내향성 칼륨 통로

3. 내향성 정류의 메커니즘

K_ir 채널의 내향성 정류 현상은 세포 내 폴리아민의 일종인 스페르민과 마그네슘 이온에 의한 차단으로 인해 발생한다. 이들은 양의 전위에서 채널 구멍을 막아 바깥쪽으로 흐르는 전류를 감소시킨다. 이러한 폴리아민에 의한 전압 의존적 차단은 안쪽 방향으로만 전류가 효율적으로 흐르도록 조절한다. 폴리아민 차단의 기본적인 원리는 알려져 있지만, 구체적인 작동 메커니즘은 아직 논쟁 중이다.^[11]

4. PIP2에 의한 활성화

모든 K_ir 통로는 활성화를 위해 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산염(PIP₂)을 필요로 한다.^[12] PIP₂는 K_ir 2.2에 결합하여 직접 활성화시키며, 이는 작용제와 유사한 특성을 보인다.^[13] 이러한 점에서 K_ir 통로는 PIP₂ 리간드-개폐 이온 통로이다.

5. 역할

내향성 정류 칼륨 채널(K_ir)은 세포 안팎으로 칼륨 이온(K⁺)을 통과시키는데, 세포 안으로 들어오는 내향 전류를 세포 밖으로 나가는 외향 전류보다 더 쉽게 통과시키는 특징을 가진다. 이러한 특성 덕분에 K_ir 채널은 세포의 안정 막 전위를 유지하고 신경 활동을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

전압 고정 실험에서 내향 전류(양전하가 세포 안으로 이동)는 아래쪽으로 처진 형태로, 외향 전류(양전하가 세포 밖으로 이동)는 위쪽으로 처진 형태로 나타난다. K⁺의 반전 전위보다 막 전위가 낮을 때, K_ir 채널은 K⁺ 이온을 세포 안으로 들여보내 막 전위를 안정 전위로 되돌린다. (그림 1 참조) 막 전위가 K_ir 채널의 안정 전위보다 낮게 고정되면 내향 전류가 흐르지만, 안정 전위보다 높게 설정되면 K_ir 채널은 전류를 거의 통과시키지 않는다.

K_ir 채널은 활동 전위 이후 세포를 다시 안정 상태로 만드는(재분극) 지연 정류기나 A형 칼륨 채널과는 다르다. 이들은 탈분극된 막 전위에서 주로 외향 칼륨 전류를 전달하여 "외향성 정류" 채널이라고 불린다. 처음 발견 당시, 내향성 정류는 이러한 외향 칼륨 전류와 구분하기 위해 "이상 정류"라고 불렸다.^[8]

K_ir 채널은 "누설" K⁺ 전류를 담당하는 탠덤 기공 도메인 칼륨 채널과도 다르다.^[9] 일부 K_ir 채널은 "약한 내향성 정류기"로 불리며, K⁺ 반전 전위보다 높은 전압에서 어느 정도 외향 K⁺ 전류를 전달하여 세포의 안정 막 전위를 조절한다. 반면 "강한 내향성 정류기"는 외향 전류를 거의 전달하지 않고, K⁺ 반전 전위보다 낮은 전압에서 활성화되어 내향 전류를 전달한다.^[10]

5. 1. 위치별 기능

6. 조절

내향성 칼륨 통로의 전압 의존성은 외부 K⁺, 내부 Mg²⁺, 내부 ATP 및/또는 G 단백질에 의해 조절될 수 있다.^[16] IRK 채널의 P 도메인은 VIC 계열의 P 도메인과 제한적인 서열 상동성을 보인다. 내향성 정류 채널은 세포막 전위를 설정하는 데 중요한 역할을 하며, 탈분극 시 이러한 채널이 닫히면 평탄상(plateau phase)을 갖는 장기간 활동 전위의 발생이 가능하다.^[16]

내향성 정류 채널은 많은 VIC 계열 채널에서 발견되는 고유의 전압 감지 나선을 갖고 있지 않다. Kir1.1a, Kir6.1 및 Kir6.2와 같은 일부 경우에는 ABC 슈퍼패밀리 구성원과의 직접적인 상호 작용을 통해 ATP 감수성을 포함하여 이종 이량체 복합체에 고유한 기능적 및 조절적 특성을 부여한다고 제안되었다.^[16] 이러한 ATP 감수성 채널은 많은 신체 조직에서 발견되며, 세포질 ATP/ADP 비율에 반응하여 채널 활성을 조절한다(ATP/ADP 증가 시 채널이 닫힘).^[16] 인간 SUR1 및 SUR2 설포닐우레아 수용체(각각 spQ09428 및 Q15527)는 ATP에 반응하여 Kir6.1 및 Kir6.2 채널을 조절하는 ABC 단백질이며, CFTR([http://www.tcdb.org/search/result.php?tc=3.A.1.208.4 TC #3.A.1.208.4])은 Kir1.1a를 조절할 수 있다.^[16]

7. 구조

버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)에서 유래된 KirBac1.1은 333개의 아미노 아실 잔기(aas)로 구성되어 있으며, N-말단에 위치한 두 개의 TMS가 P-루프(잔기 1-150)를 감싸고 있고, 단백질의 C-말단 절반은 친수성이다. KirBac1.1은 K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM (protonated|양성자화된^영어 ''N''-메틸-D-글루카민)의 선택성을 가지고 일가 양이온을 수송하며, Ba²⁺, Ca²⁺, 낮은 pH에 의해 활성이 억제된다.^[18] IRK-C 계열 세균 구성원의 결정 구조^[17]와 기능^[18]이 밝혀졌다.

