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칼슘 활성화 칼륨 통로

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1. 개요

칼슘 활성화 칼륨 통로는 칼슘 이온과 막 전압의 변화에 의해 활성화되는 칼륨 이온 채널의 일종이다. 알파와 베타 서브유닛으로 구성되며, 알파 서브유닛은 기공, 전압 센서, 칼슘 감지 영역을 형성하고, 베타 서브유닛은 채널 조절 역할을 한다. 인간에게는 BK 채널(KCa1.1), IK 채널(KCa3.1), SK 채널(KCa2.x) 등 8가지 종류가 있으며, 각 채널은 전압 활성화, 칼모듈린 조절, 칼슘 농도 의존성 등의 특징을 갖는다. BK 채널은 혈관 이완과 운동 조절에, IK 채널은 혈관 석회화 및 세포 주기 조절에, SK 채널은 활동 전위 후 과분극과 일주기 리듬 조절에 관여한다. 원핵생물에도 KCa 채널이 존재하며, 리간드 개폐 메커니즘 연구에 활용된다.

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칼슘 활성화 칼륨 통로
기본 정보
유형막 전위 조절 통로
발견 위치세포막
기능칼륨 이온의 막 투과성 조절
로마자 표기kalshum hwalseonghwa kallyum tongno
식별
심볼KCa
외부 데이터베이스InterPro: IPR003522
InterPro: IPR005832
InterPro: IPR011624
Pfam: PF00520
Pfam: PF03727
유전자
염색체 위치사람: 10q22.3, 19q13.2, 5q31.1
관련 질병간질
청각 장애
칼슘 활성화 칼륨 통로 상세 정보
설명칼슘 활성화 칼륨 통로(KCa)는 세포막에서 발견되는 이온 통로의 한 종류이다. 이 통로는 세포 내 칼슘 이온 농도 증가에 반응하여 칼륨 이온에 대한 막 투과성을 증가시킨다. 이러한 통로는 신경계, 근육, 내분비 세포 등 다양한 세포 유형에서 중요한 역할을 한다.
기능막 전위 조절
세포 흥분성 조절
신호 전달
관련 질병칼슘 활성화 칼륨 통로의 기능 장애는 간질 및 청각 장애와 같은 질병과 관련이 있다.

2. 구조

큰 전도성 칼슘 활성화 칼륨 통로(BK)의 간단한 다이어그램. 이 채널군에 속하는 다른 아형에 대해서도 유사한 구조를 가정할 수 있다.


이러한 채널의 구조는 기능과 게이팅 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 이들은 알파와 베타, 두 개의 서로 다른 서브유닛으로 구성된다. 알파 서브유닛은 기공, 전압 센서 및 칼슘 감지 영역을 형성하는 사량체이다. 이 채널의 서브유닛은 7개의 막횡단 단위와 큰 세포 내 영역으로 구성된다. 전압 센서는 S4 막횡단 영역에 의해 만들어지며, 여기에는 전하의 변화를 '감지'하고 다른 전압 개폐 칼륨 채널과 매우 유사한 방식으로 이동하는 여러 개의 아르기닌 잔기가 있다. 전압 변화에 반응하여 움직이면서 문을 열고 닫는다. S5와 S6 영역 사이의 링커는 채널의 기공을 형성하는 역할을 한다. 세포 내부에서 주목해야 할 주요 부분은 칼슘 보울이다. 이 보울은 칼슘 결합 부위로 생각된다.[3]

채널의 베타 서브유닛은 채널의 조절 서브유닛으로 생각된다. 베타 서브유닛에는 1, 2, 3, 4의 네 가지 종류가 있다. 베타 2와 3은 억제성이며, 베타 1과 4는 흥분성이거나 채널이 열리지 않는 것보다 더 열리도록 한다. 흥분성 베타 서브유닛은 알파 서브유닛에 영향을 미쳐 채널이 거의 비활성화되지 않도록 한다.[4]

3. 종류 및 특징

칼슘 활성화 칼륨 통로는 알파와 베타, 두 개의 서로 다른 서브유닛으로 구성된다. 알파 서브유닛은 기공, 전압 센서 및 칼슘 감지 영역을 형성하는 사량체이다. 이 채널의 서브유닛은 7개의 막횡단 단위와 큰 세포 내 영역으로 구성된다. 전압 센서는 S4 막횡단 영역에 의해 만들어지며, 여기에는 전하의 변화를 '감지'하고 다른 전압 개폐 칼륨 채널과 매우 유사한 방식으로 이동하는 여러 개의 아르기닌 잔기가 있다. 전압 변화에 반응하여 움직이면서 문을 열고 닫는다. S5와 S6 영역 사이의 링커는 채널의 기공을 형성하는 역할을 한다. 세포 내부에서 주목해야 할 주요 부분은 칼슘 보울이며, 칼슘 결합 부위로 생각된다.[3]

