체세포 과돌연변이
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1. 개요
체세포 과돌연변이는 B 세포가 항원에 노출되었을 때 B 세포 수용체 유전자에서 발생하는 높은 빈도의 돌연변이 과정이다. 이 과정은 주로 항원 인식에 관여하는 상보성 결정 부위에 집중되며, 활성화 유도 시티딘 탈아미네이즈(AID) 효소에 의한 DNA 내 사이토신의 탈아미노화와 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소에 의한 DNA 복구를 포함한다. 체세포 과돌연변이를 통해 B 세포는 항원에 대한 친화력을 높여 항체 생성 및 기억 B 세포 분화에 기여하며, 유전자 전환과 같은 추가적인 기작을 통해 다양성을 확보하기도 한다.
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| 체세포 과돌연변이 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 유형 | 체세포의 DNA에서 발생하는 돌연변이의 한 유형 |
| 위치 | B 세포 |
| 목표 | 면역글로불린 유전자 |
| 상세 정보 | |
| 과정 | B 세포에서 항체의 친화력을 높이는 과정 면역글로불린 유전자의 가변 영역에서 높은 빈도로 돌연변이 유발 |
| 효소 | 활성화 유도 시티딘 데아미나제 (AID) |
| 결과 | 항체 다양성 증가 친화도 성숙 |
| 오류 | B 세포 림프종 발생 가능성 증가 암 유전자 및 종양 억제 유전자에 영향 |
| 관련 질병 | |
| 관련 질병 | B 세포 림프종 암 |
| 추가 정보 | |
| 참고 문헌 | Janeway, C.A. et al. Immunobiology. 6th ed. Garland Science, 2005. Odegard, V.H., & Schatz, D.G. Targeting of somatic hypermutation. Nat. Rev. Immunol. 6, 573–583 (2006). Steele, E.J., & Lindley, R.A. Somatic mutation patterns in non-lymphoid cancers resemble the strand biased somatic hypermutation spectra of antibody genes. DNA Repair 9, 600–603 (2010). Lindley, R.A., & Steele, E.J. Critical analysis of strand-biased somatic mutation signatures in TP53 versus Ig genes, in genome -wide data and the etiology of cancer. ISRN Genomics, 2013, Article ID 921418 (2013). |
2. 표적화 (Targeting)
체세포 과돌연변이는 DNA의 "핫스팟"이라고 불리는 부분에서 주로 발생하며, 이는 과변이 부위에 집중되어 있다. 이 부위는 면역글로불린의 항원 인지에 관여하는 상보성 결정 부위(CDR)에 해당한다.[6] 이 과정을 통해 특정 외부 항원을 더 잘 인식하고 결합하는 능력이 향상된 B 세포를 선택할 수 있다.[1]
2. 1. 돌연변이의 특징
B 세포는 항원을 인식하면 분열(또는 증식)하도록 자극받는다. 증식하는 동안, B 세포 수용체 유전자 자리는 게놈 전체의 정상적인 돌연변이율보다 최소 105–106 배 더 높은 체세포 돌연변이율을 겪는다. 변이는 주로 단일 염기 치환 형태로 나타나며, 삽입 및 결실은 덜 흔하다. 이러한 돌연변이는 주로 DNA의 "핫스팟"에서 발생하며, 이는 과변이 부위에 집중되어 있다. 이 부위는 면역글로불린의 항원 인지에 관여하는 부위인 상보성 결정 부위에 해당한다.[6] 체세포 과돌연변이의 "핫스팟"은 돌연변이되는 염기에 따라 다르다. G의 경우 RGYW (즉, A/G G C/T A/T), C의 경우 WRCY, A의 경우 WA, T의 경우 TW이다.[7][8] 과돌연변이 과정의 전반적인 결과는 오류가 발생하기 쉬운 수리와 높은 충실도의 수리 간의 균형을 통해 달성된다.[9] 이러한 지향성 과돌연변이를 통해 특정 외부 항원을 인식하고 결합하는 능력이 향상된 면역글로불린 수용체를 발현하는 B 세포를 선택할 수 있다.[1]2. 2. 결과
B 세포가 항원을 인식하면 분열(또는 증식)하도록 자극받는다. 증식하는 동안, B 세포 수용체 유전자좌는 게놈 전체의 정상적인 돌연변이율보다 최소 105–106 배 더 높은 체세포 돌연변이율을 겪는다. 변이는 주로 단일 염기 치환 형태로 나타나며, 삽입 및 결실은 덜 흔하다. 이러한 돌연변이는 주로 DNA의 "핫스팟"에서 발생하며, 이는 과변이 부위에 집중되어 있다. 이 부위는 면역글로불린의 항원 인지에 관여하는 부위인 상보성 결정 부위에 해당한다.[6] 체세포 과돌연변이의 "핫스팟"은 돌연변이되는 염기에 따라 다르다. G의 경우 RGYW (즉, A/G G C/T A/T), C의 경우 WRCY, A의 경우 WA, T의 경우 TW이다.[7][8] 과돌연변이 과정의 전반적인 결과는 오류가 발생하기 쉬운 수리와 높은 충실도의 수리 간의 균형을 통해 달성된다.[9] 이러한 지향성 과돌연변이를 통해 특정 외부 항원을 인식하고 결합하는 능력이 향상된 면역글로불린 수용체를 발현하는 B 세포를 선택할 수 있다.[1]3. 기작 (Mechanism)
체세포 과돌연변이(SHM)는 활성화 유도 시티딘 탈아미네이즈(AID)라는 효소에 의해 DNA 내의 사이토신이 우라실로 탈아미노화되는 것을 중심으로 일어난다.[10][11] 이로 인해 사이토신:구아닌 쌍은 우라실:구아닌 짝이 맞지 않는 형태로 변형된다. 우라실은 일반적으로 DNA에서 발견되지 않기 때문에, 유전체의 안정성을 유지하기 위해 이러한 변형은 대부분 높은 정확도를 가진 염기 절제 복구 효소에 의해 복구된다.
