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소포림프종

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목차

1. 개요

소포림프종은 B세포의 유전적 변이로 발생하는 림프종의 일종으로, 림프절 비대, 골수 침범 등의 증상을 보이며, 15~20년의 완만한 경과를 보인다. 진단은 조직 검사, 면역학적 검사, 유전체 분석을 통해 이루어지며, 조직학적 등급, 예후 지수, 영상 검사 등을 통해 치료 방침을 결정한다. 치료는 관찰, 방사선 치료, 화학 요법, 면역 요법 등을 사용하며, 재발하거나 형질전환된 경우에는 자가 조혈모세포 이식, 신약 치료 등을 고려한다.

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소포림프종
일반 정보
소포 림프종의 현미경 사진. 특징적인 소견으로 비정상적인 림프소포가 발견되며, 병의 이름 역시 여기서 유래하였다. H&E 염색.
소포 림프종의 현미경 사진. 특징적인 소견으로 비정상적인 림프소포가 발견되며, 병의 이름 역시 여기서 유래하였다. H&E 염색.
분야혈액학, 종양학
진료과혈액종양내과
분류 및 종류
원인 및 위험 요인
진단
예방 및 치료
예후 및 빈도
의학 식별
OMIM151430
MeSHLarge-Cell+Lymphoma,+Follicular

2. 병태생리학

소포림프종의 발병 과정은 매우 복잡하며, B세포에서 발생하는 여러 유전적 변이와 종양 세포를 둘러싼 미세 환경의 상호작용이 중요한 역할을 하는 것으로 이해된다. 질병이 제자리소포림프종(ISFL)에서 시작하여 소포림프종(FL), 그리고 더 공격적인 형질전환 소포림프종(t-FL)으로 진행되는 과정에는 염색체 이상이나 유전자 돌연변이와 같은 유전적 변이가 점진적으로 쌓이는 것이 핵심 기전으로 여겨진다.[75][82][5][12] 이러한 유전적 변화는 세포의 생존 및 증식 능력을 높이고, 추가적인 변이를 쉽게 얻게 만들어 질병을 악화시킨다. 특정 변이 하나보다는 여러 변이의 복합적인 작용이 질병 진행에 관여하는 것으로 보인다.[75][82][5][12] 또한, 종양 세포 주변의 면역세포나 기질세포 등 종양 미세 환경 역시 종양 세포의 생존, 증식, 면역계 회피 등에 영향을 미치는 것으로 밝혀지고 있다.[94][24]

2. 1. 유전적 변이

제자리소포림프종(ISFL, in situ follicular lymphomala)이 소포림프종(FL)으로, 또는 소포림프종이 형질전환 소포림프종(t-FL)으로 진행하는 과정에는 B세포의 전구세포에서 발생하는 염색체 이상이나 유전자 돌연변이와 같은 유전적 변이가 점진적으로 축적되는 과정이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.[75][82][5][12]

이러한 유전적 변이들은 세포의 생존, 증식, 다른 조직으로의 전파 능력을 조절하는 유전자 생산물의 발현을 비정상적으로 바꾸거나, 세포가 추가적인 유전적 변이를 더 쉽게 획득하게 만드는 유전체 불안정성을 유발할 수 있다. 결과적으로, 유전적 변이가 축적되면서 다양한 악성 B세포 클론들이 나타나 질병을 유발하고 진행시킨다.[75][82][5][12]

소포림프종 스펙트럼의 각 단계(ISFL, FL, t-FL) 발생에 단 하나의 특정 유전적 변이가 결정적인 역할을 하기보다는, 여러 유전적 변이들이 서로 복합적으로 상호작용하며 질병이 점차 진행되는 것으로 이해된다. 일반적으로 질병이 진행될수록(예: ISFL에서 FL로, FL에서 t-FL로) B세포 내 유전적 변이의 총 개수가 증가하고 악성도가 높아지는 경향을 보인다.[75][82][5][12]

2. 1. 1. 제자리소포림프종 (In situ Follicular Lymphoma, ISFL)

