글리코사미노글리칸
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1. 개요
글리코사미노글리칸(GAG)은 분자량, 이당류 구조, 황산화 정도에 따라 다양한 종류가 있으며, 단백질이나 핵산과 달리 처리 효소에 의해 지속적으로 변형되어 생합성된다. GAG는 헤파린/헤파란 황산, 콘드로이틴 황산/데르마탄 황산, 케라탄 황산, 히알루론산의 네 그룹으로 분류된다. 헤파린/헤파란 황산과 콘드로이틴 황산/데르마탄 황산은 프로테오글리칸의 변형을 통해, 케라탄 황산은 특정 단백질 서열 모티프를 통해 생합성되며, 히알루론산은 막 합성 효소에 의해 합성된다. GAG는 조직 수분 유지, 세포 결합, 윤활 작용 등 다양한 기능을 수행하며, 생체 내에서 항응고, 세포 성장 조절, 상처 복구 등 다양한 생물학적 활성을 나타낸다.
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| 글리코사미노글리칸 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 다른 이름 | 뮤코다당류 산성 뮤코다당류 GAG |
| 설명 | 동물의 조직에서 발견되는 다당류의 일종 |
| 구성 성분 | 반복되는 이당류 단위 아미노당 (N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민) 우론산 (글루쿠론산 또는 아이두론산) 또는 갈락토스 |
| 주요 유형 | 헤파란 황산 콘드로이틴 황산 케라탄 황산 더마탄 황산 히알루론산 |
| 구조 및 기능 | |
| 기능 | 세포 외부 기질의 주요 구성 성분 |
| 역할 | 세포 간의 신호 전달 조절 세포 성장 조절 조직 형태 형성 항응고 작용 (헤파란 황산) |
| 구조적 특징 | 긴 선형 사슬, 음전하를 띤 황산기 및 카르복실기 |
| 생합성 | |
| 과정 | 골지체에서 합성 단백질 코어에 연결되어 프로테오글리칸 형성 |
| 임상적 중요성 | |
| 관련 질병 | 뮤코다당류증 (유전적 대사 질환) 암 염증성 질환 |
| 치료 적용 | 항응고제 (헤파린) 관절염 치료제 피부 미용 제품 |
| 추가 정보 | |
| 참고 문헌 | Esko, J.D., et al. (2009). Essentials of Glycobiology. Cold Spring Harbor Laboratory Press. DeAngelis, P.L. (2002). The Anatomical Record, 268(3), 317-326. |
2. 생성
글리코사미노글리칸(GAG)은 처리 효소에 의해 지속적으로 변형되기 때문에 분자량, 이당류 구조, 황산화에서 큰 차이를 보인다.[5] 단백질이나 핵산 합성과는 달리, GAG 합성은 특정 템플릿에 의해 이루어지지 않는다.
GAG는 핵심 이당류 구조에 따라 다음과 같이 네 그룹으로 분류된다.[6]
2. 1. 헤파린/헤파란 황산 (HSGAG)
HSGAG(헤파린/헤파란 황산)로 변형된 프로테오글리칸은 먼저 코어 단백질 내에서 일치하는 Ser-Gly/Ala-X-Gly 모티프로 시작한다. 자일로실트랜스퍼라제, β4-갈락토실 트랜스퍼라제(GalTI), β3-갈락토실 트랜스퍼라제(GalT-II) 및 β3-GlcA 트랜스퍼라제(GlcAT-I)가 4개의 단당류를 전달하는 -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)-로 구성된 사당류 링커의 구성은 GAG 변형 단백질의 합성을 시작한다.[6] 사당류 링커의 첫 번째 변형은 HSGAG가 추가될지 콘드로이틴 황산염/데르마탄 황산염(CSGAG)가 추가될지를 결정한다. GlcNAc를 첨가하면 HSGAG의 첨가가 촉진된다.[6] GlcNAcT-I은 GlcNAc를 사당류 링커로 전달하며, HSGAG를 구성하는 데 사용되는 효소인 글리코실트랜스퍼라제 GlcNAcT-II와는 구별된다. EXT 종양 억제 유전자군에 속하는 두 개의 유전자, EXT2와 EXTL3는 GlcNAcT-I 활성을 갖는 것으로 나타났다.[6]HSGAG와 관련하여 EXT 유전자군의 EXT1 및 EXT2에 의해 암호화된 다량체 효소는 HSGAG 사슬 연장을 위해 GlcNAc와 GlcA를 모두 전달한다. 연장하는 동안 HSGAG는 동적으로 변형되며, 먼저 GlcNAc에서 N-아세틸기를 절단하고 그 다음 N-위치를 황산화하는 양기능성 효소인 N-데아세틸라제, N-술포트랜스퍼라제(NDST1)에 의해 변형된다. 다음으로 C-5 우로닐 에피머라제는 d-GlcA를 l-IdoA로 전환한 후 2-''O'' 술포트랜스퍼라제(헤파란 황산 2-O-술포트랜스퍼라제)에 의해 우론산 당의 2-''O'' 황산화가 일어난다. 마지막으로, GlcNAc 잔기의 6-''O'' 및 3-''O'' 위치는 6-''O'' (헤파란 황산 6-O-술포트랜스퍼라제) 및 3-O(3-OST) 술포트랜스퍼라제에 의해 황산화된다.
