니코틴성 아세틸콜린 수용체
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1. 개요
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 신경전달물질인 아세틸콜린에 의해 활성화되는 이온 채널형 수용체이다. 5개의 소단위체로 구성되며, 근육형과 신경형으로 분류된다. 근육형은 신경근 접합부에서 근육 수축에 관여하며, 신경형은 중추 및 자율 신경계에 분포하여 다양한 신경 전달 과정에 영향을 미친다. nAChR은 리간드 결합 시 채널을 열어 양이온의 이동을 유발하며, 작용제와 길항제에 의해 조절된다. 주요 아형으로는 근육형, 신경절형, α4β2, α7 등이 있으며, 다양한 생리적 기능과 관련되어 있다.
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| 니코틴성 아세틸콜린 수용체 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 유전자 | CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 CHRNE CHRNG CHRND |
| 식별 | |
| 기호 | nAChR Nicotinic receptor |
| 외부 데이터베이스 | 공식 웹사이트: COMPARE OMIM: 608634 OMIM: 118510 OMIM: 118520 OMIM: 118530 OMIM: 118540 OMIM: 118557 OMIM: 118560 OMIM: 118570 OMIM: 118581 OMIM: 118590 OMIM: 118600 OMIM: 118507 |
| 유비프로트 | P32297 P04759 P02708 P02707 P16021 P32297 P23580 Q15822 Q9GZZ6 P07140 P07143 P07141 P07142 P11497 P27012 P30533 |
| 특징 | |
| 약리학 | |
| 작용제 | 아세틸콜린 니코틴 에피바티딘 DMPP 수베릴디콜린 |
| 길항제 | 메틸리카코니틴 디투보쿠라린 헥사메토늄 벤조헥소늄 트리메타판 |
| 역할 | |
| 기능 | 신경 전달 인지 운동 조절 통증 감각 |
| 기타 | |
| 관련 질병 | 근무력증 알츠하이머병 파킨슨병 정신분열증 자폐 스펙트럼 장애 우울증 주의력결핍 과잉행동장애 니코틴 중독 선천성 근무력 증후군 |
2. 구조
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 분자량이 290 kDa이며,[10] 중심의 공극(pore)을 중심으로 5개의 소단위체(subunit)가 대칭적으로 배열된 오량체(pentamer) 구조를 가진다.[8] 각각의 소단위체는 4개의 막관통 도메인(transmembrane domain)으로 구성되며, 단백질의 N-말단과 C-말단은 모두 세포 외부에 위치한다. 이러한 구조적 특징은 GABAA 수용체, 글리신 수용체, 3형 세로토닌 수용체(모두 이온성 수용체), 그리고 특징적인 Cys-루프 단백질과 유사점을 공유한다.[11]
척추동물에서 니코틴성 수용체는 주로 발현되는 위치에 따라 크게 ''근육형''과 ''신경형''의 두 가지 아형(subtype)으로 분류된다.[8][3][4][12] (각 아형의 구체적인 소단위체 구성과 특징은 하위 문단에서 자세히 설명한다.)
일부 전자 현미경 및 X선 결정학 연구를 통해 근육형 및 신경형 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 이들의 결합 도메인에 대한 매우 높은 해상도의 구조 정보가 밝혀졌다.[10][13][14][15]
2. 1. 근육형 니코틴성 아세틸콜린 수용체
척추동물에서 니코틴성 수용체는 주요 발현 부위에 따라 크게 두 가지 아형, 즉 ''근육형'' 니코틴성 수용체와 ''신경형'' 니코틴성 수용체로 분류된다. 근육형 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 신경근 접합부에서 발견되며, 발달 단계에 따라 두 가지 형태로 존재한다.[8][3][4][12]- 배아 형태: α1, β1, γ, δ 소단위체가 2:1:1:1 비율로 구성된다 ((α1)2β1γδ).