이 과정에서 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소가 관여하여 탈아미노화된 사이토신 자체 또는 주변 염기쌍 위치에 돌연변이를 일으킨다. 빠르게 증식하는 B 세포 집단에서 이러한 돌연변이가 축적되면, 다양한 항원 특이성을 가진 B 세포들이 생성된다. 이 중에서 특정 항원에 대해 가장 높은 친화력을 가진 B 세포가 선택되어 항체를 생성하는 형질 세포나 장수 기억 B 세포로 분화한다.
과돌연변이 과정은 유기체 자신의 세포에 대한 자가 반응성을 가진 세포를 제거하는 자동 선택 기작을 포함한다. 이 자동 선택 과정이 실패하면 자가면역 반응이 발생할 수 있다는 가설이 있다.[13]
Neuberger가 제시한 모델은 AID와 오류 유발 DNA 중합 효소에 기반하여 C-U 변형을 일으키고, 이를 복구하는 과정에서 변이가 도입된다고 설명한다. 그러나 이 모델은 B 세포에서 관찰되는 A:T, G:C 염기쌍 변이의 일부만을 설명할 수 있으며, 염기쌍 변이에서 가닥에 따라 편향적인 변이가 일어나는 이유를 설명하지 못한다.
경쟁 모델로는 RNA/역전사 효소(RT) 기반 메커니즘이 있다. 이 모델은 A:T, G:C 염기쌍 변이 중 A의 변이가 T보다 많고, G의 변이가 T의 변이보다 많다는 가닥 편향성 변이 관찰 결과를 설명하기 위해 제안되었다.
3. 1. AID의 역할
체세포 과돌연변이(SHM)는 효소 활성화 유도 시티딘 탈아미네이즈(AID)가 DNA 내 사이토신을 탈아미노화시키는 메커니즘을 포함한다.[10][11]
사이토신:구아닌 쌍은 우라실:구아닌 미스매치로 직접 돌연변이된다. DNA에서 우라실 잔기는 일반적이지 않으므로, 게놈 무결성을 위해 이러한 돌연변이는 대부분 고충실도 염기 절제 복구 효소로 복구된다. 우라실-DNA 글리코실라제 복구 효소가 우라실 염기를 제거하고,[11] 아퓨리닉 엔도뉴클레아제가 DNA 골격을 절단한다. 이후 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소가 틈을 메워 돌연변이를 생성한다.[10][12]
새로운 DNA 합성은 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소를 포함하며, 탈아미노화된 사이토신 자체 또는 인접 염기 쌍 위치에 돌연변이를 일으킨다. 빠르게 증식하는 B 세포 집단에 돌연변이가 도입되면 항원에 대해 약간 다른 수용체와 다양한 특이성을 가진 수천 개의 B 세포가 생성된다. 이 중 항원에 대한 친화력이 가장 높은 B 세포가 선택된다. 친화력이 가장 큰 B 세포는 항체를 생성하는 형질 세포와 재감염 시 면역 반응을 강화하는 장수 기억 B 세포로 분화한다.
