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미도드린

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목차

1. 개요

미도드린은 기립성 저혈압 치료에 사용되는 약물이다. 어지럼증과 실신을 줄일 수 있지만, 닭살, 가려움, 위장 장애, 오한, 누웠을 때 혈압 상승, 요폐 등의 부작용이 있을 수 있다. 미도드린은 간경화증, 간콩팥 증후군, 체위 기립성 빈맥 증후군(POTS) 치료에도 사용된다. 1971년에 발견되었으며, 1996년 미국 FDA의 승인을 받았으나, 시판 후 연구 미비로 인해 한 차례 승인이 철회될 뻔했다. 미도드린은 활성 대사 물질인 데스글리미도드린을 형성하는 전구약물로, 알파1 아드레날린 수용체를 활성화시켜 혈관 긴장도를 증가시키고 혈압을 높인다.

2. 의료 목적 사용

미도드린은 기립성 저혈압 치료에 주로 사용되며, 어지럼증과 실신을 줄이는 데 효과가 있지만 닭살, 가려움, 위장 장애, 오한, 누웠을 때 혈압 상승, 요폐 등의 부작용으로 인해 사용이 제한될 수 있다. 간경화증 및 간신 증후군에도 옥트레오티드와 함께 사용될 수 있다. 또한, 체위 기립성 빈맥 증후군 (POTS) 치료에 허가 외로 사용되기도 한다.

2. 1. 기립성 저혈압

미도드린은 증상이 나타난 기립성 저혈압 치료에 사용된다. 어지럼증과 실신을 약 1/3 정도 감소시킬 수 있지만, 닭살, 가려움, 위장 장애, 오한, 누웠을 때 혈압 상승, 요폐 등으로 인해 사용이 제한될 수 있다.[41] 저혈압 환자를 대상으로 한 미도드린이나 드록시도파의 임상 시험 메타분석에 따르면, 미도드린은 드록시도파보다 서 있을 때 혈압을 더 증가시키지만 누워 있을 때 고혈압 위험을 증가시키는 것으로 나타났다.[42] 소규모 연구에서는 미도드린을 사용하여 투석이 필요한 사람들의 혈압이 과도하게 내려가는 것을 예방할 수 있다고도 밝혀졌다.[43]

2. 2. 투석 환자

소규모 연구에서 미도드린은 투석이 필요한 사람들의 과도한 혈압 강하를 예방하는 데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.[7]

2. 3. 간경화증 및 간신 증후군

미도드린은 간경화증의 합병증에 사용되어 왔다. 또한 간신 증후군에 옥트레오티드와 함께 사용된다. 추정되는 기전은 내장 혈관의 수축과 콩팥 혈관계의 확장이다. 그러나 미도드린의 명확한 작용 기전을 보여주는 연구는 충분히 수행되지 못했다.[44]

2. 4. 체위 기립성 빈맥 증후군 (POTS)

미도드린은 정맥 알파 1 아드레날린성 수용체의 증가된 전달을 통해 정맥 환류를 증가시키는 체위 기립성 빈맥 증후군 (POTS) 치료에서 혈압을 높이기 위해 허가 외로 사용된다.[9][10][11]

3. 금기 사항

미도드린은 심각한 기질성 심장 질환, 급성 콩팥 질환, 요폐, 크롬친화세포종, 갑상선 중독증이 있는 환자에게는 사용할 수 없다. 앙와위(바로 누운 자세)에서 지속적이고 과도한 고혈압이 있는 환자에게도 사용이 금지된다.[12]

4. 부작용

미도드린의 흔한 부작용으로는 두통, 머리 압박감, 혈관 확장, 얼굴 홍조, 두피 저림, 착란, 구강 건조, 신경질, 불안, 발진 등이 있다.[45][13]

5. 약리학

미도드린은 활성 대사물질인 데스글리도미도드린을 형성하는 전구약물이다. 알파1 아드레날린 작용제로서, 세동맥과 정맥 혈관계의 알파 아드레날린 수용체를 활성화시켜 혈관 긴장도를 증가시키고 혈압을 올린다. 데스글리미도드린은 심장의 베타 아드레날린 수용체를 자극하지 않는다. 또한 혈액뇌장벽을 통해 잘 확산되지 않으므로 중추신경계에 대한 영향도 없다.

데스글리미도드린 - 미도드린의 주요 대사물질


경구 투여 후 미도드린은 빠르게 흡수된다. 전구약물의 혈장 농도는 약 30분 후에 최고조에 달하고 약 25분의 반감기로 감소한다. 대사산물은 미도드린 투여 후 약 1-2시간 후에 최고 혈중 농도에 도달하고 반감기는 약 3~4시간이다. 미도드린의 절대 생체이용률(데스글리미도드린으로 측정)은 93%이다.[19] 미도드린과 데스글리미도드린은 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못하므로, 말초 선택적 약물이며 중추 신경계에 영향을 미치지 않는다.[14][15][16] 미도드린과 데스글리미도드린 모두 기질이 모노아민 산화 효소는 아니다.[3]

5. 1. 작용 기전

미도드린은 활성 대사물질인 데스글리도미도드린을 형성하는 전구약물로서, 알파1 아드레날린 작용제이며 세동맥과 정맥 혈관계의 알파 아드레날린 수용체를 활성화시켜 혈관 긴장도를 증가시키고 혈압을 올린다. 데스글리미도드린은 심장의 베타 아드레날린 수용체를 자극하지 않는다. 또한 혈액뇌장벽을 통해 잘 확산되지 않으므로 중추신경계에 대한 영향도 없다.