헤파린과 헤파란 황산의 구조는 다음과 같다.
| 글리코사미노글리칸 | 약어 | 아미노당 | 우론산 | 황산기 |
|---|---|---|---|---|
| 헤파란 황산 | HS | D-글루코사민 | L-이두론산 | N-황산 |
| D-글루쿠론산 | O-황산 | |||
| 헤파린 | rowspan="2" | | D-글루코사민 | L-이두론산 | N-황산 |
| D-글루쿠론산 | O-황산 |
2. 2. 콘드로이틴 황산/데르마탄 황산 (CSGAG)
콘드로이틴 황산/데르마탄 황산 (CSGAG)은 헤파린/헤파란 황산(HSGAG)와 함께 골지체에서 합성된다.[6] 여기서 핵심 단백질은 거친면 소포체에서 만들어지며, O-글리코실화를 통해 당 전이 효소에 의해 번역 후 변형되어 프로테오글리칸을 형성한다.핵심 단백질 내에서 일치하는 Ser-Gly/Ala-X-Gly 모티프로 시작하여, 자일로실트랜스퍼라제, β4-갈락토실 트랜스퍼라제(GalTI), β3-갈락토실 트랜스퍼라제(GalT-II) 및 β3-GlcA 트랜스퍼라제(GlcAT-I)가 4개의 단당류를 전달하는 -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)-로 구성된 사당류 링커의 구성은 GAG 변형 단백질의 합성을 시작한다. 사당류 링커의 첫 번째 변형은 HSGAG가 추가될지 CSGAG가 추가될지를 결정한다. GlcNAc를 첨가하면 HSGAG의 첨가가 촉진되고, 사당류 링커에 GalNAc를 첨가하면 CSGAG의 발달이 촉진된다.[6] GalNAc는 효소 GalNAcT에 의해 링커로 전달되어 CSGAG의 합성을 시작하며, 이 효소는 콘드로이틴 신타제의 GalNAc 트랜스퍼라제 활성과 구별될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.[6]
콘드로이틴 황산과 데르마탄 황산은 각각 GlcA와 IdoA 에피머의 존재로 서로 구별된다. 헤파란 황산 (HSGAG) 생성과 유사하게 C-5 우로닐 에피머라제는 d-GlcA를 l-IdoA로 전환하여 데르마탄 황산을 합성한다. CSGAG 사슬의 세 가지 황산화 사건, 즉 GalNAc의 4-''O'' 및/또는 6-''O'' 황산화와 우론산의 2-''O'' 황산화가 일어난다. 4개의 4-''O'' GalNAc 술포트랜스퍼라제(C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 및 D4ST-1)의 4가지 이소형과 GalNAc 6-''O'' 술포트랜스퍼라제(C6ST, C6ST-2 및 GalNAc4S-6ST)의 3가지 이소형은 GalNAc의 황산화를 담당한다.[7]
| 글리코사미노글리칸 | 약어 | 아미노당 | 우론산 | 황산기 |
|---|---|---|---|---|
| 콘드로이틴 황산 (콘드로이틴 황산 A) | CS | D-갈락토사민 | D-글루쿠론산 | O-황산 |
| 콘드로이틴 황산 (콘드로이틴 황산 C) | D-갈락토사민 | D-글루쿠론산 | O-황산 | |
| 데르마탄 황산 (콘드로이틴 황산 B) | DS | D-갈락토사민 | L-이두론산 | O-황산 |
2. 3. 케라탄 황산
케라탄 황산 유형은 특정 단백질 서열 모티프를 통해 생합성으로 유도된다. 예를 들어, 각막과 연골에서 애그레칸의 케라탄 황산 도메인은 E(E/L)PFPS의 합의 서열을 갖는 일련의 반복적인 6개 펩타이드로 구성된다.[8] 또한, 루미칸, 케라토칸, 미메칸(OGN)과 같이 케라탄 황산화된 다른 세 가지 프로테오글리칸의 경우, 단백질 2차 구조와 함께 NX(T/S)의 합의 서열이 케라탄 황산을 이용한 ''N''-결합 올리고당 확장에 관여하는 것으로 밝혀졌다.[8] 케라탄 황산 신장은 세 가지 케라탄 황산의 종류를 정의하는 세 가지 링커 올리고당의 비환원성 말단에서 시작된다. 케라탄 황산 I (KSI)은 고(high) 만노스형 전구 올리고당을 통해 ''N''-결합된다. 케라탄 황산 II (KSII) 및 케라탄 황산 III (KSIII)은 ''O''-결합되며, KSII 링커는 뮤신 코어 구조와 동일하고 KSIII는 2-''O'' 만노스에 연결된다. 케라탄 황산 중합체의 신장은 갈락토스(Gal)와 GlcNAc의 글리코실전달효소 첨가를 통해 발생한다. 갈락토스 첨가는 주로 β-1,4-갈락토실전달효소 효소 (β4Gal-T1)를 통해 발생하며, β-3-N-아세틸글루코사민을 담당하는 효소는 명확하게 밝혀지지 않았다. 마지막으로, 중합체의 황산화는 두 당 잔기의 6-위치에서 발생한다. KS-Gal6ST (CHST1) 효소는 갈락토스에 황산기를 전달하는 반면, N-아세틸글루코사미닐-6-술포트란스퍼라제 (GlcNAc6ST) (CHST2)는 케라탄 황산의 말단 GlcNAc에 황산기를 전달한다.[9]