과돌연변이 과정은 유기체 자체 세포의 '특징'에 대해 자동 선택하는 세포를 사용한다. 이 자동 선택 과정의 실패는 자가면역 반응을 유발할 수 있다는 가설이 있다.[13]
3. 2. DNA 복구 과정
체세포 과돌연변이(SHM)는 활성화 유도 시티딘 탈아미네이즈(AID)라는 효소에 의해 DNA 내 사이토신이 탈아미노화되는 과정을 포함한다.[10][11] 이 과정에서 사이토신은 우라실로 바뀐다.이에 따라 사이토신:구아닌 쌍은 우라실:구아닌 짝이 맞지 않는 형태로 변형된다. 우라실은 보통 DNA에서 발견되지 않기 때문에, 유전체의 안정성을 유지하기 위해 이러한 변형은 대부분 높은 정확도를 가진 염기 절제 복구 효소에 의해 복구된다. 복구 과정에서 우라실 염기는 우라실-DNA 글리코실라제라는 효소에 의해 제거되고,[11] 이어서 아퓨리닉 엔도뉴클레아제에 의해 DNA 골격이 절단된다. 그 후, 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소가 이 빈틈을 메우면서 돌연변이를 생성한다.[10][12]
새로운 DNA 합성은 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소를 포함하며, 이는 탈아미노화된 사이토신 자체 또는 주변 염기쌍 위치에 돌연변이를 일으킨다.
3. 3. B 세포의 분화
체세포 과돌연변이(SHM)는 효소 활성화 유도 시티딘 탈아미네이즈(AID)가 DNA 내 사이토신을 탈아미노화하는 과정을 포함한다.[10][11] 이로 인해 사이토신:구아닌 쌍이 우라실:구아닌 짝이 맞지 않게 되어 돌연변이가 일어난다. 우라실은 보통 DNA에서 발견되지 않기 때문에, 게놈의 안정성을 위해 이러한 돌연변이는 대부분 고충실도 염기 절제 복구 효소에 의해 복구된다. 우라실 염기는 우라실-DNA 글리코실라제 복구 효소에 의해 제거되고,[11] 이어서 아퓨리닉 엔도뉴클레아제에 의해 DNA 골격이 절단된다. 이후 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소가 틈을 메우고 돌연변이를 생성한다.[10][12]
새로운 DNA 합성은 오류 발생 가능성이 높은 DNA 중합효소를 포함하며, 이는 탈아미노화된 사이토신 자체나 인접한 염기쌍 위치에 돌연변이를 자주 일으킨다. 빠르게 증식하는 B 세포 집단에 돌연변이가 도입되면, 결국 항원에 대해 약간씩 다른 수용체와 다양한 특이성을 가진 수천 개의 B 세포가 생성된다. 이 중 항원에 가장 높은 친화력을 가진 B 세포가 선택된다. 선택된 B 세포는 항체를 생성하는 형질 세포나 재감염 시 면역 반응을 강화하는 장수 기억 B 세포로 분화한다.
과돌연변이 과정은 유기체 자체 세포의 '특징'에 대해 자동 선택하는 세포도 이용한다. 이러한 자동 선택 과정이 실패하면 자가면역 반응이 발생할 수 있다는 가설이 있다.[13]
4. 체세포 유전자 전환 (Somatic Gene Conversion)
조류는 V(D)J 재조합에 사용할 수 있는 유전자의 수가 매우 제한적이어서, 유전자 전환이 유사 유전자 V 세그먼트와 현재 활성 V 세그먼트 사이에서 체세포 과돌연변이(SMH)와 함께 발생하여 추가적인 다양성을 도입한다. 소, 양, 말과 같은 포유류는 V(D)J에 대한 선택이 충분히 크지만, 체세포 유전자 전환도 수행한다. 인간은 간접적인 증거에 대한 한 보고를 제외하고는 그러한 유전자 전환을 수행하는 것으로 알려져 있지 않다.[14]
4. 1. 기작
조류는 V(D)J 재조합에 사용할 수 있는 유전자의 수가 매우 제한적이어서, 유전자 전환이 유사 유전자 V 세그먼트와 현재 활성 V 세그먼트 사이에서 체세포 과돌연변이(SMH)와 함께 발생하여 추가적인 다양성을 도입한다. 소, 양, 말과 같은 포유류는 V(D)J에 대한 선택이 충분히 크지만, 체세포 유전자 전환도 수행한다. 이러한 종류의 유전자 전환은 또한 AID 효소에 의해 시작되어 이중 가닥 절단을 유발하며, 이는 다른 V 또는 유사 유전자 V 세그먼트를 템플릿으로 사용하여 복구된다. 인간은 간접적인 증거에 대한 한 보고를 제외하고는 그러한 유전자 전환을 수행하는 것으로 알려져 있지 않다.[14]5. 모델
SMH(체세포 과돌연변이)의 메커니즘에 관한 분자 모델에는 1987년부터 두 가지 경쟁 모델이 있었다.
참조
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서적
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