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파르네소이드 X 수용체

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목차

1. 개요

파르네소이드 X 수용체(FXR)는 간과 장에서 발현되는 핵 수용체로, 담즙산이 자연적인 리간드이다. FXR은 활성화되면 세포 핵 내에서 레티노이드 X 수용체(RXR)와 결합하여 특정 유전자의 발현을 조절하며, 콜레스테롤로부터 담즙산 합성을 억제하는 주요 기능을 수행한다. 또한 간 트리글리세리드 수치 조절, 지방 생성 억제, 유리 지방산 산화 촉진, 장 상피 수송 단백질 조절, 혈당 및 인슐린 저항성 조절 등 다양한 생리적 기능을 수행한다. FXR은 PPARGC1A, RXRα 등과 상호 작용하며, 카페스톨, 케노데옥시콜산, 오베티콜산 등이 작용제로, 구굴스테론이 길항제로 작용한다.

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파르네소이드 X 수용체
기본 정보
파르네소이드 X 수용체 리간드 결합 도메인
파르네소이드 X 수용체 리간드 결합 도메인의 구조
유전자 기호NR1H4
염색체12q13.1
별칭FXR
BAR
RLD-1
외부 데이터베이스GeneCards
Entrez Gene
OMIM
UniProt
식별
Entrez Gene'9971'
OMIM'603224'
RefSeqNM_005123
NP_005114
UniProtQ96RI1
기타 데이터
염색체인간 12q13.1

2. 기능

파르네소이드 X 수용체(FXR)는 간과 장에서 높은 수준으로 발현된다. 케노데옥시콜산과 다른 담즙산은 FXR의 자연적인 리간드이다.[2] 다른 핵 수용체와 유사하게, FXR은 활성화되면 세포 핵으로 이동하여 이합체(이 경우 RXR과의 이종이량체)를 형성하고 DNA의 호르몬 반응 요소에 결합하여 특정 유전자의 발현을 상향 또는 하향 조절한다.[2]

FXR 활성화의 주요 기능 중 하나는 콜레스테롤 7 알파-수산화 효소(CYP7A1)의 억제인데, 이는 콜레스테롤로부터 담즙산 합성을 조절하는 속도 제한 효소이다.[3] FXR은 ''CYP7A1'' 프로모터에 직접 결합하지 않고, 대신 소형 이종이량체 파트너(SHP)의 발현을 유도하며, SHP는 ''CYP7A1'' 유전자의 전사를 억제하는 기능을 수행한다.[3] FXR은 또한 섬유아세포 성장 인자 19의 합성을 자극하며, 이는 또한 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 통해 CYP7A1 및 스테롤 12-알파-수산화 효소 (CYP8B1)의 발현을 억제한다.[3] 이러한 방식으로, 세포 내 수치가 이미 높을 때 담즙산 합성이 억제되는 음성 피드백 경로가 확립된다.[3]

''FXR-/-'' 마우스 모델에서 FXR이 부재하면 간에서 담즙산이 증가하고 간암 간 종양이 자연적으로 발생했다.[4] 담즙산 격리 수지인 콜레스티라민을 투여하여 ''FXR-/-'' 마우스에서 담즙산 풀을 줄이면 악성 병변의 수와 크기가 감소했다.

FXR은 또한 간 트리글리세리드 수치의 조절에 중요한 것으로 밝혀졌다.[5] 구체적으로, FXR 활성화는 지방 생성을 억제하고 PPARα 활성화를 통해 유리 지방산의 산화를 촉진한다.[5] 연구에 따르면 FXR은 또한 낭포성 섬유증 막 관통 전도 조절 인자(CFTR)와 같이 장에서 체액 항상성에 관여하는 상피 수송 단백질의 발현과 활성을 조절하는 것으로 나타났다.[6]

당뇨병 마우스에서 FXR을 활성화하면 혈장 포도당이 감소하고 인슐린 저항성이 개선되는 반면, FXR을 비활성화하면 반대 효과가 나타난다.[5]

2. 1. 담즙산 합성 조절

케노데옥시콜산과 다른 담즙산은 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 자연적인 리간드이다.[2] FXR은 활성화되면 세포 핵으로 이동하여 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체를 형성하고 DNA의 호르몬 반응 요소에 결합하여 특정 유전자의 발현을 조절한다.[2]

FXR 활성화의 주요 기능 중 하나는 콜레스테롤로부터 담즙산 합성을 조절하는 속도 제한 효소인 콜레스테롤 7 알파-수산화 효소(CYP7A1)의 억제이다.[3] FXR은 소형 이종이량체 파트너(SHP)의 발현을 유도하여 ''CYP7A1'' 유전자의 전사를 억제한다.[3] 또한 섬유아세포 성장 인자 19의 합성을 자극하여 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 통해 CYP7A1 및 스테롤 12-알파-수산화 효소 (CYP8B1)의 발현을 억제한다.[3] 이는 세포 내 수치가 이미 높을 때 담즙산 합성이 억제되는 음성 피드백 경로를 확립한다.[3]

''FXR-/-'' 마우스 모델에서 FXR이 부재하면 간에서 담즙산이 증가하고 간암 간 종양이 자연적으로 발생했다.[4] 담즙산 격리 수지인 콜레스티라민을 투여하여 ''FXR-/-'' 마우스에서 담즙산 풀을 줄이면 악성 병변의 수와 크기가 감소했다.

