고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로
"오늘의AI위키"의 AI를 통해 더욱 풍부하고 폭넓은 지식 경험을 누리세요.
1. 개요
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로(CNG 채널)는 고리형 뉴클레오타이드인 cAMP 또는 cGMP에 의해 직접 활성화되는 이온 채널의 일종이다. 이 채널은 망막의 광수용체, 후각 수용체 뉴런, 심장 박동 조절 세포, 신장, 정자, 식물, 원핵생물 등 다양한 생물학적 시스템에서 발견되며, 생체 내 신호 전달, 시각, 후각, 심장 박동 조절, 나트륨 재흡수, 정자 운동성, 식물 면역 반응 등 다양한 생리적 기능을 수행한다. CNG 채널의 구조는 4개의 단백질 소단위체로 구성되며, 각 소단위체는 6개의 막횡단 단백질 분절과 고리형 뉴클레오티드 결합 도메인(CNBD)을 포함한다. CNG 채널의 기능 이상은 망막색소변성증, 색맹 등의 질병을 유발할 수 있으며, 현재 다양한 생리학적 영역에서의 CNG 채널의 역할과 작용 기전에 대한 연구가 진행 중이다.
더 읽어볼만한 페이지
- 이온 통로 - 니코틴성 아세틸콜린 수용체
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 아세틸콜린에 의해 활성화되어 이온을 통과시키는 리간드 개폐 이온 채널 막단백질로, 척추동물에서 근육형과 신경형으로 나뉘어 신경 전달에 중요한 역할을 하며, 활성화는 뉴런 탈분극을 유발하고 니코틴 의존증과 같은 질병 위험과도 연관된다. - 이온 통로 - 리간드 개폐 이온 통로
리간드 개폐 이온 통로는 신경전달물질과 같은 리간드에 결합하여 열리는 이온 통로로, 리간드 결합에 의해 구조적 변화를 일으켜 이온이 세포 안팎으로 이동하도록 하며, 신경계의 시냅스 전달, 신경 회로 발달, 시냅스 가소성과 같은 생리적 과정에 관여하고, 마취제, 에탄올, 알츠하이머병 치료제, 항우울제와 같은 약물의 작용 기전 연구에 중요한 역할을 한다. - 막생물학 - 포스파티딜에탄올아민
포스파티딜에탄올아민은 세포막의 주요 인지질로서 동물세포에서 심장 기능, 지단백질 분비, 혈액 응고, 아난다마이드 합성에 관여하고, 세균에서는 막 인지질의 음전하 중화, 막 단백질 구조 형성, 다약물 수송체 기능에 필수적이며, 식품 내 마이야르 반응을 통해 산화 스트레스 유발 및 혈관 질환, 당뇨병과의 연관성이 연구된다. - 막생물학 - 소포 (세포)
소포는 막으로 둘러싸인 작은 주머니 모양의 구조물로, 세포 내 물질 수송, 소화, 분비, 세포간 신호 전달, 세포 외부 물질 소화 및 배출 등 다양한 기능을 수행하며, 특히 세포외소포체는 질병과의 연관성으로 주목받고 있고, 클라트린, COPI, COPII, SNARE 단백질 등이 소포 형성 및 수송에 관여한다. - 생물학 - 균근
균근은 식물 뿌리와 균류 사이의 공생체로, 식물에게 물과 영양분을 공급하고 식물은 광합성 산물을 제공하며, 농업, 산림 복원 등 다양한 분야에서 활용될 수 있다. - 생물학 - 생명
생명은 환경 속에서 자기 유지, 증진, 강화를 하는 특징으로 정의되나 논쟁적이며, 항상성 유지, 세포 구조, 물질대사, 성장, 적응, 자극 반응, 생식 능력을 포함하고, 자기 복제와 진화로 유지되는 열린 열역학계로 설명되며, 기원은 약 40억 년 전으로 추정되고, 진화와 멸종이 공존하며, 바이러스, 외계 생명체, 인공 생명 연구가 진행 중이다.
| 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 유전자 | CNGA1 CNGA2 CNGA3 CNGA4 CNGB1 CNGB3 |
| 특성 | |
| 유형 | 이온 통로 |
| 하위 단위 | CNGA1 CNGA2 CNGA3 CNGA4 CNGB1 CNGB3 |
| 리간드 | cAMP cGMP |
| 이온 투과성 | Na+ K+ Ca2+ |
| 발견 위치 | |
| 발견 위치 | 시각계 후각계 |
2. 발견
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로의 발견은 망막 광수용체 세포의 반응 매개를 담당하는 세포 내 전달 물질의 발견과 관련이 있다. 이들이 발견되기 이전에는 고리형 뉴클레오타이드가 인산화에 역할을 하는 것으로 생각되었다. 1985년, cGMP가 개구리의 빛 적응된 망막을 연구하는 과정에서 막대 세포 이온 통로의 빛 의존적 반응을 직접 활성화할 수 있다는 사실이 발견되었다.[1] CNG 채널은 원뿔 세포 광수용체, 화학 감각 섬모의 후각 수용체 뉴런, 송과선에서도 발견되었다. 정제된 단백질로부터 아미노산 서열을 확인한 후, CNG 채널의 클로닝 및 기능적 발현이 수행되었다. 분자 클로닝을 통해 다른 많은 조직에서도 유사한 채널이 발견되었다.[2][3] 2000년에는 과학자들이 쥐 망막과 분자 클로닝을 이용하여 CNG 채널의 새로운 서브유닛인 CNG6을 발견하기 위한 연구를 수행했다.[4]
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 몇몇 계통에서 특히 중요한 기능을 한다.
