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표현형 스크리닝

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목차

1. 개요

표현형 스크리닝은 화합물이 세포 또는 동물 질병 모델에서 스크리닝되어 바람직한 표현형 변화를 일으키는 화합물을 식별하는 약물 발견 전략이다. 이 방법은 역사적으로 새로운 약물 발견의 기반이 되었으며, 최근 새로운 작용 기전을 가진 동종 최초의 약물 발견에 기여하면서 다시 주목받고 있다. 표현형 스크리닝은 시험관 내 스크리닝과 생체 내 스크리닝으로 나뉘며, 약물 재창출에도 활용된다. 다양한 회사들이 표현형 스크리닝을 전문적으로 수행하고 있으며, 제약 회사와 공동 연구도 활발히 진행되고 있다.

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표현형 스크리닝
약리학 및 의학
유형의약품 발견
사용 분야약리학
의학
목표잠재적인 치료제를 식별하기 위해 표현형을 기반으로 물질 라이브러리를 스크리닝
관련된 기술고처리량 스크리닝
약물 화학
세포 생물학
유전체학
단백질체학
화학 단백질체학
다른 이름표현형 약물 발견 (PDD)

2. 역사적 배경

표현형 스크리닝은 역사적으로 신약 발견의 기초가 되어 왔다.[4] 화합물은 세포 또는 동물 질병 모델에서 스크리닝되어 표현형에 바람직한 변화를 일으키는 화합물을 식별한다. 화합물이 발견된 후에야 화합물의 생물학적 표적을 결정하기 위한 노력이 이루어지는데, 이 과정을 표적 디컨볼루션이라고 한다. 이 전반적인 전략을 "고전 약리학", "순방향 약리학" 또는 "표현형 약물 발견" (PDD)이라고 한다.[4]

최근에는 특정 생물학적 표적이 질병을 변화시킨다는 가설을 세우고, 이 정제된 표적의 활성을 조절하는 화합물을 스크리닝하는 것이 일반화되었다. 그 후, 이러한 화합물은 동물에서 원하는 효과가 있는지 테스트된다. 이 접근 방식은 "역 약리학" 또는 "표적 기반 약물 발견" (TDD)으로 알려져 있다.[5] 그러나 최근 통계 분석에 따르면, 새로운 작용 기전을 가진 동종 최초의 약물 중 불균형적으로 많은 수가 표현형 스크리닝에서 나온다는 사실이 밝혀졌고,[6] 이로 인해 이 방법에 대한 관심이 다시 높아지고 있다.[1][7][8]

3. 유형

표현형 스크리닝의 유형은 크게 시험관 내(In vitro) 스크리닝과 생체 내(In vivo) 스크리닝으로 나눌 수 있다.

시험관 내 스크리닝은 세포주를 이용하여 세포 사멸이나 특정 단백질 생산과 같은 단일 매개변수를 모니터링하는 방법이다. 여러 단백질의 발현 변화를 동시에 모니터링할 수 있는 고함량 스크리닝도 자주 사용된다.[9][10]

생체 내 스크리닝은 다양한 질병 상태를 나타내는 여러 유형의 동물 모델에서 잠재적인 치료 효과를 평가하는 방법이다.[12] 모델 유기체를 활용하여 완전하게 조립된 생물학적 시스템에서 시험 물질의 효과를 평가한다.

3. 1. 시험관 내 (In vitro) 스크리닝

가장 단순한 표현형 스크리닝은 세포주를 사용하여 세포 사멸이나 특정 단백질 생산과 같은 단일 매개변수를 모니터링한다. 여러 단백질의 발현 변화를 동시에 모니터링할 수 있는 고함량 스크리닝도 자주 사용된다.[9][10] 염료로 표지된 세포 구성 요소의 고함량 이미징은 시험관 내 세포 배양에 대한 화합물의 효과를 나타낼 수 있으며, 광범위한 약물의 표현형 효과를 구별한다.[11]

3. 2. 생체 내 (In vivo) 스크리닝

표현형 스크리닝은 다양한 질병 상태를 나타내는 여러 유형의 동물 모델에서 잠재적인 치료 효과를 평가하는 경우에 가장 잘 나타난다.[12] 동물 기반 시스템에서의 표현형 스크리닝은 완전하게 조립된 생물학적 시스템에서 시험 물질의 효과를 평가하기 위해 모델 유기체를 활용한다. 고함량 스크리닝에 사용되는 예시 유기체에는 초파리, 제브라피쉬, 생쥐가 있다.[13] 어떤 경우에는 표현형 스크리닝이라는 용어가 임상 시험 환경에서 발생하는 우연한 발견을 포함하는 데 사용되며, 특히 치료 후보 물질의 새롭고 예상치 못한 치료 효과가 밝혀질 때 사용된다.[6]

모델 유기체에서의 스크리닝은 완전하게 통합되고 조립된 생물학적 시스템의 맥락에서 시험 물질 또는 관심 대상의 변형을 조사하는 이점을 제공하며, 세포 시스템에서는 얻을 수 없는 통찰력을 제공한다. 일부에서는 세포 기반 시스템이 여러 다른 기관 시스템에 걸쳐 많은 다른 세포 유형을 포함하는 인간 질병 과정을 적절하게 모델링할 수 없으며, 이러한 유형의 복잡성은 모델 유기체에서만 에뮬레이션될 수 있다고 주장해 왔다.[14][15] 임상에서 우연한 발견을 포함하여 유기체에서 표현형 스크리닝에 의한 약물 발견의 생산성은 이러한 개념과 일치한다.[6][16]