- 성체 형태: 배아 형태의 γ 소단위체가 ε 소단위체로 대체되어, α1, β1, δ, ε 소단위체가 2:1:1:1 비율로 구성된다 ((α1)2β1δε).
2. 2. 신경형 니코틴성 아세틸콜린 수용체
척추동물에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 주요 발현 부위에 따라 크게 두 가지 아형, 즉 ''근육형'' 니코틴성 수용체와 ''신경형'' 니코틴성 수용체로 분류된다.[8][3][4][12]
신경형 아형은 12개의 서로 다른 니코틴성 수용체 소단위체(α2−α10 및 β2−β4)의 다양한 조합으로 구성된다. 이 조합은 동종오량체(homopentamer, 모두 동일한 유형의 소단위체로 구성) 또는 이종오량체(heteropentamer, 최소 하나의 α 소단위체와 하나의 β 소단위체를 포함) 형태를 이룬다. 신경형 아형의 예로는 (α4)3(β2)2, (α4)2(β2)3, (α3)2(β4)3, α4α6β3(β2)2, (α7)5 등이 있다.[16] 근육형 및 신경형 수용체 모두에서 각 소단위체는 서로 매우 유사하며, 특히 소수성 영역에서 이러한 유사성이 두드러진다.[16]
3. 결합
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 리간드 개폐 이온 통로의 일종으로, 채널 기공이 열리려면 화학적 전달 물질이 결합해야 한다. 수용체에 결합하는 분자를 리간드, 작용제 또는 전달 물질이라고 부른다. nAChR의 내인성 작용제는 아세틸콜린이며, 이 외에도 다양한 외부 물질이 작용제나 길항제로 작용하여 수용체의 활성을 조절할 수 있다.[16]
리간드 결합 부위는 수용체를 구성하는 서브유닛(소단위체) 사이의 경계면, 특히 단백질의 N-말단 가까이에 있는 세포 바깥쪽 부분(세포외 도메인)에 위치한다.[3][17] 작용제가 이 부위에 결합하면, 수용체를 이루는 모든 서브유닛의 입체 구조가 변하면서[18] 중앙에 이온 통로가 열린다. 이때 형성되는 기공의 직경은 약 0.65 nm이다.[3]
3. 1. 작용제 (Agonist)
모든 리간드-게이트 이온 채널과 마찬가지로, 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 채널 기공이 열리기 위해서는 화학적 전달 물질이 결합해야 한다. 수용체에 결합하는 분자를 리간드, 작용제(Agonist) 또는 전달 물질이라고 부른다. nAChR의 내인성 작용제는 아세틸콜린이며, 이 외에도 니코틴, 에피바티딘, 콜린 등 다양한 외부 물질이 작용제로 작용할 수 있다.[16]근육형 nAChR에서 아세틸콜린 결합 부위는 α와 ε 또는 δ 서브유닛의 경계면에 위치한다. 뉴런형 nAChR에서는 결합 부위가 α와 β 서브유닛의 경계면 또는 α7 수용체의 경우 두 개의 α 서브유닛 사이에 위치한다. 이 결합 부위는 N 말단 근처의 세포 바깥쪽 부분(세포외 도메인)에 있다.[3][17] 작용제가 이 부위에 결합하면, 수용체를 구성하는 모든 서브유닛의 입체 구조가 변하면서 채널이 열리고,[18] 직경 약 0.65nm 크기의 기공이 형성되어 주로 나트륨(Na+)과 칼륨(K+) 이온, 일부 아형에서는 칼슘(Ca2+) 이온이 통과하게 된다.[3][50]
nAChR에 작용하는 주요 작용제는 다음과 같다.