3. 기능
CNG 채널은 망막 광수용체와 후각 수용체 뉴런에서 신호 전달에 중요한 기능을 한다. 이들은 고리형 뉴클레오타이드에 의해 직접 활성화되며, 각 채널을 활성화하는 데 약 4개의 고리형 뉴클레오타이드가 필요하다. CNG 채널은 비선택적이며 CNG 채널을 막에 발현하는 세포 안팎으로 많은 알칼리 금속 이온이 흐르도록 한다. 이러한 이온의 흐름은 탈분극 또는 과분극을 일으킬 수 있다. CNG 채널은 cAMP 또는 cGMP에 의해서만 활성화되거나, 때로는 두 cNMP의 조합에 의해 활성화되며, 일부 채널은 다른 채널보다 더 선택적이다. 이러한 채널의 활성은 전압 의존성이 거의 없지만, 여전히 전압 의존성 채널로 간주된다. 칼슘, 칼모듈린, 인산화는 CNG 채널의 개폐를 조절한다.
CNG 채널의 주요 역할은 다양한 조직에서의 감각 신호 전달이다. 많은 연구에서 막대 세포 및 원뿔 세포 광수용체에서 CNG 채널이 발견되었으며, 뇌, 심장, 신장, 그리고 사람 생식선에서도 발견되었다.
''Caenorhabditis elegans'', ''Drosophila melanogaster'', 그리고 ''Limulus polyphemus''의 CNG 채널 상동 염색체는 알려지지 않은 기능을 가지고 있다. 연구에 따르면 ''C. elegans''의 상동 염색체는 화학 감각에서 기능을 할 수 있다.
CNG 채널에 돌연변이가 생기면 색맹과 망막 변성이 발생한다. 특히 A 및 B 소단위체에 있는 돌연변이는 완전 및 불완전 색소 결핍증을 유발한다.
4. 작용 기작
이 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. 실제로 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 종종 막 전위의 변화에 반응하는 양성 또는 음성 전하 영역을 가지고 있다. 아직까지 이러한 전하 영역의 목적과 기능은 완전히 밝혀져 있지 않다.
5. 구조
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. 실제로 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 막 전위 변화에 반응하는 양성 또는 음성 전하 영역을 가지고 있으나, 이 영역의 목적과 기능은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.[5]
CNG 채널은 중심 이온 채널 통로를 중심으로 4개의 단백질 소단위체로 구성된다. 각 단백질 소단위체는 6개의 막횡단 단백질 분절(S1-S6), 워커 모티프 (P-루프), 세포 내 N-말단 및 C-말단 영역으로 구성된다. P-루프와 S6 분절은 이온 전달에 중요하며 통로 주변에 위치한다. C-말단에는 고리형 뉴클레오티드 결합 도메인(CNBD)과 S6 분절 연결 영역이 있고, N-말단에는 CNBD 후 영역이 있다.[5]
하위 섹션에서 알파 소단위체, 베타 소단위체, 공극, 고리형 뉴클레오타이드 결합 도메인, C-linker, S6 영역, P 영역에 대해 বিস্তারিত 다루고 있으므로, 여기서는 간략하게만 언급한다.
5. 1. 알파 소단위체
- 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 알파 1
- 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 알파 2
- 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 알파 3
- 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 알파 4
5. 2. 베타 소단위체
- 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 베타 1
- 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로 베타 3
5. 3. 공극 (Pore)
이 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. 실제로 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 종종 막 전위의 변화에 반응하는 양성 또는 음성 전하 영역을 가지고 있다. 아직까지 이러한 전하 영역의 목적과 기능은 완전히 밝혀져 있지는 않다.공극의 구조는 P 루프를 포함하는 다른 이온 통로와 유사하다. P 루프는 세포 외부 측에서 공극의 세포막으로 들어가 세포 내 측으로 나간다. P 루프는 알파 나선으로 들어가 풀린 가닥으로 존재한다. 내부 핵막을 덮는 나선은 채널을 정렬한다. 이들은 또한 입구를 나타내는 6개의 나선 다발을 형성한다. 공극을 열기 위해서는 내부 6 나선 다발에서 입체 구조 변화가 발생해야 한다.
5. 4. 고리형 뉴클레오타이드 결합 도메인 (Cyclic nucleotide binding domain, CNBD)
이 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. 실제로 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 종종 막 전위의 변화에 반응하는 양성 또는 음성 전하 영역을 가지고 있다. 아직까지 이러한 전하 영역의 목적과 기능은 완전히 밝혀져 있지는 않다.[6]고리형 뉴클레오타이드 결합 도메인은 C-말단 부위에 위치한 세포 내 도메인으로, 다른 고리형 뉴클레오타이드 결합 단백질과 유사한 서열을 갖는다. 이 도메인은 β-병풍 구조와 두 개의 α-나선으로 구성된 것으로 여겨진다. β-병풍 구조는 8개의 역평행 가닥으로 구성된다. α-나선은 B 및 C 나선이라고 불린다. 리간드는 처음에 β-병풍 구조에 결합하며, 알로스테릭 조절을 통해 α-나선이 β-병풍 구조 쪽으로 이동하도록 유도한다. α-나선은 닫힌 채널에서 유연하다. CNGA1 소단위체의 α-나선이 다른 α-나선과 근접하면, 소단위체 간 이황화 결합을 형성한다. 이는 주로 닫힌 채널에서 발생하며, α-나선이 β-병풍 구조 쪽으로 이동하는 것을 억제한다. 리간드가 β-병풍 구조에 결합하면, 이 결합된 고리형 뉴클레오타이드는 각 소단위체에서 α-나선이 β-병풍 구조 쪽으로 이동하는 것을 안정화시켜 α-나선을 서로 멀어지게 한다.
