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전압 개폐 칼륨 통로

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1. 개요

전압 개폐 칼륨 통로는 세포막을 가로질러 칼륨 이온의 이동을 조절하는 막 단백질의 한 종류이다. 이는 세포 흥분성과 신호 전달에 중요한 역할을 하며, 알파 소단위체와 베타 소단위체로 구성된다. 알파 소단위체는 전도성 통로를 형성하며, 12개의 클래스로 분류된다. 베타 소단위체는 알파 소단위체와 결합하여 채널의 활성을 조절한다. 전압 개폐 칼륨 통로는 칼륨 이온에 대한 높은 선택성을 가지며, 선택성 필터를 통해 이온의 통과를 조절한다. 채널의 개폐 기전은 막 전압 변화에 반응하며, 전압 감지 도메인의 형태 변화를 통해 이루어진다. 약리학적으로는 차단제와 활성제가 연구되며, 동물 연구를 통해 구조와 기능이 밝혀지고 있다.

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전압 개폐 칼륨 통로

2. 분류

전압 개폐 칼륨 통로의 알파 소단위체는 막관통 핵심 서열의 유사성에 따라 12개의 클래스(Kvα1-12)로 분류된다.[1]

알려진 40개의 인간 전압 개폐 칼륨 채널 알파 소단위체는 기능에 따라 먼저 분류되고, Kv 서열 상동성 분류 체계에 따라 하위 그룹으로 나뉜다. Kv5.x, Kv6.x, Kv8.x, Kv9.x는 자체적으로 기능성 채널을 형성하지 못하지만, Kv2 계열 구성원과 결합하여 전도성 채널을 형성한다. 이들에 대한 정보는 아래 표와 같다.

Kvα 서브유닛유전자비고
Kv5.xKCNF1
Kv6.xKCNG1, KCNG2, KCNG3, KCNG4
Kv8.xKCNV1, KCNV2
Kv9.xKCNS1, KCNS2, KCNS3



베타 소단위체는 알파 소단위체와 결합하는 보조 단백질로, 때로는 α4β4 화학 양론으로 결합한다.[2] 이 소단위체는 자체적으로 전류를 전달하지 않고, Kv 채널의 활성을 조절한다.[3] 베타 소단위체에 대한 정보는 아래 표와 같다.

이름설명
Kvβ1KCNAB1
Kvβ2KCNAB2
Kvβ3KCNAB3
minKKCNE1[4]
MiRP1KCNE2[5]
MiRP2KCNE3
MiRP3KCNE4
KCNE1-likeKCNE1L
KCNIP1KCNIP1
KCNIP2KCNIP2
KCNIP3KCNIP3
KCNIP4KCNIP4


2. 1. 알파 소단위체 (Alpha subunits)

알파 소단위체는 실제로 전기를 통하게 하는 통로를 형성한다. 전압 개폐 칼륨 통로의 알파 소단위체는 소수성 막관통 핵심 서열의 유사성에 따라 12개의 클래스(Kvα1-12)로 분류된다.[1]

알려진 40개의 인간 전압 개폐 칼륨 채널 알파 소단위체는 기능에 따라 먼저 분류되고, Kv 서열 상동성 분류 체계에 따라 하위 그룹으로 나뉜다. Kv5.x, Kv6.x, Kv8.x, Kv9.x는 자체적으로 기능성 채널을 형성하지 못하지만, Kv2 계열 구성원과 결합하여 전도성 채널을 형성하며, 이들에 대한 정보는 아래 표와 같다.

Kvα 서브유닛유전자비고
Kv5.xKCNF1
Kv6.xKCNG1, KCNG2, KCNG3, KCNG4
Kv8.xKCNV1, KCNV2
Kv9.xKCNS1, KCNS2, KCNS3


2. 1. 1. 지연 정류 칼륨 채널 (Delayed rectifier)


  • Kvα1.x - 셔커 관련: Kv1.1 (KCNA1), Kv1.2 (KCNA2), Kv1.3 (KCNA3), Kv1.5 (KCNA5), Kv1.6 (KCNA6), Kv1.7 (KCNA7), Kv1.8 (KCNA10)
  • Kvα2.x - 샤브 관련: Kv2.1 (KCNB1), Kv2.2 (KCNB2)
  • Kvα3.x - 쇼 관련: Kv3.1 (KCNC1), Kv3.2 (KCNC2)
  • Kvα7.x: Kv7.1 (KCNQ1) - KvLQT1, Kv7.2 (KCNQ2), Kv7.3 (KCNQ3), Kv7.4 (KCNQ4), Kv7.5 (KCNQ5)
  • Kvα10.x: Kv10.1 (KCNH1)

2. 1. 2. A형 칼륨 채널 (A-type potassium channel)

KCNA4에 의해 발현되는 Kv1.4 채널과, KCND1, KCND2, KCND3에 의해 발현되는 Kv4.x 채널은 급속 불활성화(rapid inactivation)를 나타낸다.