| 작용제 | 설명 | 주요 작용 수용체 아형 |
|---|---|---|
| 아세틸콜린 | 신경계의 주요 신경전달물질이자 nAChR의 내인성 작용제.[8] | 모든 nAChR 아형 |
| 니코틴 | 담배의 주요 알칼로이드 성분. 각성, 보상 효과 및 중독을 유발.[8][52][53][54] | 신경절형 (α3β4), CNS형 (α4β2, α3β4, α7) |
| 에피바티딘 | 독화살개구리에서 발견된 알칼로이드. 강력한 진통 효과. | 신경절형 (α3β4), CNS형 (α4β2, α3β4, α7) |
| 콜린 | 아세틸콜린의 전구체이자 분해 산물. | CNS형 (α7) |
| 카르바콜 | 아세틸콜린과 유사한 작용을 하는 합성 화합물. | 근육형 (α1)2β1δε, 신경절형 (α3β4) |
| 석시닐콜린 (숙시닐콜린) | 수술 시 사용되는 근이완제. 근육 마비 유발. | 근육형 (α1)2β1δε |
| 데카메토늄 | 근이완제로 사용되었던 약물. | 근육형 (α1)2β1δε |
| 피란텔 | 기생충 감염 치료에 사용되는 구충제. 기생충 근육 마비 유발. | 근육형 (기생충) |
| 디메틸페닐피페라지늄 (DMPP) | 실험 연구에서 신경절 자극에 사용. | 신경절형 (α3β4), CNS형 (α7) |
| 시티신 | 금련화 등 식물 유래 알칼로이드. 금연 보조제로 사용. | CNS형 (α4β2, α3β4, α7) |
| 바레니클린 | 금연 치료제로 개발된 약물. 니코틴 갈망 및 금단 증상 완화. | CNS형 (α4β2, α7) (부분 작용제) |
| 니펜 | 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구용 방사성 추적자. α4β2 수용체 시각화. | CNS형 (α4β2) |
이러한 작용제들은 특정 nAChR 아형에 대한 선택성에 차이를 보인다. 특정 아형에 선택적으로 작용하는 작용제의 개발은 알츠하이머병, 파킨슨병, 조현병, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 통증, 니코틴 중독 등 다양한 신경계 질환 및 상태의 치료 전략 개발에 중요한 연구 분야이다.[52][53][54][55]
3. 2. 길항제 (Antagonist)
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 활성을 차단하는 물질을 길항제라고 한다. 대표적인 니코틴성 길항제로는 메카밀아민, 디히드로-β-에리트로이딘, 헥사메토늄 등이 있다.[16]nAChR은 다양한 아형이 존재하며, 각 아형에 따라 작용하는 길항제가 다르다. 주요 아형별 길항제는 다음과 같다.
| 수용체 유형 | 주요 길항제 |
|---|---|
| 근육형: (α1)2β1δε[50] 또는 (α1)2β1δγ | |
| 신경절형: (α3)2(β4)3 | |
| 이종이량체 CNS형: (α4)2(β2)3 | |
| 추가 CNS형: (α3)2(β4)3 | |
| 동종이량체 CNS형: (α7)5 |
4. 채널 개방
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 다양한 구조 상태로 존재할 수 있다. 아세틸콜린(ACh)과 같은 작용제가 결합하면 수용체의 구조가 변하여 채널이 열리는 상태가 안정화된다. 일반적으로 수용체가 열리기 위해서는 정확히 두 개의 ACh 분자가 결합해야 한다.[19]
채널이 열리면 양전하를 띤 이온들이 통과할 수 있게 된다. 특히 나트륨(Na+) 이온은 세포 안으로 들어가고 칼륨(K+) 이온은 세포 밖으로 나간다. 결과적으로 양전하를 띤 이온의 순수한 흐름은 세포 안쪽을 향하게 된다. nAChR은 특정 이온만 선택적으로 통과시키는 것이 아니라 여러 종류의 양이온을 통과시키는 비선택적 양이온 채널이다.[8] 대부분의 nAChR은 Na+와 K+를 통과시키며, 일부 아형(subtype) 조합은 칼슘(Ca2+) 이온도 통과시킬 수 있다.[3][20][21] 채널이 이온을 얼마나 잘 통과시키는지를 나타내는 전도도는 통과하는 이온의 종류와 수용체를 구성하는 아형에 따라 다르며, 대략 50~110 pS 범위이다.[22]
많은 신경계 nAChR은 다른 신경 전달 물질의 방출에도 영향을 미칠 수 있다.[4] 채널은 일반적으로 빠르게 열리며, 주변의 작용제가 확산되어 사라질 때까지 약 1 밀리초 동안 열린 상태를 유지하는 경향이 있다.[3] 흥미롭게도, nAChR은 작용제가 결합하지 않은 상태에서도 드물게 자발적으로 열릴 수 있으며, 반대로 작용제가 결합한 상태에서도 자발적으로 닫힐 수 있다. 수용체의 유전적 돌연변이는 이러한 자발적 개폐 확률을 변화시킬 수 있다.[23][18] 따라서 ACh의 결합은 채널이 열릴 확률을 크게 증가시키는 역할을 한다.