FXR은 간 트리글리세리드 수치 조절, 지방 생성 억제, 유리 지방산의 산화 촉진에도 관여한다.[5] 또한 낭포성 섬유증 막 관통 전도 조절 인자(CFTR)와 같이 장에서 체액 항상성에 관여하는 상피 수송 단백질의 발현과 활성을 조절한다.[6] 당뇨병 마우스에서 FXR을 활성화하면 혈장 포도당이 감소하고 인슐린 저항성이 개선된다.[5]

2. 2. 지질 대사 조절

케노데옥시콜산과 다른 담즙산은 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 자연적인 리간드이다.[2] 활성화된 FXR은 세포 핵으로 이동하여 레티노이드 X 수용체(RXR)와의 이종이량체를 형성하고 DNA의 호르몬 반응 요소에 결합하여 특정 유전자의 발현을 조절한다.[2]

FXR 활성화의 주요 기능 중 하나는 콜레스테롤 7 알파-수산화 효소(CYP7A1)의 억제인데, 이는 콜레스테롤로부터 담즙산 합성을 조절하는 속도 제한 효소이다.[3] FXR은 소형 이종이량체 파트너(SHP)의 발현을 유도하여 ''CYP7A1'' 유전자의 전사를 억제한다.[3] 또한 섬유아세포 성장 인자 19의 합성을 자극하여 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 통해 CYP7A1 및 스테롤 12-알파-수산화 효소 (CYP8B1)의 발현을 억제한다.[3] 이러한 방식으로 세포 내 수치가 이미 높을 때 담즙산 합성이 억제되는 음성 피드백 경로가 확립된다.[3]

''FXR-/-'' 마우스 모델에서 FXR이 부재하면 간에서 담즙산이 증가하고 간암 간 종양이 자연적으로 발생했다.[4]

FXR은 간 트리글리세리드 수치의 조절에 중요하며, 지방 생성을 억제하고 유리 지방산의 산화를 촉진한다.[5] FXR 활성화는 PPARα 활성화를 통해 이루어진다.[5] 또한 FXR은 낭포성 섬유증 막 관통 전도 조절 인자(CFTR)와 같이 장에서 체액 항상성에 관여하는 상피 수송 단백질의 발현과 활성을 조절한다.[6]

당뇨병 마우스에서 FXR을 활성화하면 혈장 포도당이 감소하고 인슐린 저항성이 개선된다.[5]

2. 3. 혈당 조절

케노데옥시콜산과 다른 담즙산은 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 자연적인 리간드이다.[2] 활성화된 FXR은 세포 핵으로 이동하여 RXR와 이종이량체를 형성하고 DNA의 호르몬 반응 요소에 결합하여 특정 유전자의 발현을 조절한다.[2]

FXR은 간 트리글리세리드 수치 조절에 중요하며, 지방 생성을 억제하고 PPARα 활성화를 통해 유리 지방산의 산화를 촉진한다.[5] FXR은 또한 낭포성 섬유증 막 관통 전도 조절 인자 (CFTR)와 같이 장에서 체액 항상성에 관여하는 상피 수송 단백질의 발현과 활성을 조절한다.[6]

당뇨병 마우스에서 FXR을 활성화하면 혈장 포도당이 감소하고 인슐린 저항성이 개선되지만, FXR을 비활성화하면 반대 효과가 나타난다.[5]

2. 4. 장 상피 기능 조절

케노데옥시콜산과 다른 담즙산은 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 자연적인 리간드이다.[2] 활성화된 FXR은 세포 핵으로 이동하여 RXR와 이종이량체를 형성하고 DNA의 호르몬 반응 요소에 결합하여 특정 유전자의 발현을 조절한다.[2]

