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HCN 통로

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목차

1. 개요

HCN 통로는 칼륨 채널 및 고리형 뉴클레오티드-게이트 이온 채널의 슈퍼패밀리에 속하는 이온 채널이다. 4개의 서브유닛으로 구성되며, 고리형 뉴클레오티드에 의해 조절된다. HCN 채널은 심장과 신경계에서 중요한 기능을 수행한다. 심장에서는 HCN4가 동방 결절에서 발현되어 심장 박동을 조절하며, 신경계에서는 뉴런의 시냅스 입력 처리, 학습 및 기억, 그리고 간질 및 신경병성 통증에 관여한다. HCN 통로는 1976년 심장에서 처음 발견되었다.

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HCN 통로
개요
유형내재성 막 단백질
기능세포막을 가로지르는 이온 수송
조절환형 뉴클레오타이드 결합, 전압
이온 투과성Na+, K+
상세 정보
유전자HCN1
HCN2
HCN3
HCN4
식별
외부 데이터베이스심볼 (유전자): HCN1
심볼 (유전자): HCN2
심볼 (유전자): HCN3
심볼 (유전자): HCN4
UniProt: HCN1
UniProt: HCN2
UniProt: HCN3
UniProt: HCN4
HCN 채널
설명과분극 활성화 환형 뉴클레오타이드 개폐 (HCN) 통로

2. 구조

HCN 통로는 전압-게이트 K+ (Kv) 및 고리형 뉴클레오티드-게이트 (CNG) 통로의 슈퍼패밀리에 속한다. HCN 통로는 이온을 전도하는 기공을 만들기 위해 세포막에 통합되어 있는 동일하거나 서로 다른 4개의 서브유닛으로 구성된다.[8] 각 서브유닛은 S4를 포함하는 6개의 막 관통(S1–6) 도메인과 K+-투과성 통로의 GYG 삼중자 서명을 갖는 S5와 S6 사이의 기공 영역, C-말단에 있는 고리형 뉴클레오티드 결합 도메인(CNBD)을 포함한다. HCN 동형체는 핵심 막 횡단 영역과 고리형 뉴클레오티드 결합 도메인(80–90% 동일)에서 보존되어 있지만 아미노 및 카르복시 말단 세포질 영역에서는 서로 다르다.[6]

사람 HCN1 채널 사량체


HCN 통로는 세포 내 및 세포 외 분자에 의해 조절되지만, 가장 중요한 것은 고리형 뉴클레오티드(cAMP, cGMP, cCMP)에 의해 조절된다.[9][10][11] 고리형 뉴클레오티드의 결합은 HCN 통로의 역치 전위를 낮추어 활성화시킨다. cAMP는 HCN2의 주요 작용제인 반면 cGMP와 cCMP도 결합할 수 있다. 그러나 세 가지 모두 강력한 작용제이다.[12]

3. 심장 기능

HCN4는 동방 결절에서 주로 발현되는 아이소폼이지만, HCN1과 HCN2도 낮은 수준으로 발견된다. HCN 채널을 통과하는 전류는 박동 조절 전류(''I''f)라고 불리며, 심장 리듬을 만들고 조절하는 데 중요한 역할을 한다.[13] 이는 심장 박동 조절 세포에서 자발적인 탈분극을 일으켜 심장 박동을 조절하기 때문이다. HCN4 아이소폼은 cCMP와 cAMP에 의해 조절되며, 이 분자들은 ''I''f에서 효능제이다.[14][15]

4. 신경계 기능

뇌에는 4개의 HCN 아단위체(HCN1-4) 모두가 발현된다.[4] HCN 채널은 심장 박동의 리듬 또는 진동 활동 조절 역할 외에도, 뉴런이 시냅스 입력을 어떻게 처리하는지를 제어할 수 있다. 초기 연구에서는 신맛, 조화로운 운동 행동, 학습 및 기억의 측면에서 HCN 채널의 역할을 제시한다. 임상적으로 HCN 채널이 간질과 신경병성 통증에 관여한다는 증거가 있다. HCN 채널은 후각 감각 뉴런 성장을 위한 활동 의존적 메커니즘에 중요한 것으로 나타났다.[16]