5. 5. C-linker
C-linker는 CNBD와 S6 세그먼트를 연결하는 영역이다. C-linker 영역은 채널 서브유닛 간의 접촉에 기여하며, 사합체 형성을 촉진한다. CNG 채널의 조절에는 니켈, 아연, 구리, 마그네슘과 같은 금속 이온과 잔기들이 중요한 역할을 한다. C-linker 영역은 리간드 결합과 기공 개방을 연결하며, N-말단 영역과 이황화 결합을 형성한다.[6] 이황화 결합은 채널 기능을 변화시키므로 3차 구조에 가깝게 위치할 가능성이 높다. 이 결합은 닫힌 상태보다 열린 상태의 열역학적 자유 에너지를 감소시킨다. C-linker 영역의 시스테인 잔기 C481은 결합 도메인에서 몇 아미노산 떨어져 있지 않다. 닫힌 상태에서 C481은 비활성이며, 채널이 열리려면 입체 구조 변화를 통해 접근 가능해져야 한다. 이황화 결합은 인접한 서브유닛과 C481 사이에 형성된다. C-linker 영역의 N-말단에는 C35 시스테인 잔기가 존재하여 C481-C481 결합보다 유리한 이황화 결합을 형성할 수 있다.5. 6. S6 영역
이 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. 실제로 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 종종 막 전위의 변화에 반응하는 양성 또는 음성 전하 영역을 가지고 있다. 아직까지 이러한 전하 영역의 목적과 기능은 완전히 밝혀져 있지는 않다.자발적인 이황화 결합 형성은 상태 의존적이며, 이는 나선 다발의 입체 구조 변화가 채널 개폐와 관련이 있음을 시사한다. CNG 이온 채널이 닫히면 S6 나선의 세포질 쪽 끝이 서로 가까이 위치한다. 작은 양이온은 열린 틈을 통과할 수 있으며, 이는 문이 나선 다발 너머에 있으며 S6 나선이 선택적 필터의 입체 구조 변화와 관련이 있음을 의미한다.[6]
5. 7. P 영역
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. P 영역은 채널의 중심축까지 확장되는 S5 및 S6 영역을 연결하는 루프, 즉 [공극 루프]를 형성한다. 이온 특성은 S5와 S6 막횡단 분절 사이의 루프에 있는 잔기에 의해 결정된다. P 영역은 CNG 채널의 공극 직경을 결정하는 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 채널의 이온 선택성을 결정한다. P 영역은 닫힌 상태에서 이온 투과를 막기 때문에 채널 게이트 역할을 한다. 공극은 이 영역의 작은 형태 변화에 의해 방해받을 수 있다. P 영역은 열린 형태에서 구조가 변하는 이온 선택성 필터 역할을 한다. 열린 상태에서 네 개의 동일한 서브유닛은 단일 P 루프 영역을 형성하여 선택성 필터를 구성한다.[6]6. CNG 채널 계열 (CNG channel family)
척추동물에서 CNG 채널 유전자 계열은 6개의 구성원을 가지며 더 큰 그룹의 전압 개폐 이온 통로에 속한다. 이 유전자들은 서열 유사성에 따라 CNGA와 CNGB라는 두 가지 아형으로 나뉜다.[7] CNG 채널은 CNGA1(알파 소단위체)과 CNGB1(베타 소단위체)로 구성된다. 알파 소단위체는 자체적으로 기능적인 채널을 형성할 수 있는데, 이를 동형사량체 채널이라고 한다. 동형사량체 채널은 리간드 결합 특성과 특정 채널의 선택성을 이해하는 데 사용될 수 있어 과학적 관심 대상이다. CNG 채널을 암호화하는 추가 유전자는 ''Caenorhabditis elegans'' 와 ''Drosophila melanogaster''에서 복제되었다. 이전에는 막대 α 소단위체라고 불렸던 CNGA1은 막대 광수용체에서 발현되었으며, ''Xenopus'' 난모세포 또는 인간 배아 신장 세포주 (HEK293)에서 외부적으로 발현되었을 때 cGMP에 의해 개폐되는 기능성 채널을 생성했다. 인간의 경우, 돌연변이 CNGA1 유전자는 상염색체 열성 형태의 망막 색소 변성증을 유발하며, 이는 퇴행성 실명이다. CNGB1은 이전에는 막대 β 소단위체라고 불렸으며, 막대 채널의 두 번째 소단위체이다. CNGA1과 달리, 단독으로 발현된 CNGB1 소단위체는 기능성 CNG 채널을 생성하지 않지만, CNGA1과 CNGB1 소단위체의 공동 발현은 네이티브 채널과 유사한 조절, 투과, 약리학 및 환상 뉴클레오티드 특이성을 가진 이종이량체 채널을 생성한다.[1]
CNG 채널은 사량체를 형성하며, 최근 연구에 따르면 네이티브 막대 채널은 세 개의 CNGA1 소단위체와 하나의 CNGB1 소단위체로 구성된다. CNGA3 소단위체는 이전에는 원추 α 소단위체라고 불렸으며, 외인성으로 발현될 때 기능성 채널을 형성한다. 반면에, 이전에는 원추 β 소단위체라고 불렸던 CNGB3은 그렇지 않다. 인간 CNGA3 및 CNGB3의 돌연변이는 완전한 색상 구별 실패를 특징으로 하는 희귀한 상염색체 열성 유전 및 선천성 질환인 완전 색맹과 관련이 있다.[1]
이전에는 후각 α 소단위체라고 불렸던 CNGA2, 이전에는 후각 β 소단위체라고 불렸던 CNGA4, 그리고 CnGB1b는 후각 감각 뉴런에서 냄새 물질 신호 전달에 관여하며, 소단위체 화학량론과 배열은 알려져 있지 않다.[8]
무척추동물에서 CNG-P1이라고 불리는 CNG 채널 소단위체가 ''D. melanogaster''에서 복제되었으며, 이는 CNG 채널이 무척추동물의 빛 전달과 관련될 수 있음을 나타내는 촉각과 시각 시스템에서 발현된다. ''D. melanogaster''에서 복제된 CNGL이라고 불리는 두 번째 추정 CNG 유사 소단위체는 뇌에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 두 개의 CNG 채널 소단위체 Tax-2와 Tax-4는 ''C. elegans''에서 복제되었으며, ''C. elegans''의 화학 감지, 온도 감지 및 일부 감각 뉴런의 정상적인 축삭 생장을 담당한다.