반대로, 뱀독에 포함된 α-신경독소와 같은 특정 물질은 nAChR의 정상적인 기능을 방해한다. 이러한 신경독소가 수용체에 결합하면 ACh가 결합할 수 없게 된다. α-신경독소는 골격근과 뉴런의 nAChR에 매우 강하게 결합하여 시냅스 후 막에서 ACh의 작용을 차단하고 이온의 흐름을 막는다. 이는 결국 근육 마비와 심하면 사망에 이르게 할 수 있다. 연구에 따르면[24], ACh 결합 시 발생하는 수용체의 비틀림 움직임이 채널 개방의 핵심 메커니즘일 가능성이 높으며, 알파-붕가로톡신과 같은 α-신경독소는 이러한 비틀림 움직임을 억제하여 채널이 열리지 못하게 막는 것으로 보인다.[25] 독소는 인접한 수용체 아단위들을 서로 고정시켜 움직임을 방해하는 방식으로 작용하는 것으로 추정된다.
4. 1. 탈감작 (Desensitization)
리간드 결합 수용체의 탈감작은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에서 Katz와 Thesleff에 의해 처음으로 특징이 밝혀졌다.[26]자극에 장기간 또는 반복적으로 노출되면 해당 수용체의 반응성이 감소하는 현상을 탈감작이라고 한다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 기능은 이차 전달자에 의존하는 단백질 키나아제의 활성화를 통한 인산화[27]로 조절될 수 있다. PKA[26]와 PKC[28], 그리고 티로신 키나아제[29]는 nAChR을 인산화시켜 탈감작을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 리간드에 장기간 노출될 경우 리간드 자체가 수용체에서 리간드 유도성 형태 변화를 일으켜 수용체 탈감작을 유발한다는 보고도 있다.[30]
탈감작된 수용체는 PNU-120,596과 같은 양성 알로스테릭 조절제가 존재할 때 리간드가 결합하면 장기간 열린 상태로 되돌아갈 수 있다.[31] 더불어, 특정 샤페론 분자가 이러한 수용체에 조절 효과를 미친다는 증거도 있다.[32]
5. 효과
니코틴에 의해 수용체가 활성화되면 두 가지 주요 경로를 통해 뉴런의 상태가 변한다. 첫째, 양이온이 이동하면서 세포막의 탈분극이 일어나는데, 이는 흥분성 시냅스 후 전위(EPSP)를 만들어 전압 개폐 이온 채널을 활성화시킨다. 둘째, 칼슘 이온(Ca2+)이 세포 안으로 들어오면 직접 또는 간접적으로 다양한 세포 내 연쇄 반응을 일으킨다. 이러한 반응은 특정 유전자의 활성을 조절하거나 신경 전달 물질을 방출하는 결과로 이어진다.