2. 1. 3. 외향 정류 칼륨 채널 (Outward-rectifying)

Kv10.x: Kv10.2 (KCNH5)

2. 1. 4. 내향 정류 칼륨 채널 (Inwardly-rectifying)

전류를 안쪽 방향(세포 안쪽, 외부에서)으로 더 쉽게 통과시킨다.

  • Kvα11.x - 이더-어-고고 칼륨 통로: Kv11.1 (KCNH2 - hERG), Kv11.2 (KCNH6), Kv11.3 (KCNH7)

2. 1. 5. 느리게 활성화되는 칼륨 채널 (Slowly activating)

Kv12.1 (KCNH8), Kv12.2 (KCNH3), Kv12.3 (KCNH4)

2. 1. 6. 조절/침묵 칼륨 채널 (Modifier/silencer)

Kv5.x, Kv6.x, Kv8.x, Kv9.x는 자체적으로 기능성 채널을 형성하지 못하지만, Kv2 계열 구성원과 이종 사량체화하여 전도성 채널을 형성한다.

Kvα 서브유닛유전자비고
Kv5.xKCNF1
Kv6.xKCNG1, KCNG2, KCNG3, KCNG4
Kv8.xKCNV1, KCNV2
Kv9.xKCNS1, KCNS2, KCNS3


2. 2. 베타 소단위체 (Beta subunits)

베타 소단위체는 알파 소단위체와 결합하는 보조 단백질로, 때로는 α4β4 화학 양론으로 결합한다.[2] 이 소단위체는 자체적으로 전류를 전달하지 않고, 오히려 Kv 채널의 활성을 조절한다.[3]

이름설명
Kvβ1KCNAB1
Kvβ2KCNAB2
Kvβ3KCNAB3
minKKCNE1[4]
MiRP1KCNE2[5]
MiRP2KCNE3
MiRP3KCNE4
KCNE1-likeKCNE1L
KCNIP1KCNIP1
KCNIP2KCNIP2
KCNIP3KCNIP3
KCNIP4KCNIP4



단백질 minK와 MiRP1은 추정되는 hERG 베타 소단위체이다.[6]

3. 구조

일반적으로 척추동물의 전압 개폐 K+ 통로는 고리 모양으로 배열된 4개의 동일한 소단위체로 이루어져 있으며, 각 소단위체는 막을 가로지르는 K+ 통로 벽에 기여한다. 각 소단위체는 6개의 막 관통 소수성 α-나선 서열과 S4에 있는 전압 센서로 구성된다. 막의 세포 내 측면에는 아미노기와 카르복시 말단이 모두 포함되어 있다.[7] 쥐 Kvα1.2/β2 통로의 고해상도 결정 구조가 최근에 밝혀졌으며(단백질 데이터 뱅크 접근 번호 2A79),[8] 지질 막 유사 환경에서 정제되었다(2R9R).

4. 선택성 (Selectivity)

전압 개폐 K+ 통로는 다른 양이온(예: Na+)보다 K+에 대한 선택성을 갖는다. 막횡단 통로의 가장 좁은 부분에는 선택성 필터가 존재한다.

채널 돌연변이 연구를 통해 이온 선택성에 필수적인 하위 단위 부분을 밝혀냈다. 여기에는 전압 개폐 K+ 통로의 선택성 필터에 전형적인 아미노산 서열 (Thr-Val-Gly-Tyr-Gly) 또는 (Thr-Val-Gly-Phe-Gly)가 포함된다. K+가 통로를 통과할 때, 칼륨 이온과 물 분자 간의 상호 작용이 방지되고, K+는 네 개의 채널 서브유닛에서 Thr-Val-Gly-[YF]-Gly 서열의 특정 원자 구성 요소와 상호 작용한다.

채널이 칼륨 이온은 통과시키지만 더 작은 나트륨 이온은 통과시키지 않는다는 것은 직관에 어긋나는 것처럼 보일 수 있다. 그러나 수성 환경에서 칼륨 및 나트륨 양이온은 물 분자에 의해 용매화된다. 칼륨 통로의 선택성 필터를 통과할 때, 물-K+ 상호 작용은 K+와 채널 단백질의 카르보닐기 사이의 상호 작용으로 대체된다. 선택성 필터의 직경은 칼륨 양이온에 이상적이지만, 더 작은 나트륨 양이온에는 너무 크다. 따라서 칼륨 양이온은 단백질 카르보닐기에 의해 잘 "용매화"되지만, 동일한 카르보닐기는 나트륨 양이온을 적절하게 용매화하기에는 너무 멀리 떨어져 있다. 따라서, 이 선택성 필터를 통한 칼륨 양이온의 통과는 나트륨 양이온보다 강력하게 선호된다.

