혈관내 림프종

3. 분류

혈관내 림프종은 임상 양상에 따라 크게 세 가지 변종으로 분류된다.^[5]

• '''고전적 변이형''': 주로 유럽과 북미에서 보고되며, 중추신경계 및 피부 침범이 흔하게 나타난다. Western form이라고도 불린다.
• '''혈구탐식 증후군 연관 변이형''': 중추신경계 증상이나 피부 침윤은 적은 반면, 혈구탐식 증후군에 의한 범혈구감소증 및 간비종을 나타내는 경우가 많다. Asian Variant라고도 불린다.
• '''피부 변이형''': 피부에 국한되거나 주로 발생하는 형태로, 비교적 예후가 좋다.

3. 1. 고전적 변이형 (Classical variant)

3. 2. 혈구탐식 증후군 연관 변이형 (Hemophagocytic syndrome-associated variant)

• Western form (고전적인 IVLBL): 중추신경계 증상을 보이며, 피부 침윤도 많이 나타난다.
• Asian Variant: 중추신경계 증상이나 피부 침윤은 적은 반면, 혈구탐식 증후군에 의한 범혈구감소증 및 간비종을 나타내는 경우가 많다.^[35]

3. 3. 피부 변이형 (Cutaneous variant)

4. 병인

혈관내 림프종의 정확한 발병 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 그러나 몇 가지 유전적 요인과 바이러스 감염이 관련되어 있을 가능성이 제기되고 있다.

• '''유전자 이상:''' 현재까지 연구된 바에 따르면, 혈관내 림프종 세포에서 ''MYD88''(44%의 사례) 및 ''CD79B''(26%의 사례) 유전자에 돌연변이가 발견되었다.^[5] 이 외에도 14번 염색체와 18번 염색체 사이의 전좌, 18번 염색체 장완 q21 위치에 있는 ''BCL2'' 유전자와 11번 염색체 장완 22~25 위치 사이에 있는 ''KMT2A'' 유전자의 탠덤 삼중화와 같은 염색체 이상도 보고되었다.^[5] ''BCL2''와 ''KMT2A'' 유전자의 이상은 다른 종류의 B 세포 림프종에서도 발견된다.^[12][13] 이러한 유전자 및 염색체 이상이 혈관내 림프종의 발생 및 진행에 영향을 줄 수 있다.
• '''케모카인 수용체 발현 부족:''' 혈관내 림프종의 악성 B 세포는 CD29 단백질을 발현하지 못하는 반면, 악성 B 세포 주변의 내피 세포는 주요 CXC 케모카인 수용체 단백질(Cxcr5, Ccr6, Ccr7 등)을 발현하지 못한다. 이러한 수용체 단백질의 부족은 B 세포가 혈관 내에서 조직으로 이동하는 것을 방해하여 혈관 내에 축적되게 할 수 있다.^[5]
• '''엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염:''' 혈관내 NK/T 세포 림프종(IVNK/TL)의 경우, 악성 NK 세포와 T 세포가 대부분 EBV에 감염되어 있다.^[8] EBV는 전 세계 인구의 약 95%가 감염될 정도로 흔한 바이러스이며, 대부분 무증상 보균자로 평생을 지내게 된다.^[25][26] 그러나 드물게 EBV 감염이 림프증식성 질환을 유발할 수 있으며, IVNK/TL도 그중 하나로 여겨진다.^[8] EBV는 NK 세포와 T 세포를 감염시켜 세포의 생존과 증식을 촉진하는 유전자를 발현시키는 것으로 알려져 있다.^[27]

5. 역학

혈관내 림프종은 매우 드문 질환으로, 성인에게서 주로 발생하며 중앙 연령은 67세이다. 서양에서는 100만 명당 1명 꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다.^[36]

6. 증상

혈관내 림프종은 다른 림프종과 달리 림프절 종대가 드물고, 다양한 비특이적 증상을 나타낸다. B 증상에 해당하는 전신 권태감, 식욕 부진, 체중 감소, 발열 등이 흔하게 나타나며,^[5] 원인 불명의 발열로 진단되는 경우도 많다.^[15]

종양 세포가 림프절 이외의 혈관 내에서 증식하기 때문에 침범된 장기에 따라 다양한 증상이 나타난다. 중추신경계 침범 시 마비, 실어증, 인지 기능 저하(치매) 등 다양한 신경학적 증상이 나타날 수 있고,^[5] 폐 침범 시 호흡 곤란, 간 침범 시 간 기능 장애 등이 나타날 수 있다. 유방, 하복부, 사지에 주로 발생하는 피부 병변은 반점, 결절, 궤양 등 다양한 형태로 나타날 수 있다.^[5]

혈구탐식 증후군 연관 변이형의 경우, 고열, 범혈구감소증, 간비종대가 주된 증상으로 나타난다.^[5][22] 이는 비종양성 조직구가 적혈구, 백혈구, 혈소판 및 이들의 전구 세포를 포식하는 혈구탐식 증후군의 특징적인 증상이다.^[5]

혈관내 림프종(IVNK/TL) 환자는 일반적으로 빠르게 진행되는 질병을 겪으며, 흔히 피부 병변이 나타나고, 드물게 중추 신경계 침범으로 인한 증상이 나타난다. 골수, 간, 신장, 난소, 자궁경부 등 다양한 장기 침범으로 인한 증상이 나타날 수 있으며,^[1] 발열, 체중 감소, 야간 발한, 관절통, 황달, 혈구 감소, 골수 침범, 다발성 장기 부전 등의 징후를 보일 수 있다.^[8]

대부분의 경우 증상이 급격하게 진행되어 다발성 장기 부전에 이르게 된다.^[2]

7. 검사

혈액 검사에서는 범혈구감소증, LDH 상승, CRP 상승, 페리틴 및 가용성 IL-2 수용체 상승 등을 확인할 수 있다.^[16][7] 응고・섬유소 용해계 검사에서는 파종성 혈관 내 응고 증후군에 수반되는 FDP, D-다이머의 상승을 확인할 수 있다. 간 기능 장애가 동반되는 경우에는 ALP, 빌리루빈의 상승도 확인되지만, AST, ALT의 상승은 경미한 경우가 많다. 면역학적 검사에서는 항핵 항체, M 단백을 확인하는 경우가 있다.