6. 조절
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 기능은 다양한 요인에 의해 조절된다. 대표적인 조절 기전 중 하나는 탈감작(desensitizationeng)이다. 이는 수용체가 자극에 장기간 또는 반복적으로 노출될 때 자극에 대한 반응이 감소하는 현상으로, Katz와 Thesleff에 의해 nAChR에서 처음으로 그 특징이 밝혀졌다.[26]
nAChR의 기능 조절에는 인산화 과정이 관여한다. 특정 단백질 키나아제들이 nAChR을 인산화시켜 탈감작을 유발할 수 있다. 예를 들어, PKA[26]와 PKC[28], 그리고 티로신 키나아제[29]가 nAChR을 인산화시켜 탈감작을 일으키는 것으로 보고되었다. 또한, 리간드(수용체에 결합하는 물질)에 장기간 노출되면 리간드 자체가 수용체의 구조적 변화를 유도하여 탈감작을 일으킬 수도 있다.[30]
탈감작된 수용체는 특정 조절 물질에 의해 다시 활성화될 수 있다. 예를 들어, PNU-120,596과 같은 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulatoreng)는 리간드가 결합했을 때 탈감작된 수용체를 장기간 열린 상태로 되돌릴 수 있다.[31] 이 외에도 특정 샤페론 단백질(chaperone proteineng)이 nAChR의 기능 조절에 영향을 미친다는 증거도 있다.[32]
7. 역할
니코틴에 의해 수용체가 활성화되면 두 가지 주요 메커니즘을 통해 뉴런의 상태가 변한다. 첫째, 양이온이 이동하면서 세포막의 탈분극이 일어나고(흥분성 시냅스 후 전위 생성), 이는 전압 개폐 이온 채널을 활성화시킨다. 둘째, 칼슘이 세포 안으로 들어오면 직접 또는 간접적으로 다양한 세포 내 연쇄 반응에 영향을 미친다. 이러한 반응은 특정 유전자의 활성을 조절하거나 신경 전달 물질을 방출하는 결과로 이어질 수 있다.
니코틴성 수용체를 구성하는 하위 단위체는 여러 종류의 유전자로부터 만들어지며(사람의 경우 16개), 이 하위 단위체들이 어떻게 조합되느냐에 따라 다양한 종류의 수용체가 생성된다(자세한 내용은 리간드-개폐 이온 채널 데이터베이스 참조). 이렇게 만들어진 수용체들은 운동 에너지, 전기 생리학적 특성, 약리학적 특성이 매우 다양하며, 니코틴에 대한 반응성이나 반응하는 유효 농도도 각기 다르다.
이러한 기능적 다양성 덕분에 니코틴성 수용체는 두 가지 주요 유형의 신경 전달에 관여할 수 있다. 하나는 고전적인 시냅스 전달 방식으로, 높은 농도의 신경 전달 물질이 방출되어 바로 옆에 있는 수용체에 즉시 작용하는 방식이다. 다른 하나는 파라크린 전달 방식으로, 축삭 종말에서 방출된 신경 전달 물질이 세포 외부 환경을 통해 확산되어 멀리 떨어진 수용체에 도달하는 방식이다.[33]
니코틴성 수용체는 다양한 시냅스 위치에서도 발견된다. 예를 들어, 근육에 있는 니코틴성 수용체는 항상 시냅스 이후 지점에서 기능한다. 신경 세포에 있는 니코틴성 수용체는 시냅스 이후 지점(고전적 신경 전달에 관여)뿐만 아니라 시냅스 이전 지점[34]에서도 발견될 수 있으며, 이 위치에서는 여러 종류의 신경 전달 물질 방출에 영향을 미칠 수 있다.