4. 약물 재창출에서의 활용

동물 기반의 표현형 스크리닝 접근 방식은 수천 개의 저분자 화합물을 포함하는 라이브러리 스크리닝에 적합하지 않다. 따라서 이러한 접근 방식은 이미 승인된 약물이나 약물 재창출을 위한 후기 단계의 약물 후보 물질을 평가하는 데 더 유용하게 사용되어 왔다.[12]

Melior Discovery,[17][18] Phylonix, 소세이를 포함한 여러 회사들이 약물 재창출을 위해 동물 질병 모델에서 표현형 스크리닝을 전문적으로 사용해 왔다.

5. 공동 연구

일라이 릴리 제약 회사는 선택된 저분자 화합물의 표현형 스크리닝을 수행하기 위해 다양한 제3자와의 공동 연구를 공식화했다.[19][39]

참조

[1] 간행물 Phenotypic screening, take two 2012-04
[2] 간행물 Combining experimental strategies for successful target deconvolution 2020-09
[3] 간행물 How chemoproteomics can enable drug discovery and development 2012-01
[4] 간행물 Phenotypic drug discovery: recent successes, lessons learned and new directions 2022-05
[5] 간행물 Modern phenotypic drug discovery is a viable, neoclassic pharma strategy 2012-05
[6] 간행물 How were new medicines discovered? 2011-06
[7] 간행물 Phenotypic screens as a renewed approach for drug discovery 2013-11
[8] 간행물 Opportunities and Challenges in Phenotypic Screening for Neurodegenerative Disease Research 2020-03
[9] 서적 High content screening: science, techniques and applications Wiley-Interscience
[10] 서적 High Content Screening: A Powerful Approach to Systems Cell Biology and Drug Discovery Humana Press
[11] 간행물 Phenotypic Profiling of Reference Chemicals across Biologically Diverse Cell Types Using the Cell Painting Assay 2020-08
[12] 서적 Drug repositioning: Bringing new life to shelved assets and existing drugs John Wiley & Sons
[13] 서적 Phenotypic screens with model organisms Cambridge University Press
[14] 간행물 Exploiting complexity and the robustness of network architecture for drug discovery 2008-04
[15] 간행물 A critique of the molecular target-based drug discovery paradigm based on principles of metabolic control: advantages of pathway-based discovery 2008-01
[16] 간행물 theraTRACE®: A mechanism unbiased in vivo platform for phenotypic screening and drug repositioning
[17] 웹사이트 Melior Discovery website https://www.meliordi[...]
[18] 웹사이트 Therapeutic Drug Repurposing, Repositioning and Rescue Part II: Business Review http://www.ddw-onlin[...] Drug Discovery World 2015-04-06
[19] 웹사이트 Open Innovation Drug Discovery - What are PD2 and TargetD2? https://openinnovati[...] Eli Lilly & Company 2012-06-04
[20] 간행물 Phenotypic screening, take two 2012-04
[21] 간행물 Modern phenotypic drug discovery is a viable, neoclassic pharma strategy 2012-05
[22] 간행물 How were new medicines discovered? 2011-07
[23] 간행물 Phenotypic screening, take two 2012-04
[24] 간행물 Phenotypic screens as a renewed approach for drug discovery 2013
[25] 간행물 Opportunities and Challenges in Phenotypic Screening for Neurodegenerative Disease Research 2019-07-18
[26] 서적 High content screening: science, techniques and applications Wiley-Interscience
[27] 서적 High Content Screening: A Powerful Approach to Systems Cell Biology and Drug Discovery Humana Press
[28] 서적 Drug repositioning: Bringing new life to shelved assets and existing drugs John Wiley & Sons
[29] 서적 Phenotypic screens with model organisms Cambridge University Press
[30] 간행물 How were new medicines discovered? 2011-07
[31] 간행물 Exploiting complexity and the robustness of network architecture for drug discovery 2008-04
[32] 간행물 A critique of the molecular target-based drug discovery paradigm based on principles of metabolic control: advantages of pathway-based discovery 2008-01
[33] 간행물 How were new medicines discovered? 2011-07
[34] 간행물 theraTRACE®: A mechanism unbiased in vivo platform for phenotypic screening and drug repositioning
[35] 간행물 Phenotypic Profiling of Reference Chemicals across Biologically Diverse Cell Types Using the Cell Painting Assay 2020-08-01
[36] 서적 Drug repositioning: Bringing new life to shelved assets and existing drugs John Wiley & Sons
[37] 웹사이트 Melior Discovery website https://www.meliordi[...] 2020-09-21
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[39] 웹사이트 Open Innovation Drug Discovery - What are PD2 and TargetD2? https://openinnovati[...] Eli Lilly & Company 2012-06-04
[40] 논문 Phenotypic screening, take two 2012-04
[41] 논문 Combining experimental strategies for successful target deconvolution 2020-09
[42] 논문 How chemoproteomics can enable drug discovery and development 2012-01


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