제자리소포림프종(In situ Follicular Lymphoma, ISFL)은 단일 클론 B세포, 즉 하나의 세포에서 유래한 세포들이 림프절 등 림프 조직의 종자중심(germinal center)에 축적된 상태를 말한다.[75][82] 이 세포들은 흔히 병적인 유전적 이상을 가지고 있는데, 대표적인 예는 염색체 14번의 긴팔(q) 32번 위치와 염색체 18번의 긴팔(q) 21번 위치 사이의 전좌, 즉 t(14;18)(q32;q21)이다. 이 전좌가 발생하면 18번 염색체 q21.33 위치의 B세포 림프종 2 유전자(''BCL2'')가 14번 염색체 q32 위치의 면역글로불린 중쇄 유전자자리(''IGH@'') 근처에 놓이게 된다. 그 결과, ''BCL2'' 유전자가 과도하게 발현되어 Bcl2 단백질(세포자멸사 조절인자)이 많이 만들어진다. Bcl2 단백질은 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸)를 억제하여 세포의 생존 기간을 늘리는 역할을 하며,[84][14] ISFL B세포에서 Bcl2의 과발현은 이 상태의 발생과 추후 더 악성인 소포림프종(FL)으로 진행하는 데 핵심적인 요인으로 여겨진다.[79][9]

흥미롭게도, 건강한 사람의 약 50~67%에서도 혈액 내 순환하는 유핵혈구 100,000개당 1개 정도의 매우 적은 비율로 t(14;18)(q32;q21) 전좌를 가진 세포가 발견된다. 이러한 세포를 가진 빈도는 나이가 들거나 흡연 기간이 길수록 증가하는 경향을 보인다. 하지만 이 전좌를 가진 대부분의 사람에게서 ISFL이 발생하지 않으므로, t(14;18)(q32;q21) 전좌는 세포 생존을 연장시키지만 그 자체만으로는 암 발생을 유발하기에 충분하지 않으며, 암 발생 과정의 한 단계일 뿐이라고 추정된다.[85][15] 이 전좌는 골수에 있는 미성숙 B세포(pre-B세포 또는 pro-B세포)가 초기 발달 과정을 거치는 동안 발생하는 것으로 생각된다. 이후 이 B세포들이 혈액을 통해 순환하다가 림프소포의 종자중심에 축적되어 중심세포(centrocyte)나 중심모세포(centroblast)로 성숙하면서 드물게 ISFL을 형성할 수 있다. 왜 특정 B세포들이 종자중심에 국소적으로 축적되는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.[85][15]

ISFL은 진단 후 첫 10년 동안 매년 약 2~3%의 비율로 소포림프종(FL)으로 진행할 수 있다.[82][12] 이러한 진행 과정에서는 이미 t(14;18)(q32;q21) 전좌를 가진 ISFL의 B세포가 추가적인 유전적 이상을 획득하는 것이 중요하다고 생각된다. 의심되는 추가 돌연변이에는 다음과 같은 유전자들의 이상이 포함된다.[79][20]

# ''EZH2'': 여러 유전자들의 전사를 억제하는 상태를 유지하는 데 관여하는 PRC2 복합체 단백질을 암호화하는 유전자이다. 소포림프종 환자의 약 27%에서 이 유전자의 돌연변이가 발견된다.[86][79][9]

# ''CREBBP'': 다양한 유전자의 활성화에 기여하는 CREB 결합 단백질을 암호화하는 유전자이다.[87]

# ''TNFSF14'': 종양괴사인자 수퍼패밀리에 속하며, 림프계 세포의 활성화에 보조자극 인자로 기능할 수 있는 단백질(LIGHT)을 암호화하는 유전자이다.[71][88]

# ''KMT2D'': 다양한 유전자 발현을 조절하는 히스톤 메틸기전이효소인 MLL2를 암호화하는 유전자이다.[89][90]

또한, ISFL 세포는 복제수 변이(CNV)와 같은 다른 유형의 유전적 변이(예: 특정 유전자의 중복 또는 결실)를 획득할 수 있으며, 이러한 변이들도 소포림프종 발병에 기여할 수 있다. 하지만 어떤 경우든 ISFL 단계의 B세포가 가진 유전적 이상의 총 개수는 실제 소포림프종 세포에서 발견되는 것보다 훨씬 적다.[79][9]

임상적으로 ISFL은 대부분 증상이 없으며, 다른 이유로 림프절 등을 생검했을 때 우연히 발견되는 경우가 많다. ISFL 자체는 치료가 필요한 악성 질환으로 간주되지 않지만, 소포림프종으로 진행할 가능성이 있으므로 추적 관찰이 필요할 수 있다.[9]