8. 소단위체
분자량이 290 kDa인 니코틴성 수용체는[10] 중심 공극을 중심으로 대칭적으로 배열된 5개의 소단위체로 구성된다.[8] 각 소단위체는 4개의 막관통 도메인으로 구성되며, N-말단과 C-말단 모두 세포 외부에 위치한다. 이들은 GABAA 수용체, 글리신 수용체, 3형 세로토닌 수용체(모두 이온성 수용체) 또는 특징적인 Cys-루프 단백질과 구조적으로 유사하다.[11]
척추동물에서 니코틴성 수용체는 주요 발현 부위에 따라 크게 근육형과 신경형의 두 가지 아형으로 분류된다. 신경근 접합부에서 발견되는 근육형 수용체는 배아 시기에는 α1, β1, γ, δ 소단위체가 2:1:1:1 비율((α1)2β1γδ)로 구성되며, 성체 시기에는 γ 소단위체 대신 ε 소단위체가 포함되어 2:1:1:1 비율((α1)2β1δε)로 구성된다.[8][3][4][12] 신경형 아형은 α2부터 α10까지, 그리고 β2부터 β4까지 총 12개의 서로 다른 신경형 소단위체가 다양한 방식으로 조합되어 만들어진다. 이 조합은 모두 같은 종류의 소단위체로 이루어진 동종체(예: (α7)5)일 수도 있고, 최소 하나의 α와 하나의 β 소단위체가 포함된 이종체(예: (α4)3(β2)2)일 수도 있다. 근육형 및 신경형 수용체 모두에서 각 소단위체들은 서로 매우 유사하며, 특히 소수성 영역에서 유사성이 높다.[16]
지금까지 총 17종류의 척추동물 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 소단위체가 확인되었으며, 이들은 앞서 언급한 근육형과 신경형 소단위체로 나뉜다. 각 소단위체는 특정 유전자에 의해 암호화되며, 단백질 서열의 유사성에 따라 여러 하위계열로 분류될 수 있다. (자세한 내용은 유전자 섹션 참조)
일부 전자 현미경 및 X선 결정학 연구를 통해 근육형 및 신경형 nAChR과 이들의 결합 부위에 대한 매우 높은 해상도의 구조 정보가 밝혀졌다.[10][13][14][15]
8. 1. 유전자
17개의 척추동물 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 소단위체가 확인되었으며, 이들은 근육형과 신경형 소단위체로 나뉜다. 닭과 같은 조류 종에는 α8 소단위체 유전자가 있지만, 인간 또는 다른 포유류 종에는 존재하지 않는다.[35]nAChR 소단위체는 단백질 서열의 유사성을 기반으로 4개의 하위계열(I~IV)로 나뉜다.[36] 하위계열 III은 다시 3가지 유형으로 세분된다.
| 신경형 | 근육형 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| I | II | III | IV | ||
| α9, α10 | α7, α8 | 1 | 2 | 3 | α1, β1, δ, γ, ε |
| α2, α3, α4, α6 | β2, β4 | β3, α5 | |||
각 소단위체를 만드는 유전자는 다음과 같다.
- α 유전자: CHRNA1 (근육), CHRNA2 (신경), CHRNA3, CHRNA4, CHRNA5, CHRNA6, CHRNA7, CHRNA8 (조류), CHRNA9, CHRNA10
- β 유전자: CHRNB1 (근육), CHRNB2 (신경), CHRNB3, CHRNB4
- 기타 유전자: CHRND (델타), CHRNE (엡실론), CHRNG (감마)
신경 nAChR은 α2~α10 및 β2~β4 소단위체 유전자로부터 만들어진 막단백질이며, 5개의 소단위체가 모여 오량체 단백질 구조를 형성한다.[37] 이들 신경 nAChR 소단위체 유전자는 1980년대 중반부터 1990년대 초반까지 쥐와 닭의 뇌에서 여러 nAChR 소단위체의 cDNA를 복제(클로닝)하면서 발견되었다. 그 결과 총 11개의 서로 다른 유전자(닭에서는 12개)가 확인되었고, 각각 α2~α10 (α8은 닭에서만 발견됨) 및 β2~β4로 이름 붙여졌다.[38]
