역작용제

1. 개요

역작용제는 수용체의 고유 활성을 억제하거나, 수용체를 비활성 상태로 안정화시켜 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하는 물질이다. 작용 기전은 작용제와 유사하나, 수용체의 활성 수준에 따라 다른 효과를 나타낸다. GABA_A 수용체, 멜라노코르틴 수용체, 뮤 오피오이드 수용체 등 다양한 수용체에서 역작용제가 확인되었으며, 내인성 및 외인성 역작용제가 존재한다.

2. 작용 기전

작용제와 마찬가지로 역작용제는 종류, 수용체 종류, 수용체의 변이 여부, 결합 친화도, 그리고 효과가 수용체 개체 밀도에 따라 급성 또는 만성적으로 발휘되는지 등 여러 요인에 따라 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하는 고유한 방식을 가지고 있다. 이 때문에 역작용제는 고유 활성 수준 이하의 활성 스펙트럼을 나타낸다. 수용체의 구성적 활성 변화는 역작용제와 같은 리간드의 반응 수준에 영향을 미친다.

예를 들어, 역작용제가 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 어떻게 반응을 유도하는지에 대한 기계적 모델이 만들어졌다. 확장된 3원 복합체 모델에 따르면, 역작용제는 형태 변화를 통해 수용체를 활성 상태에서 비활성 상태로 전환시킨다. 이 모델에서 GPCR는 리간드가 없을 때 활성 및 비활성 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 역작용제는 비활성 상태를 안정화시켜 작용제 독립적 활성을 억제한다. GPCR의 '구성적 활성 변이체'는 고유 활성을 변화시키므로, 역작용제가 수용체에 미치는 영향은 역작용제가 동일한 결합 친화도를 갖는다고 가정할 때 수용체의 기저 활성에 따라 달라진다.

2.1. 리간드 개폐 이온 채널 역작용제

GABA_A 수용체는 기저 활성을 보이며 역작용제가 확인된 수용체 부위의 한 예시이다. GABA_A 수용체의 작용제(예: 무시몰)는 진정 효과를 유발하는 반면, 역작용제는 흥분 효과(예: Ro15-4513) 또는 심지어 경련 및 불안 유발 효과(특정 베타-카볼린)를 나타낸다.

2.2. G 단백질 연결 수용체 역작용제

아구티 관련 펩타이드(AgRP)와 관련 펩타이드 아구티 신호 펩타이드(ASIP)는 두 가지 알려진 내인성 역작용제이다. AgRP와 ASIP는 인간에게 자연적으로 나타나며 각각 나노몰 농도 친화도로 Mc4R 및 Mc1R에 결합한다.

오피오이드 길항제 날록손과 날트렉손은 기저 조건에서 중성 길항제로 작용하지만, 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다. 6α-날트렉소, 6β-날트렉솔, 6β-날록솔, 6β-날트렉사민은 오피오이드 결합 여부에 관계없이 중성 길항제로 작용했으며 날록손 및 날트렉손에 비해 현저히 감소된 금단 점프를 유발했다.

H1 수용체 및 H2 수용체에서 작용하는 거의 모든 항히스타민제가 역작용제인 것으로 나타났다.

베타 차단제 카르베딜롤과 부신돌롤은 베타 아드레날린 수용체에서 낮은 수준의 역작용제로 나타났다.

3. 예시

역작용제가 확인된 수용체에는 GABA_A, 멜라노코르틴, 뮤 오피오이드, 히스타민, 베타 아드레날린 수용체가 있다. 내인성 및 외인성 역작용제가 모두 확인되었으며, 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물도 확인되었다.

GABA_A 수용체는 고유 활성을 가지며, 역작용제의 존재가 알려진 수용체의 예시이다. GABA_A 수용체의 작용제(벤조디아제핀 등)는 진정제 효과를 가지며, 역작용제는 불안 유발 작용(anxiogenic^영어) (Ro15-4513^영어 등)과 경련 유발 작용(convulsive^영어) (β-카볼린 유도체)을 가진다.

3.1. 내인성 역작용제

두 가지 알려진 내인성 역작용제는 아구티 관련 펩타이드(AgRP)와 아구티 신호 펩타이드(ASIP)이다. AgRP와 ASIP는 인간에게 자연적으로 나타나며 각각 나노몰 농도 친화도로 멜라노코르틴 수용체 4(Mc4R) 및 멜라노코르틴 1 수용체(Mc1R)에 결합한다.

오피오이드 길항제 날록손과 날트렉손은 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다.

Agouti-related peptide^영어(AgRP)과 Agouti signalling peptide^영어(ASIP)는 내인성 역작용제의 예시이다. 둘 다 인간에게 존재하며, 각각 멜라노코르틴 4 수용체(Mc4R)와 멜라노코르틴 1 수용체(Mc1R)에 결합한다. 둘 다 친화성은 나노몰 농도 수준이다.

opioid antagonist^영어인 날록손 및 날트렉손은 오피오이드 μ 수용체의 부분 역작용제이다.

3.2. 외인성 역작용제

역작용제가 확인된 수용체에는 GABA_A, 멜라노코르틴, 뮤 오피오이드, 히스타민, 베타 아드레날린 수용체가 있다. 외인성 역작용제는 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물로 확인되었다.

오피오이드 길항제 날록손과 날트렉손은 기저 조건에서 중성 길항제로 작용하지만, 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다. 6α-날트렉소, 6β-날트렉솔, 6β-날록솔, 6β-날트렉사민은 오피오이드 결합 여부에 관계없이 중성 길항제로 작용했으며 날록손 및 날트렉손에 비해 현저히 감소된 금단 점프를 유발했다.

H1 수용체 및 H2 수용체에서 작용하는 거의 모든 항히스타민제가 역작용제인 것으로 나타났다.

베타 차단제 카르베딜롤과 부신돌롤은 베타 아드레날린 수용체에서 낮은 수준의 역작용제로 나타났다.