2. 4. 히알루론산
글리코사미노글리칸(GAG)의 한 종류인 히알루론산(HA)은 황산화되지 않으며, HAS1, HAS2, HAS3의 세 가지 막관통 단백질 합성효소에 의해 합성된다.[10][11] 선형 다당류인 HA는 →4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→의 반복적인 이당류 단위로 구성되며, 105에서 107 Da에 이르는 매우 높은 분자량을 갖는다. 각 HAS 효소는 UDP-GlcA와 UDP-GlcNAc가 공급될 때 트랜스글리코실화 반응을 수행할 수 있다.[10][11] HAS2는 매우 큰 히알루론산 중합체를 생성하며, 작은 크기의 HA는 HAS1과 HAS3에 의해 합성된다. 각 HAS 동형체는 동일한 생합성 반응을 촉매하지만, 각각 독립적으로 활성을 나타낸다. 또한 HAS 동형체는 UDP-GlcA와 UDPGlcNAc에 대한 서로 다른 ''K''m 값을 갖는 것으로 나타났다.[12] 효소 활성 및 발현의 차이를 통해 HA가 매개하는 광범위한 생물학적 기능, 예를 들어 뇌의 세포생성대에서 신경 줄기 세포 조절에 대한 HA의 관여 등을 조절할 수 있다고 여겨진다.
글리코사미노글리칸(GAG)은 아미노당과 우론산이 반복되는 이당류 단위로 구성되며, 황산기의 유무에 따라 다양한 생물학적 활성을 나타낸다.
3. 약력학
3. 1. 헤파린/헤파란 황산 (HSGAG)
내인성 헤파린은 비만 세포의 분비 과립에 국소화되어 저장된다. 과립 내에 존재하는 히스타민은 과립 내 pH(5.2–6.0)에서 양성자화(H2A2+)되므로, 음전하를 띠는 헤파린이 히스타민을 정전기적으로 유지하고 저장하는 기능을 하는 것으로 여겨진다.[13] 임상에서 헤파린은 항응고제로 투여되며, 혈전색전성 질환의 1차 선택 약물이기도 하다.[14][15] 헤파란 황산(HS)은 세포 부착, 세포 성장 및 증식 조절, 발달 과정, 지단백 리파아제 및 기타 단백질의 세포 표면 결합, 혈관 신생, 바이러스 침입, 종양 전이 등 다양한 생물학적 활성과 기능을 가지고 있다.[13]
3. 2. 콘드로이틴 황산/데르마탄 황산 (CSGAG)
콘드로이틴 황산/데르마탄 황산(CSGAG)은 헤파린 결합 단백질과 상호 작용하며, 특히 섬유아세포 성장 인자 FGF-2 및 FGF-7과의 데르마탄 황산 상호 작용은 세포 증식 및 상처 복구에 관여하는 것으로 알려져 있다.[16] 간 성장 인자/분산 인자(HGF/SF)와의 상호 작용은 수용체를 통해 HGF/SF 신호 전달 경로(c-Met)를 활성화한다. CSGAG는 뼈, 피부, 연골에서 지지력과 부착성을 제공하는 데 중요하며, 중추신경계 발달에서 축삭 성장 및 재생 억제, 뇌 발달, 신경돌기 형성 활성, 병원체 감염 등에도 중요한 기능을 한다.[17]
'''데르마탄 황산'''
데르마탄 황산은 피부, 힘줄, 혈관, 심장 판막에서 기능한다.[19]
3. 3. 케라탄 황산
케라탄 황산의 주요 기능 중 하나는 조직의 수분을 유지하는 것이다.[18] 케라탄 황산은 뼈, 연골, 눈의 각막에 존재한다.[19] 정상 각막 내에서 데르마탄 황산은 완전히 수화되어 있는 반면, 케라탄 황산은 부분적으로만 수화되어 있어 케라탄 황산이 수분을 조절하는 완충제 역할을 할 수 있음을 시사한다.[18] 반점 각막 이영양증과 같은 질병 상태에서는 케라탄 황산(KS)과 같은 글리코사미노글리칸(GAG)의 수치가 변화하며, 각막 기질 내 수분 손실이 각막 흐림의 원인으로 여겨진다. 이는 각막 투명성이 적절한 케라탄 황산 수준에 달려 있다는 오랫동안 유지되어 온 가설을 뒷받침한다. 케라탄 황산 GAG는 각막 외에도 많은 다른 조직에서 발견되며, 대식세포 부착 조절, 신경돌기 성장에 대한 장벽 형성, 월경 주기 동안 자궁 내막에 배아 착상 조절, 각막 내피 세포의 운동성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.[18] 요약하면, 케라탄 황산은 항부착 역할을 하며, 이는 세포 운동성 및 부착뿐만 아니라 다른 잠재적인 생물학적 과정에서 케라탄 황산의 매우 중요한 기능을 시사한다.