다양한 소단위체 조합을 통해 아세틸콜린과 니코틴에 의해 활성화될 수 있는 기능적 nAChR이 형성될 수 있다. 어떤 소단위체로 조합되느냐에 따라 다양한 기능적, 약리학적 특성을 가진 nAChR 아형이 만들어진다.[39] α7, α8, α9, α10 유전자는 단독으로 발현되어도 기능적 수용체를 형성할 수 있지만, 다른 α 소단위체 유전자들은 기능적 수용체를 만들기 위해 β 소단위체 유전자의 발현이 필요하다.[37]
포유류에서 nAchR 소단위체는 총 17개의 유전자에 의해 만들어지며, 이 중 α 소단위체를 만드는 9개의 유전자와 β 소단위체를 만드는 3개의 유전자가 뇌에서 발현된다. β2 소단위체를 포함하는 nAChR(β2nAChR)과 α7nAChR은 뇌에서 광범위하게 발현되는 반면, 다른 nAChR 소단위체 유전자들은 특정 부위에서만 발현되는 경향이 있다.[40] nAChR의 오량체 조립은 세포 유형에 따라 발현되는 소단위체 유전자의 종류에 영향을 받는다. 예를 들어, 인간의 폐에서는 상피 세포와 근육 세포에서 만들어지는 소단위체의 종류가 크게 다르다.[41]
8. 2. 주요 유전자 클러스터
중요한 nAChR 유전자 클러스터 중 하나인 CHRNA5/A3/B4는 α5, α3 및 β4 서브유닛을 암호화하는 유전자들을 포함한다. 유전학 연구에 따르면, 이 세 유전자가 위치한 염색체 영역(15q24–25)의 단일 염기 다형성(SNP)은 니코틴 의존증, 폐암, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알코올 중독, 말초 동맥 질환 발병 위험과 관련이 있다.[37][47] 이 유전자들은 염색체 15q24–25 영역에 촘촘하게 모여 있으며, 여기서 암호화된 nAChR 서브유닛들은 말초 신경계와 중추 신경계의 주요 부위, 특히 내측 고삐와 같이 주요 콜린성 회로 경로와 관련된 영역에서 발현되는 주요 니코틴성 수용체 아형을 형성한다.[37] 또한, CHRNA5/A3/B4 유전자는 신경 세포 외에도 염증과 같은 다양한 기본 과정에 관여하는 비신경 세포에서도 발현되는 것으로 밝혀졌다.[42] 이 유전자들은 많은 세포 유형에서 함께 발현되며, 세 유전자의 프로모터 영역 활성이 동일한 전사 인자에 의해 조절된다는 점은 이들의 클러스터링이 유전자 발현 조절과 관련될 수 있음을 시사한다.[37]또 다른 유전자 클러스터인 CHRNB3/CHRNA6는 염색체 8p11에 함께 위치한다.[47] 여러 연구에서 이 클러스터 내 유전자(CHRNB3, CHRNA6)의 SNP가 니코틴 의존증 및 흡연 행동과 관련이 있음이 밝혀졌으며, CHRNB3 유전자의 rs6474413과 rs10958726 SNP가 대표적인 예이다.[47] 이 영역의 유전적 변이는 코카인 및 알코올 섭취를 포함한 약물 남용에 대한 감수성에도 영향을 미치는 것으로 나타났다.[43] 뇌의 복측피개영역 및 흑색질 등에서 발현되는 α6 또는 β3 서브유닛을 포함하는 니코틴 수용체는 도파민 방출에 관여하여 약물 관련 행동에서 중요한 역할을 한다.[44] 이러한 유전자의 변이는 단백질의 아미노산 서열을 변경하거나 유전자 발현 조절에 변화를 일으키는 등 다양한 방식으로 약물 남용에 대한 민감도를 변화시킬 수 있다.[43]