6. 1. 과분극 활성화 고리형 뉴클레오티드 개폐 통로 (HCN 통로)
과분극 활성화 고리형 뉴클레오타이드 개폐 통로(HCN 통로)는 다음을 포함한다.- HCN1
- HCN2
- HCN3
- HCN4
7. 리간드 결합 (The binding event)
이 통로는 화학적 리간드(고리형 뉴클레오타이드)에 의해 개폐되지만, 구조면에서 리간드 개폐 이온 통로보다는 전압 개폐 이온 통로 계열과 더 유사하다. 실제로 고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 종종 막 전위 변화에 반응하는 양성 또는 음성 전하 영역을 가지고 있다. 그러나 이러한 전하 영역의 목적과 기능은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
리간드는 인산염 결합 카세트(PBC)와의 상호 작용으로 인해 공동 바닥에 위치할 수 있다. 이 공동은 β 롤과 두 개의 루프를 가진 β 나선에 의해 형성된 CNBD의 한 영역이다. 리간드 결합에 의해 유도된 변화는 α 나선(αA, αB, αC 및 PBC 나선)에서 발생한다. β 롤은 결합 동안 작은 변화만 겪는다. 리간드가 자리를 잡으면 αB 및 αC 나선이 공동 위에 덮개를 형성하도록 배열된다. 결합이 αA 나선에 어떤 영향을 미치는지 아직 불분명하다.
7. 1. 협동적 및 비협동적 활성화 (Cooperative and non-cooperative activation)
CNG 채널과 리간드 농도 간의 가파른 기울기는 최소 두 개 또는 세 개의 고리형 뉴클레오타이드가 필요함을 보여준다. 두 번째 리간드는 채널이 닫힌 상태에서 열린 상태로 전환하는 데 필요하다고 여겨진다. 세 번째 및 네 번째 리간드가 결합하면 채널의 열린 상태가 안정화된다.세균에서 CNG 채널이 열리는 것은 비협동적 결합의 결과이다.
리간드의 농도가 다르면 이러한 다양한 환경에 적응하기 위해 협동적 결합과 비협동적 결합이 발생한다. 낮은 리간드 농도에서는 협동적 결합이 드물게 일어나는데, 이는 낮은 농도에서의 협동적 결합이 채널과 리간드 사이의 결합을 약화시켜 채널의 민감도를 감소시키기 때문이다.
8. 리간드 선택성 (Ligand selectivity)
cAMP와 cGMP에 모두 반응하는 CNG 채널은, 채널을 활성화하고 열기 위해 cAMP보다 더 적은 농도의 cGMP가 필요하다. CNG 채널은 막대 세포와 원뿔 세포에서 cGMP와 cAMP 사이에서 뚜렷한 선택성을 보이며, OSN에서는 채널이 두 리간드에 동일하게 잘 반응한다. OSN에서 발견되는 CNG 채널은 광수용체 CNG 채널보다 cGMP와 cAMP에 훨씬 더 민감하다.[1] 용량-반응 관계 연구에 따르면 채널 활성화는 cGMP 농도에 크게 의존하며, 여러 cGMP 분자가 협력적인 방식으로 채널에 결합한다. 각 서브유닛이 단일 cNMP 결합 부위를 포함하고, 동종 이량체 및 이종 이량체 채널이 사량체 복합체를 형성할 가능성이 높으므로, 최대 4개의 리간드 분자가 채널에 결합할 수 있다.[1]
선택성은 리간드 결합에 대한 친화력, 게이팅 효능 또는 둘 다의 조합을 차별적으로 제어하여 달성할 수 있다.[1] 결합 친화력이란 사이클릭 뉴클레오타이드가 채널에 얼마나 단단히 결합하는지를 의미한다. 효능은 리간드가 결합된 후 채널을 활성화하고 열 수 있는 능력을 나타낸다. 이러한 과정은 선택성을 이해하는 데 유용하지만, 서로 밀접하게 연결되어 있어 실험적으로 분리하기가 매우 어렵다.[1]
CNG 채널은 Na+과 K+ 이온을 구별하지 않으며, Ca2+과 Mg2+도 느린 속도로 통과시킨다. 이러한 이원자 이온의 통과는 Na+과 K+에 의해 전달되는 전류를 억제한다. CNG 채널의 선택성 필터에 있는 고도로 보존된 글루탐산 잔기는 Ca2+에 대한 고친화성 결합 부위를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 또한, NaK 채널이라고 하는 세균 비선택성 양이온 채널은 CNG 채널과 유사한 선택성 필터 서열을 호스팅한다. NaK 채널의 결정 구조에서, 기공의 세포외 개구부에 있는 개별 Ca2+ 결합 부위가 확인되었다.