베타 서브유닛은 채널의 조절 서브유닛으로 생각된다. 베타 서브유닛에는 1, 2, 3, 4의 네 가지 종류가 있다. 베타 2와 3은 억제성이며, 베타 1과 4는 흥분성이거나 채널이 열리지 않는 것보다 더 열리도록 한다. 흥분성 베타 서브유닛은 알파 서브유닛에 영향을 미쳐 채널이 거의 비활성화되지 않도록 한다.[4]

3. 1. 인간 KCa 채널

다음은 막횡단 소수성 코어의 서열 상동성에 따라 그룹화된 8개의 알려진 인간 칼슘 활성화 칼륨 통로 목록이다.[5]

채널 군소단위체
BK 채널 (KCa1.1)KCa1.1 (BK, Slo1, Maxi-K), β1, β2, β3, β4
IK 채널 (KCa3.1)KCa3.1 (IKCa1, SK4)
SK 채널 (KCa2.x)KCa2.1 (SK1), KCa2.2 (SK2), KCa2.3 (SK3)
기타 (KCa4.x, KCa5.1)KCa4.1 (Slack, Slo2.2, KCNT1), KCa4.2 (Slick, Slo2.1, KCNT2), KCa5.1 (Slo3, KCNU1)


3. 1. 1. BK 채널 (KCa1.1)

구조상 이러한 통로는 전압에 의해서도 활성화될 수 있다. 이러한 통로에서 활성화의 다양한 모드는 서로 독립적인 것으로 생각된다.[5] 이 통로의 이러한 특징은 다양한 생리학적 기능에 참여할 수 있게 한다. BK 통로의 생리학적 효과는 녹아웃 마우스를 사용하여 광범위하게 연구되었다. 그 결과, 마우스의 혈관에 변화가 있다는 것이 관찰되었다. BK 통로가 없는 동물은 평균 동맥압과 혈관 긴장도가 증가했다. 이러한 발견은 BK 통로가 평활근 세포의 이완에 관여한다는 것을 나타낸다. 모든 근육 세포에서 세포 내 칼슘의 증가는 수축을 유발한다. 평활근 세포에서 증가된 세포 내 칼슘 수준은 BK 통로를 열게 하여 칼륨 이온이 세포 밖으로 흐르도록 한다. 이것은 추가적인 과분극과 전압 개폐 칼슘 통로의 닫힘을 유발하여 이완이 일어날 수 있다. 녹아웃 마우스는 또한 의도적인 떨림, 짧은 보폭, 느린 수영 속도를 경험했다. 이 모든 것은 운동실조의 증상이며, BK 통로가 소뇌에서 매우 중요하다는 것을 나타낸다.[6]

BK 통로의 하위 유형은 다음과 같다.

  • KCa1.1 (BK, Slo1, Maxi-K)
  • * 베타 소단위체: β1, β2, β3, β4

3. 1. 2. IK 채널 (KCa3.1)

중간 전도 통로(IK 채널)는 모든 채널 중에서 가장 연구가 덜 된 것으로 보인다. 구조적으로는 전도도와 조절 방법의 주요 차이점을 제외하고는 BK 채널과 매우 유사한 것으로 생각된다. IK 채널은 칼모듈린에 의해 조절되는 반면 BK 채널은 그렇지 않다.[5]

IK 채널은 혈관 석회화와 강한 연관성을 보여주는데, 채널 억제가 혈관 석회화를 감소시키기 때문이다. 이 채널의 과발현은 신체에 상당히 다른 영향을 미친다. 연구에 따르면 이러한 처치는 혈관 평활근 세포의 증식을 유발한다. 이러한 발견은 이 채널에 대한 추가 탐구를 촉발시켰으며, 연구자들은 IK 채널이 암세포, B 및 T 림프구, 줄기 세포의 세포 주기를 조절한다는 것을 발견했다. 이러한 발견은 IK 채널과 관련된 향후 치료법에 대한 가능성을 보여준다.[5]

IK 채널의 하위 유형은 다음과 같다.

  • KCa3.1 (IKCa1, SK4)

3. 1. 3. SK 채널 (KCa2.x)

소전도 칼슘 활성 칼륨 통로는 전도도가 더 큰 친족들과는 상당히 다르다. SK 채널의 주요하고 가장 흥미로운 차이점은 전압에 둔감하다는 것이다. 이 채널은 세포 내 칼슘 수치가 증가해야만 열릴 수 있다. SK 채널의 이러한 특성은 BK 및 IK 채널과는 약간 다른 구조를 가지고 있음을 시사한다.[5]

다른 칼륨 채널과 마찬가지로 활동 전위 후 세포의 과분극에 관여한다. 이 채널의 칼슘 활성화 특성으로 인해 혈관 조절, 유모 세포의 청각 조율, 그리고 일주기 리듬에 참여할 수 있다. 연구자들은 어떤 채널이 활동 전위의 재분극 및 과분극 후에 책임이 있는지 파악하려 했다. 그들은 세포에 전압을 고정시키고, 다양한 BK 및 SK 채널 차단제를 처리한 다음 세포를 자극하여 전류를 생성함으로써 이를 수행했다. 연구자들은 세포의 재분극이 BK 채널 때문에 발생하고, 과분극 후의 일부가 SK 채널을 통한 전류 때문에 발생한다는 것을 발견했다. 또한 SK 채널을 차단해도 과분극 후의 전류가 여전히 발생한다는 것을 발견했다. 이러한 전류를 허용하는 다른 알려지지 않은 유형의 칼륨 채널이 있다는 결론을 내렸다.[7]