CHRNA4와 CHRNB2 유전자는 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE)과의 관련성으로 잘 알려져 있다.[47][45] 이 두 유전자가 암호화하는 α4와 β2 nAChR 서브유닛은 모두 뇌에 존재하며, 이들 유전자의 돌연변이는 특정 유형의 국소 간질을 유발할 수 있다. 예를 들어, CHRNA4 유전자의 776ins3 삽입 돌연변이는 야간 발작 및 정신 질환과 관련이 있으며, CHRNB2 유전자의 I312M 돌연변이는 간질뿐만 아니라 학습 및 기억력 저하와 같은 특정 인지 결손을 유발하는 것으로 보인다.[45][46] 이 두 유전자 사이에는 자연적으로 발생하는 유전적 변이가 존재하며, SNP 분석 결과 CHRNA4 유전자에서 CHRNB2 유전자보다 더 높은 변이가 나타났다. 이는 CHRNB2 유전자가 암호화하는 β2 서브유닛이 α4 서브유닛보다 더 다양한 다른 서브유닛들과 결합할 수 있음을 시사한다.[47][45] CHRNA2 유전자 역시 야간 전두엽 발작과 관련된 세 번째 후보 유전자로 보고되었다.[47][45]
CHRNA7 유전자는 정신 질환의 내부 표현형 및 니코틴 의존증과의 연관성이 여러 연구를 통해 보고되면서 임상적으로 중요한 유전자로 주목받고 있다.[45] CHRNA7은 조현병과 관련이 있다고 처음으로 제시된 유전자 중 하나이다. 연구에 따르면, 이 유전자의 전사 활성을 감소시키는 여러 CHRNA7 프로모터 다형성이 조현병과 연관되어 있으며, 이는 조현병 환자의 뇌에서 α7 nAChR 수치가 감소한다는 관찰 결과와 일치한다.[45] 조현병 환자의 사후 뇌 연구에서는 α4β2 및 α7 nAChR 아형 모두 유의미하게 감소한 것으로 나타났다.[48] 또한, 조현병 환자들 사이에서 흡연율이 현저히 높다는 사실은 니코틴 흡연이 증상 완화를 위한 일종의 자기 치료 행위일 수 있음을 시사한다.[49]
9. 주요 아형
니코틴 수용체는 5개의 소단위체로 구성된 오합체이며, 각 수용체는 5개의 소단위체를 포함한다. 이러한 소단위체의 조합에 따라 다양한 변이가 가능하며, 일부 아형이 다른 아형보다 더 흔하게 발견된다. 가장 널리 발현되는 아형에는 (α1)2β1δε(성인 근육형), (α3)2(β4)3(신경절형), (α4)2(β2)3(CNS형) 및 (α7)5(또 다른 CNS형)이 있다.[50] 주요 아형을 비교하면 다음과 같다.
| 수용체 유형 | 위치 | 효과; 기능 | 작용제 | 길항제 |
|---|---|---|---|---|
| 근육형: (α1)2β1δε[50] 또는 (α1)2β1δγ | 신경근 접합부 | EPSP, 주로 Na+ 및 K+ 투과성 증가에 의해 | | | |
| 신경절형: (α3)2(β4)3 | 자율 신경절 | EPSP, 주로 Na+ 및 K+ 투과성 증가에 의해 | | | |
| 이종이량체 CNS형: (α4)2(β2)3 | 뇌 | 시냅스 후 및 시냅스 전 흥분,[50] 주로 Na+ 및 K+ 투과성 증가에 의해. 니코틴의 주의력 향상 및 보상 효과, 니코틴 중독의 병태생리학과 관련된 주요 아형.[52][53][54] | | | | |
| 추가 CNS형: (α3)2(β4)3 | 뇌 | 시냅스 후 및 시냅스 전 흥분 | | | |
| 동종이량체 CNS형: (α7)5 | 뇌 | 시냅스 후 및 시냅스 전 흥분,[50] 주로 Na+, K+ 및 Ca2+ 투과성 증가에 의해. 니코틴의 일부 인지 효과와 관련된 주요 아형.[55] 또한, (α7)5의 활성화는 신경퇴행성 질환에서 신경혈관 결합 반응을 개선할 수 있으며[56] 허혈성 뇌졸중에서 신경 발생을 촉진할 수 있다.[57] 또한 니코틴의 혈관 신생 효과에 관여하며, 흡연자의 만성 신장 질환 진행을 가속화한다.[58][59][60] | | | | |
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