9. CNG 채널의 억제 (Inhibition of CNG channels)
연구에 따르면 ''개구리속'' 난모세포에서 디글리세라이드(DAG)에 의한 CNG 채널의 차등적 억제가 나타났다. DAG는 닫힌 상태의 억제제로 사용될 수 있다. 동종 다량체 막대 채널, 즉 두 개 이상의 동일한 펩타이드 사슬을 포함하는 채널을 억제하는 데 DAG를 사용하는 것은 네이티브 막대 채널의 억제와 유사했다. DAG를 사용하여 동종 다량체 후각 채널을 억제하는 것은 DAG의 높은 농도에서도 효과적이지 않았다. 채널을 효과적으로 억제하려면 DAG 분자가 두 개 이상 필요하다. DAG 분자는 채널에 결합하거나 세포막의 지질 이중층과 채널 사이의 상호 작용을 변경하여 CNG 채널의 닫힌 상태를 안정화하도록 위치한다. 키메라 막대 및 후각 채널을 사용한 연구에 따르면 DAG 억제의 차이는 막횡단 세그먼트의 부착된 루프의 차이 때문이다.[10]
10. 생리학적 중요성 (Physiological significance)
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 몇몇 계통에서 특히 중요한 기능을 한다.
- 포유류의 후각 기관[20]과 곤충의 후각 기관에 관계한다. (doi:10.1038/nature06861)
- 신장의 집합관 내부 수질에 고리형 구아노신 일인산 개폐 양이온 통로가 존재하며, 나트륨 재흡수를 증진시킨다. 알도스테론은 정반대의 효과를 갖는다.[22]
- CNG 채널은 망막 광수용체와 후각 수용체 뉴런에서 신호 전달에 중요하며, 고리형 뉴클레오타이드에 의해 직접 활성화된다. CNG 채널은 비선택적이며, 알칼리 금속 이온이 세포 안팎으로 흐르도록 하여 탈분극 또는 과분극을 일으킨다. 칼슘, 칼모듈린, 인산화는 CNG 채널의 개폐를 조절한다.
- CNG 채널의 주요 역할은 다양한 조직에서의 감각 신호 전달이며, 뇌, 심장, 신장, 사람 생식선에서도 발견된다.
- ''Caenorhabditis elegans'', ''Drosophila melanogaster'', ''Limulus polyphemus''의 CNG 채널 상동 염색체는 알려지지 않은 기능을 가지며, ''C. elegans''의 상동 염색체는 화학 감각에서 기능을 할 수 있다.
- CNG 채널에 돌연변이가 생기면 색맹과 망막 변성이 발생하며, 특히 A 및 B 소단위체의 돌연변이는 완전 및 불완전 색소 결핍증을 유발한다.
- 생식샘자극 호르몬(GnRH)을 분비하는 신경 세포주에서 CNG 이온 통로 서브유닛 A2, A4, B1이 확인되었다.
- 식물 내 CNG 이온 통로는 동물의 CNG 통로 및 K+ 선택적 셰이커 계열 통로와 유사하지만, 기공 서열, CNBD, CaMBD 등에서 차이가 있다.[15] CNG 통로는 식물 면역, 병원체 반응, 세포자멸사, 꽃가루 발달 등에 관여한다.
- 원핵생물 CNG 통로는 포유류 CNG 채널과 서열 및 구조적으로 유사하며,[16] 스피로헤타와 렙토스피라 종에서 발견되었으나, 정확한 생리적 기능은 아직 알려지지 않았다. 광활성화 펩타이드 아데닐릴 사이클레이스와 함께, 신경 세포에서 활동 전위 생성을 억제하는 광유전학 도구로 사용된다.[18]
10. 1. 광수용체 (Photoreceptors)
시각 계통에서 망막의 광수용기 세포 바깥쪽 막에는 고리형 구아노신 일인산(cGMP) 개폐 이온 통로가 있다. 이 통로는 고리형 구아노신 일인산 농도가 높을 때 열려 양이온이 세포 안으로 흘러들어 탈분극을 일으킨다. 이러한 세포 상태는 암흑 상태(암전류)이지만, 빛이 세포 내 광수용기를 자극하면 고리형 구아노신 일인산 농도가 낮아지는 연쇄 반응이 일어나 과분극된다. 따라서 이 세포들은 빛보다 암흑에서 더 활발하게 활동한다.[20]빛이 없을 때는 cGMP가 광수용체의 CNG 채널에 결합하여 채널을 열고, 나트륨(Na+) 및 칼슘(Ca2+) 이온이 세포로 유입되어 광수용체 외부 세그먼트가 탈분극된다. 이러한 이온의 탈분극 흐름은 암류라고 불린다. 망막이 빛을 감지하면, 광변환 연쇄 반응이라는 신호 전달 경로가 활성화된다. 이 경로는 효소 포스포다이에스터레이스를 활성화시켜 cGMP를 5'-GMP로 가수분해하고, cGMP 농도를 감소시킨다. cGMP가 없으면 광수용체의 CNG 채널이 닫혀 암류 흐름이 차단된다. 이는 광수용체 외부 세그먼트를 과분극시켜 활동 전위 전파와 글루탐산 방출을 막는다.