8. 분류

내향성 칼륨 통로(K_ir)에는 K_ir1 ~ K_ir7로 표시되는 7개의 하위 패밀리가 있다.^[1] 각 하위 패밀리에는 포유류 종에서 거의 동일한 아미노산 서열을 가진 여러 구성원(예: K_ir2.1, K_ir2.2, K_ir2.3 등)이 있다.

K_ir 채널은 4개의 동일한 단백질 서브 유닛으로 구성된 동형사량체 막 단백질이다. 각 서브 유닛은 두 개의 막 관통 알파 나선(M1 및 M2)을 가진다. 이종 사량체는 채널이 과발현될 때 동일한 하위 패밀리(예: K_ir2.1 및 K_ir2.3)의 구성원 간에 형성될 수 있다.

8. 1. 다양성

9. K_ir 채널 관련 질병

• '''영아 지속성 과인슐린성 저혈당증'''은 K_ir6.2의 상염색체 열성 돌연변이와 관련이 있다. 이 유전자의 특정 돌연변이는 채널의 인슐린 분비 조절 능력을 감소시켜 저혈당증을 유발한다.
• '''바터 증후군'''은 K_ir 채널의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. 이 질환은 신장이 칼륨을 재활용하지 못하여 체내 낮은 칼륨 수치를 특징으로 한다.
• '''안데르센 증후군'''은 K_ir2.1의 다중 돌연변이에 의해 발생하는 드문 질환이다. 돌연변이에 따라 우성 또는 열성일 수 있으며, 주기성 마비, 심장 부정맥 및 기형적인 특징을 보인다. (KCNJ2 참고)
• '''바륨 중독'''은 K_ir 채널을 차단하는 능력과 관련이 있을 가능성이 높다.
• '''죽상동맥경화증 (심장 질환)'''은 K_ir 채널과 관련이 있을 수 있다. 내피 세포에서 K_ir 전류의 손실은 죽상 발생(심장 질환의 시작)의 첫 번째 알려진 지표 중 하나이다.
• '''갑상선 중독성 저칼륨혈증 주기성 마비'''는 변형된 K_ir2.6 기능과 관련이 있다.^[19]
• '''EAST/SeSAME 증후군'''은 KCNJ10의 돌연변이에 의해 발생한다.^[20]

참조

_[1] 논문 International Union of Pharmacology. LIV. Nomenclature and Molecular Relationships of Inwardly Rectifying Potassium Channels 2005-12
_[2] 논문 Inward rectifier potassium channels in plants differ from their animal counterparts in response to voltage and channel modulators
_[3] 웹사이트 1.A.2 Inward Rectifier K Channel (IRK-C) Family http://www.tcdb.org/[...] 2016-04-09
_[4] 논문 Lipid agonism: The PIP2 paradigm of ligand-gated ion channels 2015-05
_[5] 논문 Channelopathies of inwardly rectifying potassium channels 1999-11
_[6] 논문 Electrical properties of cardiac muscle attributable to inward going (anomalous) rectification https://onlinelibrar[...] 1965-12
_[7] 논문 Slow changes in potassium permeability in skeletal muscle 1970-07
_[8] 서적 Ion Channels of Excitable Membranes Sinauer
_[9] 문서 Hille, p. 155.
_[10] 문서 Hille, p. 153.
_[11] 논문 The mechanism of inward rectification of potassium channels: "long-pore plugging" by cytoplasmic polyamines 1995-11
_[12] 논문 How highly charged anionic lipids bind and regulate ion channels 2008-05
_[13] 논문 Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2 2011-08
_[14] 논문 Nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in the weaver mouse is mediated via neuroinflammation and alleviated by minocycline administration 2006-11
_[15] 논문 Regional brain variations of cytochrome oxidase activity and motor coordination in Girk2(Wv) (Weaver) mutant mice 2006-10
_[16] 간행물 Isolated human transporter proteins, nucleic acid molecules encoding human transporter proteins, and uses thereof
_[17] 논문 Crystal structure of the potassium channel KirBac1.1 in the closed state 2003-06
_[18] 논문 Functional characterization of a prokaryotic Kir channel 2004-11
_[19] 논문 Mutations in potassium channel Kir2.6 cause susceptibility to thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis 2010-01
_[20] 논문 Epilepsy, ataxia, sensorineural deafness, tubulopathy, and KCNJ10 mutations 2009-05