종양 및 골수성 백혈병 | 세포 증식으로 이어지는 주요 경로의 신호 전달에 관여한다. |
| 전사 인자 | myc 유전자 | 악성 T 세포 림프종 및 급성 골수성 백혈병, 유방암, 췌장암, 망막아세포종 및 소세포 폐암 | 세포 증식을 유도하는 유전자의 전사를 조절한다. |
| 전사 보조활성인자 | YAP, WWTR1 유전자 | 교모세포종, 흑색종, 폐암, 유방암 등 | 세포 증식을 유도하는 유전자의 전사를 조절하기 위해 전사 인자 파트너와 상호 작용한다. |
추가적인 암유전자 조절 특성은 다음과 같다.
- 성장 인자는 일반적으로 특수화된 세포 또는 비특수화된 세포에 의해 분비되어 자신, 근처 세포 또는 먼 세포에서 세포 증식을 유도한다. 암유전자는 세포가 정상적으로 그렇게 하지 않는 경우에도 성장 인자를 분비하게 할 수 있다. 따라서 자신의 통제되지 않은 증식(''자동분비 루프'')과 이웃 세포의 증식을 유도하여 종양 형성으로 이어질 수 있다. 신체의 다른 부위에서 성장 호르몬의 생성을 유발할 수도 있다.
- 수용체 티로신 키나제는 다른 단백질에 인산기를 추가하여 켜거나 끄는 역할을 한다. 수용체 키나제는 세포 표면의 수용체 단백질에 인산기를 추가한다(세포 외부에서 단백질 신호를 받아 세포 내부로 전달). 티로신 키나제는 표적 단백질의 아미노산 티로신에 인산기를 추가한다. 세포 외부의 신호 없이도 수용체를 영구적으로 켜짐(구성적으로)으로써 암을 유발할 수 있다.
참조
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