3. 4. 히알루론산
히알루론산은 윤활막 조직 및 윤활액의 주요 구성 요소일 뿐만 아니라 다른 결합 조직의 기질이기도 하다. 히알루론산은 세포를 서로 결합시키고, 관절을 윤활하며, 안구의 형태를 유지하는 데 도움을 준다.[19] 히알루론산의 점탄성은 연골과 같이 서로 움직이는 관절과 표면을 윤활하는 데 이상적이다. 낮은 전단 응력 하에서 히알루론산 용액은 높은 전단 응력 하에서보다 점성이 훨씬 더 높다.[20] 백혈구, 정자 세포 및 일부 박테리아에서 생성되는 효소인 히알루로니다제는 히알루론산을 분해하여 용액을 더 액체로 만든다.[19]
''생체 내''에서 히알루론산은 임의로 꼬인 코일을 형성하여 얽혀서 히알루론산 네트워크를 형성하여 확산을 늦추고 세포 사이의 물질 수송을 조절하는 확산 장벽을 형성한다. 예를 들어, 히알루론산은 혈관 내 및 혈관 외 공간 사이의 혈장 단백질 분할을 도와 간질 내 거대 분자의 용해도를 변경하고, 화학 평형을 변화시키며, 콜라겐 섬유의 구조를 안정시킨다.[20]
다른 기능으로는 히알루론산 결합 단백질(예: 히알루로넥틴, 신경교 히알루론산 결합 단백질, 뇌 풍부 히알루론산 결합 단백질, 콜라겐 VI, TSG-6, 인터알파-트립신 억제제)과의 기질 상호 작용이 있다. 히알루론산을 포함하는 세포 표면 상호 작용은 CD44와의 잘 알려진 결합으로, 종양 진행과 관련이 있을 수 있으며, 발달 과정, 종양 전이 및 병리학적 복구 과정에 관여하는 것으로 알려진 RHAMM(히알루론산 매개 운동성 수용체)과의 결합이 있다.
섬유아세포, 중피 세포 및 특정 유형의 줄기 세포는 세균, 적혈구 또는 기타 기질 분자로부터 자신을 보호하기 위해 글리코칼릭스의 일부인 세포 주위 "외피"로 자신을 둘러싼다. 예를 들어, 줄기 세포와 관련하여 히알루론산은 콘드로이틴 황산과 함께 줄기 세포 틈새를 형성하는 데 도움을 준다. 줄기 세포는 히알루론산 및 최소 설폰화 콘드로이틴 황산의 보호막에 의해 성장 인자의 영향으로부터 보호된다. 전구 세포 분열 동안 딸 세포는 이러한 세포 주위 쉴드의 외부로 이동하여 성장 인자의 영향을 받아 더 분화될 수 있다.
4. 종류
헥소스
(케라탄의 경우)
결합 기하학적 구조
GlcUA(2S)
GalNAc(4S) 또는
GalNAc(6S) 또는
GalNAc(4S,6S)
IdoUA 또는
IdoUA(2S)
GalNAc(4S) 또는
GalNAc(6S) 또는
GalNAc(4S,6S)
Gal(6S)
GlcNAc(6S)
IdoUA(2S)
GlcNS 또는
GlcNAc(6S) 또는
GlcNS(6S)
IdoUA 또는
IdoUA(2S)
GlcNS 또는
GlcNAc(6S) 또는
GlcNS(6S)