수용체 길항제

3. 수용체

생화학적 수용체는 호르몬이나 약물과 같은 리간드의 결합에 의해 활성화될 수 있는 큰 단백질 분자이다.^[5] 수용체는 세포 표면 수용체와 같이 세포막에 결합되어 있거나, 미토콘드리아를 포함한 핵 수용체와 같은 세포내 수용체처럼 세포 내부에 존재할 수 있다. 수용체와 리간드 사이의 비공유 결합 결과로 수용체의 결합 부위에서 결합이 일어난다. 수용체는 서로 다른 리간드에 대해 하나 이상의 결합 부위를 포함할 수 있다. 수용체의 활성 부위에 대한 결합은 수용체 활성을 직접 조절하며,^[5] 알로스테릭 결합 부위와 같은 수용체의 다른 부위에 리간드가 결합하는 알로스테릭 조절에 의해서도 조절될 수 있다.^[6] 길항제는 작용제 유도 반응을 방지함으로써 수용체 상호작용을 통해 그 효과를 매개하는데, 이는 활성 부위 또는 알로스테릭 부위에 결합함으로써 달성될 수 있다.^[7] 또한, 길항제는 수용체 활성의 생물학적 조절에 일반적으로 관여하지 않는 고유한 결합 부위에서 상호 작용하여 그 효과를 발휘할 수 있다.^[7][8][9]

약물 유도 수용체 활성화 및 수용체 이론 메커니즘과 수용체 길항제의 생화학적 정의에 대한 이해는 계속 발전하고 있다. 수용체 활성화의 이중 상태 모델은 중간 형태 상태를 가진 다중 상태 모델로 대체되었다.^[13] 기능적 선택성의 발견과 리간드 특이적 수용체 형태가 발생하고 서로 다른 2차 전달자 시스템과의 상호 작용에 영향을 미칠 수 있다는 사실은, 약물이 수용체의 일부 하위 기능은 활성화하지만 다른 기능은 활성화하지 않도록 설계될 수 있음을 의미한다.^[14] 이는 효능이 실제로 그 수용체가 발현되는 위치에 따라 달라질 수 있으며, 수용체에서의 효능이 약물의 수용체 독립적 특성이라는 견해를 바꿀 수 있다는 것을 의미한다.^[14]

4. 약력학

길항제는 자신이 결합하는 수용체를 활성화하는 효능을 나타내지 않는다.^[12] 길항제는 수용체를 활성화하는 능력이 없지만, 일단 결합되면 작용제, 역작용제, 부분 작용제의 기능을 억제한다. 기능적 길항제 분석에서, 용량-반응 곡선은 다양한 농도의 길항제가 작용제의 활성을 억제하는 효과를 측정한다.^[5]

길항제의 효력은 일반적으로 '반수 최대 억제 농도'( IC₅₀ 값)로 정의된다. 이는 작용제의 최대 생물학적 반응을 절반 억제하는 데 필요한 길항제 농도를 결정하여 특정 길항제에 대해 계산할 수 있다. IC₅₀ 값을 명확히 하는 것은 효능이 유사한 약물의 효력을 비교하는 데 유용하다.^[16] IC₅₀ 값이 낮을수록 길항제의 효력이 더 크고, 최대 생물학적 반응을 억제하는 데 필요한 약물 농도가 더 낮다. 더 낮은 약물 농도는 부작용이 더 적은 것과 관련이 있을 수 있다.^[17]

길항제가 결합 부위(K_i)에 대한 친화도, 즉 수용체에 결합하는 능력은 작용제 활성의 억제 기간을 결정한다. 길항제의 친화도는 실험적으로 쉴드 회귀 분석이나 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 결정할 수 있다.^[18][19]

쉴드 회귀 분석은 길항 작용이 경쟁적인지 비경쟁적인지 확인하고, K_i 결정을 할때 작용제의 친화도, 효능, 농도와 무관하게 이루어진다. 그러나 평형 도달 여부와 수용체 탈감작의 영향을 고려해야 한다. 경쟁적 신경근 차단제처럼 이온 채널 차단과 작용제 결합 길항의 두 가지 이상의 효과를 나타내는 길항제의 친화도 상수는 쉴드 회귀 분석으로 분석할 수 없다.^[18][19]

쉴드 회귀 분석은 용량 비율(작용제 단독 EC₅₀과 경쟁적 길항제 존재 하 EC₅₀ 비율) 변화를 비교한다. 길항제 양을 변경하면 용량 비율이 달라진다. 쉴드 회귀 분석에서는 여러 길항제 농도에 대해 log(용량 비율 - 1) 대 log 길항제 농도의 그래프를 작성한다.^[20] 친화도(K_i)는 회귀 그래프에서 선이 x축과 교차하는 지점이다. 쉴드 회귀 분석에서는 길항제 농도가, Cheng-Prusoff 방정식에서는 작용제 농도가 변한다.

경쟁적 작용제와 길항제의 친화도는 경쟁적 저해 동안 IC₅₀ 변화로부터 K_i(길항제의 친화도 상수)를 계산하는 Cheng-Prusoff 계수와 관련된다.^[21] Cheng-Prusoff 계수는 작용제 농도 변화와 수용체에 대한 작용제 친화도가 경쟁적 길항제에 의한 억제에 미치는 영향을 고려한다.^[17]

4. 1. 효능 및 효력

4. 2. 친화도

5. 종류

5. 1. 경쟁적 길항제

5. 2. 비경쟁적 길항제

5. 3. 비경쟁적 길항제 (Uncompetitive Antagonist)

5. 4. 무효 길항제 (Silent Antagonist)

5. 5. 부분 작용제 (Partial Agonist)

5. 6. 역작용제 (Inverse Agonist)

6. 가역성

많은 길항제는 대부분의 작용제와 마찬가지로 수용체-리간드 결합속도론에 따라 수용체에 결합하고 해리되는 가역적 길항제이다.

비가역적 길항제는 수용체 표적에 공유 결합으로 결합하며, 일반적으로 제거될 수 없다.^[40] 수용체의 불활성화 기간은 수용체 회전율과 새로운 수용체의 합성 속도에 따라 결정된다.^[40] 페녹시벤자민은 비가역적 알파 차단제의 예시이다.^[40] 이는 α 아드레날린성 수용체에 영구적으로 결합하여 아드레날린과 노르아드레날린의 결합을 방지한다.^[40]

7. 긍정적 길항작용

길항작용은 여러 종류의 균이 섞여 있을 때, 어떤 종류의 균은 발육 조건이 적합하여 잘 증식하는 반면, 다른 종류의 균은 그렇지 않아 발육이 억제되는 작용을 가리킨다. 예를 들어 푸른곰팡이와 세균이 함께 있을 때 세균이 죽는 경우나 방선균과 식물 병원성 균류가 함께 있을 때 식물 병원성 균류가 죽는 경우는 생물체 또는 환경에 긍정적으로 작용할 수 있다. 이는 길항작용 유기반응 메커니즘의 또 다른 면을 보여주는 예이다.

8. 유명한 길항제의 예

쿠라레는 남아메리카 원주민들이 사냥에 사용하는 길항제의 유명한 예이다. 쿠라레는 아세틸콜린 길항제로 작용하여 골격근의 신경 전달을 차단하지만, 소화관에서는 흡수되지 않기 때문에 사냥한 동물을 먹을 수 있다.

참조

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