광수용체에서 cGMP 의존적 CNG 채널이 과도하게 활성화되면 퇴화를 유발할 수 있다. CNG 채널이 지속적으로 활성화되면 Ca2+ 및 Na+ 이온이 광수용체 외부 세그먼트로 유입되는 흐름이 증가하여 암류를 초과하고 탈분극된다. 이는 양성 피드백 루프를 통해 세포 내 Ca2+ 흐름을 증가시키고, 높은 Ca2+ 농도는 세포사멸 (세포자멸사)을 유발한다.[11]
10. 1. 1. 망막색소변성증 (Retinitis pigmentosa)
망막색소변성증(RP)은 환자가 막대 세포와 원추 세포 광수용체의 변성을 겪는 유전적 질환이다. 이 질환으로 인한 시력 손실은 환자의 주변 시야에서 시작하여 중앙 시야로 진행되며, 중년에 환자를 실명에 이르게 한다.RP 환자의 약 1%는 cGMP 알파 소단위체에 돌연변이가 있다. 8가지 돌연변이가 확인되었는데, 이 중 4개는 넌센스 돌연변이이고, 하나는 전사 단위를 대부분 포함하는 결실이다. 나머지 세 개는 미스센스 돌연변이와 프레임 시프트 돌연변이로, C 말단에서 아미노산 서열이 짧아진다. cGMP 개폐 양이온 채널이 없을 때 광수용체 분해가 발생하는 이유는 아직 밝혀지지 않았다. RP를 유발하는 돌연변이는 막대 세포 로돕신 유전자와 막대 세포 포스포다이에스터레이스의 알파 및 베타 소단위체에서도 발견되었으며, 이 유전자들은 막대 세포 광변환 폭포를 인코딩한다. 이러한 소단위체의 돌연변이는 간접적으로 막대 세포 cGMP 개폐 채널 기능을 손상시키며, 이는 광수용체 분해의 공통적인 메커니즘이 있음을 시사한다.[12]
10. 2. 심장 박동 조절 세포 (Pacemaker cells)
신경계, 심장 및 일부 내장 기관에서 세포는 기관의 리듬을 결정하는 고리형 뉴클레오타이드 개폐 채널을 포함한다. 이러한 채널은 공식적으로 과분극 활성화 고리형 뉴클레오타이드 개폐 채널(HCN 채널)이라고 불리며, 이러한 중요한 기능 때문에 "심박 조율 채널"이라고도 불린다.[13] HCN 채널은 이름에서 알 수 있듯이 과분극 상태에서는 열리고 탈분극 상태에서는 닫힌다. 이는 동방 결절(및 백업으로 방실 결절)에서 심장이 매 박동 후 재설정되거나 과분극될 때 HCN 채널이 열려 양이온이 세포로 유입되어 (소위 신기한 전류) 또 다른 탈분극 현상과 그에 따른 심장 수축을 유발한다는 점에서 중요하다. 이것이 심장에 자동성을 부여한다. HCN 채널과 함께 작용하는 주요 고리형 뉴클레오타이드는 cAMP이다.[13] HCN 통로는 심장 박동 조절 전류와 연관되어 있다.[21]10. 3. 후각 감각 뉴런 (Olfactory sensory neurons)
냄새 물질이 화학 감수성 섬모 막의 특정 수용체에 결합하면, G 단백질이 활성화되고, 이는 효소 아데닐릴 사이클레이스(AC)를 활성화시키는 다운스트림 반응을 일으킨다. 이 효소는 후각 감각 뉴런(OSN) 내 cAMP 농도 증가를 담당한다. cAMP는 OSN 막의 CNG 채널에 결합하여 채널을 열고, 세포를 Ca2+에 매우 투과성 있게 만든다. 칼슘 이온이 세포 안으로 유입되어 탈분극을 일으킨다. 다른 모든 세포 유형과 마찬가지로, OSN의 CNG 채널은 Na+가 세포 안으로 유입되는 것도 허용한다. 또한, 세포 내부의 증가된 Ca2+ 농도는 Ca2+ 의존성 염화물 (Cl−) 채널을 활성화시켜 세포 내 Cl− 이온이 세포 밖으로 흘러나가 탈분극 현상을 더욱 증가시킨다. 이러한 탈분극은 결국 냄새 물질의 수용을 신호하는 활동 전위를 자극한다. cAMP 개폐 이온 채널 외에도, OSN의 작은 하위 집합은 CNGA3 서브유닛을 포함하는 cGMP 선택적 CNG 채널도 가지고 있다.10. 4. 정자 (Spermatozoa)