FXR 활성화의 주요 기능 중 하나는 콜레스테롤 7 알파-수산화 효소(CYP7A1)의 억제인데, 이는 콜레스테롤로부터 담즙산 합성을 조절하는 속도 제한 효소이다. FXR은 ''CYP7A1'' 프로모터에 직접 결합하지 않고, 소형 이종이량체 파트너 (SHP)의 발현을 유도하여 ''CYP7A1'' 유전자의 전사를 억제한다. 또한 섬유아세포 성장 인자 19의 합성을 자극하여 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 통해 CYP7A1 및 스테롤 12-알파-수산화 효소 (CYP8B1)의 발현을 억제한다. 이는 세포 내 수치가 이미 높을 때 담즙산 합성이 억제되는 음성 피드백 경로를 확립한다.[3]

''FXR-/-'' 마우스 모델에서 FXR이 부재하면 간에서 담즙산이 증가하고 간암 간 종양이 자연적으로 발생했다.[4] 담즙산 격리 수지인 콜레스티라민을 투여하여 ''FXR-/-'' 마우스에서 담즙산 풀을 줄이면 악성 병변의 수와 크기가 감소했다.

FXR은 간 트리글리세리드 수치 조절에도 중요한 역할을 한다.[5] FXR 활성화는 지방 생성을 억제하고 PPARα 활성화를 통해 유리 지방산의 산화를 촉진한다.[5] 또한, FXR은 낭포성 섬유증 막 관통 전도 조절 인자 (CFTR)와 같이 장에서 체액 항상성에 관여하는 상피 수송 단백질의 발현과 활성을 조절한다.[6]

당뇨병 마우스에서 FXR을 활성화하면 혈장 포도당이 감소하고 인슐린 저항성이 개선되는 반면, FXR을 비활성화하면 반대 효과가 나타난다.[5]

3. 상호 작용

파르네소이드 X 수용체는 다음과 같은 단백질과 상호작용하는 것으로 나타났다.


  • 페록시솜 증식체 활성 수용체 감마 공동활성인자 1-알파[7]
  • 레티노이드 X 수용체 알파[8]

3. 1. 페록시솜 증식체 활성 수용체 감마 공동활성인자 1-알파(PPARGC1A)

페록시솜 증식체 활성 수용체 감마 공동활성인자 1-알파(PPARGC1A)와 상호작용하는 것으로 나타났다.[7]

3. 2. 레티노이드 X 수용체 알파(Retinoid X receptor alpha)

페록시솜 증식체 활성 수용체 감마 공동활성인자 1-알파[7]와 상호작용하는 것으로 나타났다.[8]

4. 리간드

파르네소이드 X 수용체(FXR)의 많은 리간드가 자연적 및 합성 기원으로 알려져 있다.[9][10][11]

;작용제


;길항제

  • 구굴스테론

4. 1. 작용제 (Agonist)

카페스톨, 케노데옥시콜산, 페사라민, GW 4064,[13] 이버멕틴,[14][15] 오베티콜산, 트로피펙소르 등 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 많은 리간드가 자연적 및 합성 기원으로 알려져 있다.[9][10][11]

4. 2. 길항제 (Antagonist)

구굴스테론은 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 길항제이다.[9][10][11]

5. 임상적 의의

5. 1. 더불어민주당과 FXR 연구 개발 지원

참조

[1] 웹사이트 Entrez Gene: NR1H4 nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4 https://www.ncbi.nlm[...]
[2] 논문 Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites 1995-06
[3] 논문 Farnesoid X receptor (FXR): Structures and ligands
[4] 논문 Spontaneous development of liver tumors in the absence of the bile acid receptor farnesoid X receptor. 2007-02-01
[5] 논문 Farnesoid X receptor: a master regulator of hepatic triglyceride and glucose homeostasis 2015-01
[6] 논문 Farnesoid X receptor agonists attenuate colonic epithelial secretory function and prevent experimental diarrhoea in vivo https://figshare.com[...] 2014-05
[7] 논문 Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha) regulates triglyceride metabolism by activation of the nuclear receptor FXR 2004-01
[8] 논문 Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors 1995-01
[9] 논문 Development of FXR, PXR and CAR agonists and antagonists for treatment of liver disorders
[10] 논문 Farnesoid X receptor: from medicinal chemistry to clinical applications 2012-05
[11] 논문 Advances in drug design with RXR modulators 2012-11
[12] 논문 The cholesterol-raising factor from coffee beans, cafestol, as an agonist ligand for the farnesoid and pregnane X receptors 2007-07
[13] 논문 GW4064, an agonist of farnesoid X receptor, represses CYP3A4 expression in human hepatocytes by inducing small heterodimer partner expression 2015-05
[14] 논문 Beyond bile acids: targeting Farnesoid X Receptor (FXR) with natural and synthetic ligands https://www.research[...]
[15] 논문 The antiparasitic drug ivermectin is a novel FXR ligand that regulates metabolism 2013
[16] 웹인용 Entrez Gene: NR1H4 nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4 https://www.ncbi.nlm[...]
[17] 저널 인용 Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites 1995-06


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