5. 개폐 기전 (Open and closed conformations)

포유류 전압 개폐 K+ 채널의 구조는 막 전압에 반응하는 능력을 설명하는 데 사용되어 왔다. 채널이 열리면 전압 감지 도메인(VSD)의 형태 변화로 인해 막 전기장을 가로질러 12~13개의 기본 전하가 이동한다. 이러한 전하 이동은 채널 개방에 앞서 일어나는 일시적인 용량성 전류로 측정된다.[9] VSD의 여러 하전 아미노산 잔기, 특히 S4 세그먼트의 세 번째 위치마다 규칙적으로 위치한 4개의 아르기닌 잔기는 막 횡단 전장을 가로질러 이동하여 게이팅 전하에 기여하는 것으로 알려져 있다. 게이팅 아르기닌으로 알려진 이 아르기닌의 위치는 모든 전압 개폐 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 채널에서 매우 보존되어 있다. 그러나 막 횡단 전위를 가로지르는 이들의 이동 정도와 변위는 광범위한 논쟁의 대상이 되어 왔다.[9]

채널의 개방 및 폐쇄 형태 간의 전압 감지 및 변환을 담당하는 채널 서브유닛의 특정 도메인이 확인되었다. 적어도 두 가지 폐쇄 형태가 있다. 첫 번째 경우, 막 전위가 더 양성이 되면 채널이 열릴 수 있다. 이러한 유형의 게이팅은 6~7개의 양전하를 포함하는 S4 알파 나선으로 구성된 전압 감지 도메인에 의해 매개된다. 막 전위의 변화는 이 알파 나선이 지질 이중층에서 움직이게 한다. 이러한 움직임은 차례로 채널 기공을 형성하는 인접한 S5-S6 나선의 형태 변화를 유발하여 이 기공을 열거나 닫는다.

두 번째, "N형" 불활성화에서 전압 개폐 K+ 채널은 개방 후 불활성화되어 독특한 폐쇄 형태에 들어간다. 이 불활성화된 형태에서 막 횡단 전압이 유리하더라도 채널은 열릴 수 없다. K+ 채널 또는 보조 단백질의 아미노 말단 도메인은 "N형" 불활성화를 매개할 수 있다. 이러한 유형의 불활성화 메커니즘은 단백질의 N-말단이 루프(사슬)를 통해 나머지 단백질에 묶인 볼을 형성하는 "볼 앤 체인" 모델로 설명되어 왔다.[10] 묶인 볼은 내부 기공을 막아 이온이 채널을 통과하는 것을 방지한다.[11][12]

6. 약리학 (Pharmacology)

전압 개폐 칼륨 통로의 차단제 및 활성제는 칼륨 통로 차단제 및 칼륨 통로 개폐제를 참조하라.

7. 동물 연구 (Animal research)

전압 개폐 K+ 통로는 활동 전위의 외부 전류를 제공하는 세균 K+ 통로와 유사성을 갖는다.

이러한 통로는 X선 회절을 통해 연구되었으며, 원자 수준의 구조적 특징을 결정할 수 있게 되었다. 이러한 통로의 기능은 전기 생리학적 연구를 통해 탐구된다.

유전자 접근법에는 K+ 통로 유전자의 돌연변이가 있는 동물의 행동 변화를 선별하는 것이 포함된다. 이러한 유전자 방법은 이온 통로 유전자 서열이 잘 알려지기 전에 ''초파리''에서 "Shaker" K+ 통로 유전자를 유전적으로 식별할 수 있게 했다.

돌연변이 유전자에 의해 생성된 전압 개폐 K+ 통로 단백질의 변경된 특성에 대한 연구는 K+ 통로 단백질 도메인과 그 구조 내 개별 아미노산의 기능적 역할을 밝히는 데 도움이 되었다.

참조

[1] 논문 International Union of Pharmacology. LIII. Nomenclature and molecular relationships of voltage-gated potassium channels 2005-12
[2] 논문 Functional and molecular aspects of voltage-gated K+ channel beta subunits 1999-04
[3] 논문 Voltage-gated potassium channels: regulation by accessory subunits 2006-06
[4] 논문 minK-related peptide 1 associates with Kv4.2 and modulates its gating function: potential role as beta subunit of cardiac transient outward channel? 2001-05
[5] 논문 The MinK-related peptides 2004-11
[6] 서적 The hERG Cardiac Potassium Channel: Structure, Function and Long QT Syndrome
[7] 논문 The voltage-gated potassium channels and their relatives 2002-09
[8] 논문 Crystal structure of a mammalian voltage-dependent Shaker family K+ channel 2005-08
[9] 논문 Structure of the KvAP voltage-dependent K+ channel and its dependence on the lipid membrane 2005-10
[10] 논문 Fast Inactivation of Voltage-Gated K(+) Channels: From Cartoon to Structure http://physiologyonl[...] 1998-08
[11] 논문 Currents related to movement of the gating particles of the sodium channels 1973-04
[12] 논문 Energetics of Shaker K channels block by inactivation peptides 1993-12



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