cAMP와 cGMP는 수컷 정자와 암컷 난자의 융합인 첨체 외배출, 주화성과 같은 여러 세포 반응을 매개한다. 성게 종인 ''Strongylocentrotus purpuratus''에서, 짧은 펩타이드인 스퍼랙트가 연구되었다. 스퍼랙트는 수용체 유형의 구아닐산 시클라제를 활성화시키고 세포 내 cGMP 농도의 상승을 자극하며, 칼슘 농도도 증가시킨다. 아직 직접적인 인과 관계가 확립되지는 않았지만, 앞서 언급한 관찰 결과는 cGMP가 칼슘 전기 전도도를 활성화시킨다는 것을 시사한다. CNG 채널은 높은 칼슘 투과성으로 인해 칼슘 유입 경로의 주요 후보이나, 상동성 스크리닝으로 아직 감지되지 않았다.포유류에서 발현되는 고환 CNG 채널 서브유닛은 A3, B1 및 B3이다. A3 서브유닛의 이종 발현은 고환에서 클로닝되었으며 cGMP에 민감하고 선택적인 채널을 생성했다. 이러한 채널이 정자로의 cGMP-자극 칼슘 플럭스에 관여할 수 있다. 그러나 채널 활성 감지의 낮은 성공률로 인해 채널에 대한 더 광범위한 특성 분석은 수행되지 않았다. A3 서브유닛 녹아웃 마우스가 생식력이 있기 때문에 CNG 채널은 어떤 형태의 운동성 제어, 심지어 주화성 수영 행동이나 첨체 외배출에 관여할 수 있다. 그러나 포유류 정자에서 수용체 유형의 GC는 아직 확인되지 않았다. 마우스 정자는 CatSper1과 같은 다른 채널을 발현한다. CatSper1 유전자 파괴로 수컷 불임이 발생할 수 있다. 또한 cAMP 유도 칼슘 유입은 돌연변이 마우스에서 사라진다. CatSper는 기능을 수행하려면 추가 서브유닛이 필요하지만 CatSper에는 cAMP/cGMP 결합 부위가 없기 때문에 CNG 채널과는 관련이 없다. CNG 및 CatSper 서브유닛이 조립되어 칼슘 투과성 및 고리형 뉴클레오티드 민감성 이온 채널을 형성할 수 있다.
10. 5. 신장 (Kidney)
신장의 집합관 내부 수질에는 고리형 구아노신 일인산 개폐 양이온 통로가 존재한다. 이 통로는 나트륨의 재흡수를 증진시키지만, 알도스테론은 정반대의 효과를 갖는다.[22] cGMP 민감성 채널은 신장 수질, 특히 신체의 전해질 및 체액 균형에 영향을 미치는 집합관 세포에서 분석되었다. CNG 채널의 활성은 cGMP 의존성 단백질 키나아제와 G1 단백질 간의 상호 작용에 의해 조절되는데, 이는 cGMP가 인산화 메커니즘에 관여하기 때문이다. 내수질 집합관 세포에서 CNG 채널은 양이온 선택성, 단위 전도도, 칼슘 투과성 및 약리학 측면에서 환상 뉴클레오티드 개폐 이온 채널과 매우 유사한 특징을 보인다. 자극제인 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드(ANF)는 신장에서 cGMP 생성을 증가시키며, 이는 사구체를 이완 및 수축하는 세동맥의 조합을 통해 사구체의 기능을 증가시킨다.[14] 망막 및 신장 cDNA 간의 차이는 이 두 조직의 CNG 채널 간의 기능적 차이에 관여하는 것으로 나타났다.10. 6. 생식샘자극 호르몬 방출 호르몬 (Gonadotropin-releasing hormone)
생식샘자극 호르몬(GrH)을 분비하는 신경 세포주에서 CNG 이온 통로 서브유닛 A2, A4, B1이 확인되었다. 이 세 개의 서브유닛은 OSN의 화학 감각 섬모에 있는 CNG 채널을 구성한다. 세포외 칼슘 농도가 높을 때, 간상체와 OSN의 CNG 채널 단위 전도율은 신경 세포주에서 측정된 것보다 현저히 작다. CNG 채널이 큰 단위 전도율을 생성할 가능성은 의심스럽다.10. 7. 식물 (Plants)
식물 내 CNG 이온 통로는 아미노산 서열과 구조에서 동물의 비선택적 양이온 CNG 통로 및 막 횡단 도메인 K+ 선택적 셰이커 계열 통로와 유사하다. 그러나 식물 CNG 통로에서만 나타나는 뚜렷한 차이점이 있다. 식물 CNG 통로의 기공 서열의 아미노산 서열은 동물 CNG 통로에서 발견되는 선택성 필터를 갖지 않으며, K+ 선택성 필터 서열에 글리신-티로신-글리신-아스파트산 (GYGD) 모티프가 없다. 다른 서열 차이는 식물 CNG 통로, 특히 고리형 뉴클레오타이드 결합 도메인(CNBD)에서 나타난다. 식물에서 칼모듈린 결합 도메인(CaMBD)은 CNG 통로의 CNBD에서 α-나선 C와 겹쳐서 발견된다. 동물에서 CaMBD는 CNBD에서 멀리 떨어져 있다.[15] CNG 통로는 식물 면역 및 병원체 또는 외부 감염원에 대한 반응에 큰 역할을 한다. 또한 식물에서 세포자멸사와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. CNG 이온 통로는 또한 식물에서 꽃가루 발달에 관여하는 것으로 생각되지만, 이 메커니즘에서 정확한 역할은 아직 알려져 있지 않다.동물 CNG 통로와 달리 식물 CNG 통로는 구조와 관련하여 생화학적으로 광범위하게 분석되지 않았다.