영상 검사에서는 초음파 검사를 통해 간 비대 및 비장 비대를 확인할 수 있으며, FDG-PET를 통해 병변의 위치 및 범위를 확인하고 생검할 장기나 부위를 결정할 수 있다.

골수 검사에서는 골수 천자를 통해 백혈병 등의 다른 악성 질환을 제외하고 혈구 탐식 소견을 확인할 수 있으며, 골수 생검을 통해 림프종 세포 침윤 여부를 확인하여 확진할 수 있다.

장기 생검의 경우, 피부 생검은 환자의 부담이 적어 골수 생검으로 확진을 얻을 수 없는 경우를 대비해 실시한다. 확진에 이르지 못하는 경우에는 증상이나 FDG-PET 결과에 따라 의심되는 장기의 생검을 실시하여 확진할 수 있다.^[17]

8. 진단

혈관내 림프종의 확진은 조직 생검을 통해 혈관 내 림프종 세포의 증식을 확인하는 것이다.^[2] 골수, 피부, 또는 다른 의심 장기의 생검 조직에서 특징적인 림프종 세포를 확인해야 한다.^[2] 면역조직화학 분석을 통해 림프종 세포의 기원(B세포, T세포, NK세포)을 감별할 수 있다.^[2]

일반적으로 피부 생검을 통해 진단하지만, 피부 병변이 없는 경우에는 다른 의심 장기에서 생검을 시행한다.^[2] 이때, FDG-PET 검사가 생검 부위를 결정하는 데 유용할 수 있다.^[2]

현미경 검사에서는 피부, 폐, 간, 골수, 비장 등 다양한 조직의 작거나 중간 크기의 혈관 내에서 중간 크기에서 큰 크기의 림프구를 관찰할 수 있다.^[2] 때때로 이 세포들은 리드-슈테른베르크 세포와 유사한 외형을 갖기도 한다.^[2]

면역조직화학 분석 결과, 악성 림프구는 B세포 표지자인 CD20, CD79a, Pax5를 발현하며, MUM1과 Bcl-2도 각각 95%, 91%의 경우에서 발현된다.^[2] 이러한 B세포는 대부분(80%) 비-배 중심 B세포이며, 다양한 유전자, 염색체, 유전자 발현 이상을 보일 수 있다.^[2]

전형적인 변종은 다양한 임상 증상과 장기 침범을 보일 수 있어 진단이 어려울 수 있다.^[2] 특히 피부 병변이 없는 경우에는 더욱 그렇다. 따라서, 피부 외 다른 부위에 증상이 있거나, 원인을 알 수 없는 발열이 지속되는 경우에도 무작위 피부 생검을 시행하여 혈관내 림프종을 확인하기도 한다.^[2]

9. 치료

혈관내 림프종 치료는 미만성 거대 B세포 림프종과 유사하게 리툭시맙을 포함한 항암 화학 요법(R-CHOP)이 기본이다.^[5] R-CHOP 요법은 사이클로포스파미드, 하이드록시도노루비신(독소루비신 또는 아드리아마이신이라고도 함), 온코빈(빈크리스틴이라고도 함), 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 프레드니솔론)에 단일클론 항체 면역 치료제인 리툭시맙을 추가한 것이다. 이 요법은 3년 생존율이 81%에 달했지만,^[5] 리툭시맙은 폐부전을 포함한 독성 반응을 일으킬 수 있어 주의해야 한다.^[5]

중추신경계 침범이 있는 경우, 고용량 메토트렉세이트를 R-CHOP 요법에 추가할 수 있다.^[18][19] 피부 변이형은 국소 병변에 방사선 치료나 수술적 제거를 고려할 수 있다.^[5][21] 재발하거나 불응성인 경우, 자가 조혈모세포 이식을 고려할 수 있다.^[5]

NK/T 세포 혈관내 림프종은 B세포 표적 치료제인 리툭시맙이 효과가 없으며,^{[8][9][29][30]} 다른 항암 화학 요법(CHOP 또는 hyperCVAD)을 고려해야 한다.

빠른 증상 진행 때문에 신속한 치료가 필요하지만, 확진이 어렵고 전신 상태가 나쁜 경우가 많아, 스테로이드를 먼저 투여하여 전신 상태를 개선하고 종양 붕괴 증후군을 예방하기도 한다.^[37]

10. 예후

과거에는 혈관내 림프종의 예후가 매우 불량했으나, 리툭시맙 도입 이후 치료 성적이 개선되었다.^[5] 고전적 변이형보다 혈구탐식 증후군 연관 변이형의 예후가 더 나쁜 것으로 알려져 있다.^[5] 피부 변이형은 상대적으로 예후가 좋은 편이다.^[5]

리툭시맙을 사용하기 전에는 3년 전체 생존율이 40% 정도로 예후가 불량했지만, 리툭시맙 병용 요법을 시행하면서 2년 생존율이 60% 정도로 개선되었다.^[37] 하지만, 중추신경계 재발이 많아 1/4 정도의 사례에서 중추신경계 재발을 보인다.^[37]

11. 진료과

혈액종양내과

참조

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