5. 2. 약동학

경구 투여 후 미도드린은 빠르게 흡수된다. 전구약물의 혈장 농도는 약 30분 후에 최고조에 달하고 약 25분의 반감기로 감소하지만 대사산물은 미도드린 투여 후 약 1-2시간 후에 최고 혈중 농도에 도달하고 반감기는 약 3~4시간이다. 미도드린의 절대 생체이용률(데스글리미도드린으로 측정)은 93%이다.[19] 미도드린과 데스글리미도드린은 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못하므로, 말초 선택적 약물이며 중추 신경계에 영향을 미치지 않는다.[14][15][16] 미도드린과 데스글리미도드린 모두 기질이 모노아민 산화 효소는 아니다.[3]

6. 화학

미도드린은 무취의 백색 결정성 분말로 물에 용해되고 메탄올에는 거의 용해되지 않는다.[2] 치환된 페네틸아민 유도체이며, 3,6-디메톡시-β-하이드록시-''N''-아미노에타논닐-2-페닐에틸아민이라고도 한다.[2] 미도드린의 실험적 log P는 -0.5이고 예측된 log P는 -0.49에서 -0.95 범위이다.[18][19] 활성 활성 대사체 데스글리미도드린의 예측된 log P는 -0.01에서 0.15 범위이다.[20][21]

6. 1. 입체화학

미도드린은 입체중심을 가지며 두 개의 광학 이성질체((R)-형태와 (S)-형태)가 1:1로 존재하는 라세미 혼합물이다.[46][22]

미도드린의 광학 이성질체

(R)-미도드린
CAS 번호: 133163-25-4

(S)-미도드린
CAS 번호: 133267-39-7


6. 2. 합성

1,4-다이메톡시벤젠을 클로로아세틸 클로라이드로 아실화하면 클로로케톤('''2)이''' 생성된다. 그런 다음 할로겐은 일련의 표준 과정에 의해 아민('''3)'''으로 전환되고, 케톤은 수소화붕소('''4''')를 사용하여 알코올로 환원된다. 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 이 마지막 중간체의 아미노 그룹의 아실화는 아마이드 '''5'''를 낸다. 그 다음 할로겐은 아자이드로 대체되고, 생성된 생성물 '''6'''은 촉매적으로 글리신아미드, 미도드린('''7''')으로 환원된다.[47][48][49]

미도드린 합성.

7. 역사

1971년에 미도드린이 발견되었다.[32] 1996년, 미국 식품의약국(FDA)은 자율신경계 이상과 기립성 저혈압 치료를 위해 이 약을 미국에서 승인했다.

2010년 8월, FDA는 제조사 샤이어 PLC(Shire plc)가 이 약품이 시판된 후 필수 연구를 완료하지 못했기 때문에 승인을 철회할 것을 제안했다.[28][29] 2010년 9월, FDA는 미도드린을 시장에서 제거하려던 결정을 뒤집고 샤이어 PLC가 약물의 효능과 안전성에 대한 추가 데이터를 수집하는 동안 환자들이 계속 이 약을 사용할 수 있도록 허용했다.[30] 샤이어는 2011년 9월 22일에 미도드린 공급에서 완전히 철수한다고 발표했다. 미도드린은 복제약으로 계속 사용 가능하다.[31]

8. 사회와 문화

미도드린은 아마틴(Amatine), 구트론(Gutron), 미다민(Midamine), 미돈(Midon), 프로아마틴(ProAmatine) 등의 상표명으로 판매되었다.[32][34]

8. 1. 명칭

''미도드린''은 이 약물의 일반적인 이름이며, 국제 일반명칭(INN), 영국 승인 명칭(BAN), 프랑스 일반 명칭(DCF)이고, 이탈리아 일반 명칭(DCIT)은 ''미도드리아''이다.[32][33][34] 염산염의 경우, 일반명은 ''미도드린 염산염''이며, 이는 미국 채택 명칭(USAN), 영국 승인 명칭(BANM), 일본 승인 명칭(JAN)이다.[32][34] 이 약물은 개발 코드명 ''ST-1085'' 및 ''TS-701''로도 알려져 있다.[32][34][35] 미도드린은 ''아마틴''(Amatine), ''구트론''(Gutron), ''미다민''(Midamine), ''미돈''(Midon), ''프로아마틴''(ProAmatine) 등의 상표명으로 판매되었다.[32][34]

9. 연구

미도드린은 만성 피로 증후군 치료를 위해 개발 중이었으나, 이 적응증에 대한 최근 개발 보고는 없다.[4]

참조

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[4] 웹사이트 GE Healthcare https://adisinsight.[...] 2021-10-21
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[6] 논문 Standing and Supine Blood Pressure Outcomes Associated With Droxidopa and Midodrine in Patients With Neurogenic Orthostatic Hypotension: A Bayesian Meta-analysis and Mixed Treatment Comparison of Randomized Trials 2018-12
[7] 논문 Midodrine appears to be safe and effective for dialysis-induced hypotension: a systematic review 2004-10
[8] 논문 Midodrine and octreotide in treatment of cirrhosis-related hemodynamic complications 2009-04
[9] 논문 Postural orthostatic tachycardia syndrome: pathophysiology, management, and experimental therapies 2022-10
[10] 논문 Choices and Challenges With Drug Therapy in Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: A Systematic Review 2023-05
[11] 논문 Postural tachycardia syndrome: a heterogeneous and multifactorial disorder 2012-12
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[16] 논문 Midodrine. A review of its therapeutic use in the management of orthostatic hypotension 1998-01
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[43] 저널 Midodrine appears to be safe and effective for dialysis-induced hypotension: a systematic review. 2004-10
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