SK 채널이 AHP에 관여한다는 것은 분명하다. 이것이 정확히 어떻게 일어나는지는 명확하지 않다. 이것이 어떻게 수행되는지에 대한 세 가지 다른 아이디어가 있다. 1) 칼슘의 단순 확산이 이러한 전류의 느린 운동성을 설명한다, 2) 느린 운동성은 느린 활성화를 가진 다른 채널로 인한 것이다, 또는 3) 칼슘이 단순히 두 번째 메신저 시스템을 활성화하여 SK 채널을 활성화한다. 단순 확산은 전류가 온도에 민감하고, 확산 메커니즘은 온도에 민감하지 않기 때문에 가능성이 낮은 메커니즘으로 밝혀졌다. 또한 전류의 진폭만 칼슘 농도에 따라 변경되고, 채널 활성화의 운동성은 변경되지 않기 때문에 이 역시 가능성이 낮다.

SK 채널의 아형은 다음과 같다.

  • KCa2.1 (SK1)
  • KCa2.2 (SK2)
  • KCa2.3 (SK3)

3. 1. 4. 기타 (KCa4.x, KCa5.1)


  • KCa4.1 (Slack, Slo2.2, KCNT1)[5]
  • KCa4.2 (Slick, Slo2.1, KCNT2)[5]
  • KCa5.1 (Slo3, KCNU1)[5]

3. 2. 원핵생물 KCa 채널

다수의 원핵생물 KCa 채널이 구조적 및 기능적으로 기술되어 있다. 모두 칼슘 또는 다른 리간드에 의해 개폐되며, 특히 KCa1.1 개폐 링과 같이 인간 KCa 채널과 상동성을 갖는다. 이러한 구조는 리간드 개폐의 템플릿 역할을 해왔다.[5]

단백질리간드기능참고
Kch대장균(Escherichia coli)알 수 없음채널[8][9]
MthK메타노서모박터 테르마우토트로피쿠스(Methanothermobacter thermautotrophicus)칼슘, 카드뮴, 바륨, pH채널[10][11][12][13][14]
TrkA/TrkH비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus)아데노신 삼인산(ATP), 아데노신 이인산(ADP)채널[15][16]
KtrAB고초균(Bacillus subtilis)ATP, ADP수송체[17]
GsuK지오박터 설퍼리듀센스(Geobacter sulfurreducens)칼슘, ADP, 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD)채널[18]
TM1088테르모토가 마리티마(Thermotoga maritima)알 수 없음알 수 없음[19]


참조

[1] 논문 Calcium-activated potassium channels 1998
[2] 논문 Expression and Function of Calcium-Activated Potassium Channels in Human Glioma Cells 2006-08-15
[3] 논문 Large-conductance, calcium-activated potassium channels: Structural and functional implications 2006-04-01
[4] 웹사이트 Calcium- and sodium-activated potassium channels {{!}} Introduction {{!}} BPS/IUPHAR Guide to PHARMACOLOGY http://www.guidetoph[...] 2019-04-22
[5] 논문 International Union of Pharmacology. LII. Nomenclature and molecular relationships of calcium-activated potassium channels 2005-12
[6] 논문 Cloning and functional characterization of novel large conductance calcium-activated potassium channel beta subunits, hKCNMB3 and hKCNMB4 2000
[7] 논문 Ca2+ activated K+ Currents in Neurones: Types, physiological roles and modulation 1996
[8] 논문 An Escherichia coli homologue of eukaryotic potassium channel proteins 1994-04
[9] 논문 Structure of the RCK domain from the E. coli K+ channel and demonstration of its presence in the human BK channel 2001-03
[10] 논문 Crystal structure and mechanism of a calcium-gated potassium channel 2002-05
[11] 논문 Structural basis of allosteric interactions among Ca2+-binding sites in a K+ channel RCK domain
[12] 논문 Crystal structures of a ligand-free MthK gating ring: insights into the ligand gating mechanism of K+ channels 2006-09
[13] 논문 Structure of the MthK RCK in complex with cadmium 2010-08
[14] 논문 Crystal structure of a Ba(2+)-bound gating ring reveals elementary steps in RCK domain activation 2012-12
[15] 논문 Crystal structure of a potassium ion transporter, TrkH 2011-03
[16] 논문 Gating of the TrkH ion channel by its associated RCK protein TrkA 2013-04
[17] 논문 The structure of the KtrAB potassium transporter 2013-04
[18] 논문 Distinct gating mechanisms revealed by the structures of a multi-ligand gated K(+) channel
[19] 논문 Crystal Structure of a Two-Subunit TrkA Octameric Gating Ring Assembly



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