HCN1 및 2 채널은 배근 신경절, 기저핵 및 해마 뉴런의 수상돌기에서 발견되었다. 인간 피질 뉴런은 모든 층에서 특히 많은 양의 HCN1 채널 발현을 보인다는 사실이 밝혀졌다.[17] 쥐의 해마 내 수상돌기를 따라 HCN 채널 이동을 연구한 결과, HCN 채널은 신경 활동에 반응하여 빠르게 표면으로 이동하는 것으로 나타났다.[18] HCN 채널은 또한 CO2와 같은 화학적 신호에 반응하는 호흡 조절 중추인 뒤사다리꼴핵(RTN)에서도 관찰되었다. HCN이 억제되면 세로토닌이 RTN의 화학수용체를 자극하지 못한다. 이는 HCN 채널과 호흡 조절 사이의 연결을 보여준다.[19] HCN 채널 조절의 복잡한 특성뿐만 아니라 여러 이온 채널 간의 복잡한 상호 작용으로 인해 HCN 채널은 특정 임계값과 작용제에 반응하도록 미세 조정된다. 이러한 복잡성은 신경 가소성에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.[18]

5. 역사

HCN 통로는 1976년 노마와 이리사와에 의해 심장에서 처음 확인되었으며, Brown, Difrancesco 및 Weiss에 의해 특성화되었다.

참조

[1] 논문 H-current: properties of a neuronal and network pacemaker 1998
[2] 논문 HCN channels: function and clinical implications 2013-01-15
[3] 논문 Molecular diversity of pacemaker ion channels 2001
[4] 논문 Immunohistochemical localization of Ih channel subunits, HCN1-4, in the rat brain http://id.nii.ac.jp/[...] 2004
[5] 논문 HCN channels: structure, cellular regulation and physiological function 2009-02
[6] 논문 Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker ("funny") current 2005
[7] 논문 The HCN gene family: molecular basis of the hyperpolarization-activated pacemaker channels 1999
[8] 웹사이트 Swiss-Prot entry http://www.receptors[...] 2008-04-15
[9] 논문 Neurophysiology of HCN channels: From cellular functions to multiple regulations 2014
[10] 논문 High-conductance states and A-type K+ channels are potential regulators of the conductance-current balance triggered by HCN channels 2015-01-01
[11] 논문 Calcium regulation of HCN channels supports persistent activity in a multiscale model of neocortex 2016
[12] 논문 Structure and Energetics of Allosteric Regulation of HCN2 Ion Channels by Cyclic Nucleotides 2016-01-01
[13] 논문 How is the heart rate regulated in the sinoatrial node? Another piece to the puzzle 2010
[14] 논문 Regulation of Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated (HCN) Channel Activity by cCMP 2012-08-03
[15] 논문 Adrenergic Regulation of HCN4 Channel Requires Protein Association with β2-Adrenergic Receptor 2012-07-06
[16] 논문 Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels in olfactory sensory neurons regulate axon extension and glomerular formation. 2010-12-08
[17] 논문 h-Channels Contribute to Divergent Intrinsic Membrane Properties of Supragranular Pyramidal Neurons in Human versus Mouse Cerebral Cortex 2018-12-05
[18] 논문 Trafficking and Surface Expression of Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated Channels in Hippocampal Neurons 2010-05-07
[19] 논문 HCN channels contribute to serotonergic modulation of ventral surface chemosensitive neurons and respiratory activity 2015-02-15
[20] 논문 The Role of HCN Channels on Membrane Excitability in the Nervous System 2012-08-13
[21] 논문 Hyperpolarization-activated cation currents : From molecules to physiological function 2003
[22] 논문 Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic AMP 1991
[23] 논문 Pacemaking by HCN channels requires interaction with phosphoinositides 2006
[24] 논문 Modulation of h-channels in hippocampal pyramidal neurons by p38 mitogen-activated protein kinase 2006
[25] 논문 TRIP8b splice variants form a family of auxiliary subunits that regulate gating and trafficking of HCN channels in the brain 2009


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