10. 8. 원핵생물 (Prokaryotes)
고리형 뉴클레오타이드 개폐 이온 통로는 포유류 CNG 채널과 서열 및 구조적으로 매우 유사하다.[16] 포유류 CNG 채널과 마찬가지로, CNBD에 고리형 뉴클레오타이드가 결합하면 채널 활성이 조절되고 채널의 구조(컨포메이션)가 변하는 것으로 나타났다.[16][17] 이 채널은 최근 스피로헤타와 렙토스피라 종에서 발견되었기 때문에, 이러한 생물체에서 정확히 어떤 생리적 기능을 하는지는 아직 알려져 있지 않다. 광활성화 펩타이드 아데닐릴 사이클레이스와 함께, 신경 세포에서 활동 전위 생성을 억제하는 광유전학 도구로 사용되기도 한다.[18]11. 추가 연구 (Current and future research)
연구자들은 시각과 후각에서 CNG 이온 통로 기능에 관한 많은 중요한 질문에 답했다. 다른 생리학적 영역에서 CNG 통로의 역할은 덜 명확하다. 기술 발전으로 인해 이러한 메커니즘을 이해할 수 있는 더 많은 가능성이 존재한다.
산화 질소(NO)가 cGMP의 합성을 자극하는 데 관여하기 때문에, 특히 OSN에서 CNG 통로의 공유 결합 변형과 관련하여 NO와 CNG 통로의 생리학적 상호 작용을 이해하기 위한 추가 연구가 수행되고 있다.
과학자들은 결합 부위와 소단위 인터페이스의 상호 작용에 관련된 메커니즘을 추가하고 있다. 이는 비협력적 CNG 통로에서는 존재하지 않을 수 있다. 또한 결합 부위와 게이트가 단일 소단위에 부착될 가능성도 있다. 이러한 아이디어를 개발하기 위해 이중 전자-전자 공명(DEER) 및 빠른 고정 기술을 통해 이러한 메커니즘적 움직임을 보여줄 수 있다.
2007년 연구에 따르면 식물에서 다양한 복잡한 조절 특성과 많은 수의 CNG 통로로 인해 식물 CNG 통로를 연구하기 위한 다학제적 연구가 수행되어야 한다고 제안한다. 2011년 3월의 또 다른 연구에서는 식물에서 CNG 통로를 더 잘 이해하는 데 도움이 된 최근 역유전학 데이터를 인식하고, 식물에서 CNGC 매개 신호 전달의 상류 및 하류 요인을 식별하기 위한 추가 연구가 수행되어야 한다고 제안한다.[19]
과학자들은 DAG가 억제 중에 CNG 통로와 직접 결합하는지 추측하고 있다. DAG가 통로의 막횡단 도메인에 삽입될 가능성이 있다. 또한 DAG가 통로와 이중층 사이의 인터페이스에 삽입될 가능성도 있다. DAG 억제의 분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않고 있다.
참조
[1]
논문
Induction by cyclic GMP of cationic conductance in plasma membrane of retinal rod outer segment
1985
[2]
논문
Cyclic nucleotide-gated channels: an expanding new family of ion channels
1994-04
[3]
논문
Cyclic nucleotide-gated ion channels
2002-07
[4]
논문
Molecular Cloning and Functional Characterization of a New Modulator y Cyclic Nucleotide-Gated Channel Subunit from Mouse Retina
2000-02
[5]
논문
Cyclic Nucleotide-Gated Ion Channels
[6]
논문
Molecular Mechanisms of Cyclic Nucleotide-Gated Ion Channel Gating
[7]
논문
Nomenclature for Ion Channel Subunits
2001
[8]
논문
Cyclic nucleotide-gated ion channels
[9]
논문
Cooperative and uncooperative cyclic-nucleotide-gated ion channels
2011-01
[10]
논문
Mechanism of Inhibition of Cyclic Nucleotide-Gated Ion Channels by Diacylglycerol
2000-12
[11]
논문
Excessive activation of cyclic nucleotide-gated channels contributes to neuronal degeneration of photoreceptors
[12]
서적
Ion Channels and Disease
Academic Press
[13]
논문
How is the heart rate regulated in the sinoatrial node? Another piece to the puzzle
[14]
논문
Another member of the cyclic nucleotide-gated channel family, expressed in testis, kidney, and heart
[15]
논문
Cyclic nucleotide-gated channels in plants
2007-05
[16]
논문
Family of prokaryote cyclic nucleotide-modulated ion channels
[17]
논문
CryoEM structure of a prokaryotic cyclic nucleotide-gated ion channel
[18]
논문
Synthetic Light-Activated Ion Channels for Optogenetic Activation and Inhibition
2018
[19]
논문
The Role of Cyclic Nucleotide-Gated Ion Channels in Plant Immunity
[20]
논문
Ciliary targeting of olfactory CNG channels requires the CNGB1b subunit and the kinesin-2 motor protein, KIF17
[21]
논문
Serious workings of the funny current
[22]
서적
Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch
Elsevier/Saunders
본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
모든 문서는 AI에 의해 자동 생성되며, CC BY-SA 4.0 라이선스에 따라 이용할 수 있습니다.
하지만, 위키백과나 뉴스 기사 자체에 오류, 부정확한 정보, 또는 가짜 뉴스가 포함될 수 있으며, AI는 이러한 내용을 완벽하게 걸러내지 못할 수 있습니다.
따라서 제공되는 정보에 일부 오류나 편향이 있을 수 있으므로, 중요한 정보는 반드시 다른 출처를 통해 교차 검증하시기 바랍니다.
문의하기 : help@durumis.com