2. 1. 2. 소포림프종 (Follicular Lymphoma, FL)

제자리소포림프종 (''in situ'' FL, ISFL)이 소포림프종으로 진행하는 과정에서는 B세포 전구세포에 유전자 돌연변이나 염색체 이상과 같은 유전적 변이가 축적되는 것으로 보인다. 소포림프종은 ISFL보다 더 많은 유전적 변이를 가지고 있으며, 이러한 변이들은 세포의 생존, 증식, 유전체 불안정성, 다른 조직으로의 전파 등을 조절하는 유전자 생산물의 발현에 영향을 미쳐 질병을 유발한다. 특정 단일 유전적 변이보다는 여러 변이의 상호작용이 질병 진행의 원인으로 여겨진다.[75][82][5][12]

소포림프종에서 흔히 발견되는 주요 유전적 변이는 다음과 같다.[93][23][94][24]

  • t(14;18)(q32;q21.3) 염색체 전좌: 전체 사례의 85~90%에서 발견된다. 이 전좌는 18번 염색체의 ''BCL2'' 유전자를 14번 염색체의 ''IGH@'' 근처로 이동시켜, 세포자멸사를 억제하는 BCL2 단백질의 과발현을 유발한다.[84]
  • 1p36 유전자 결실: 전체 사례의 60~70%에서 발견된다. 이 결실로 인해 ''TNFAIP3'' 유전자가 소실된다. 이 유전자는 NF-κB 활성화를 막고 유비퀴틴 연결효소 활성을 통해 면역 반응을 조절하는 단백질을 암호화한다.[91][21]
  • ''KMT2D'' 유전자 돌연변이: 전체 사례의 85~90%에서 발견된다. 이 유전자는 유전자 발현을 조절하는 히스톤 메틸기전이효소를 암호화한다.[89][90]
  • ''CREBBP'' 유전자 돌연변이: 전체 사례의 40~65%에서 발견된다. 다양한 유전자 활성화에 기여하는 단백질을 암호화한다.[87]
  • ''BCL2'' 유전자 돌연변이: 전체 사례의 40~65%에서 발견된다 (전좌와 별개).
  • ''EZH2'' 유전자 돌연변이: 전체 사례의 20~30%에서 발견된다. 유전자 전사 억제에 관여하는 단백질을 암호화한다.[86][79]
  • ''HIST1H1E'' 유전자 돌연변이: 전체 사례의 20~30%에서 발견된다. 히스톤 변형 관련 유전자이다.
  • ''RRAGC'' 유전자 돌연변이: 전체 사례의 약 17%에서 발견된다. 세포 성장, 생존, 사멸, 증식을 조절한다.
  • ''PRDM1'' 유전자 돌연변이: B세포 성숙과 증식을 촉진하는 단백질을 암호화하는 유전자의 변이이다.[92][22]
  • 기타 돌연변이: 전체 사례의 15% 이하에서 ''MEF2B'', ''STAT6'', ''EP300'', ''ARID1A'', ''SLC22A2'', ''CARD11'', ''FOXO1'', ''GNA12'', ''B2M'', ''SGK1'' 등 다양한 유전자에서 돌연변이가 발견될 수 있다.


t(14;18) 전좌와 ''EZH2'' 돌연변이는 관련 유전자 산물의 발현 및 기능을 증가시키는 경향(기능 획득)이 있지만, 다른 많은 유전적 변이들은 유전자 산물의 생산 또는 기능 소실을 초래한다. 이러한 유전적 이상들이 ISFL에서 소포림프종으로의 진행을 구체적으로 어떻게 촉진하는지는 아직 명확하지 않다.[94][24]

소포림프종은 주로 목, 겨드랑이, 사타구니 등의 림프절이 통증 없이 커지는 형태로 나타난다.[13][33] 진단 시 평균 연령은 65세이며, 특별한 병력이 없는 경우가 많다.[13] 림프절 비대는 수개월에서 수년에 걸쳐 서서히 진행되며, 크기가 커졌다 작아졌다 반복할 수 있다.[8] 드물게는 피부, 갑상선, 침샘, 유방, 고환,[11] 비장, 간,[33] 폐 등 림프절 외 조직에서 종괴 형태로 나타나기도 한다.[4]

진단 시점에서 약 80%의 환자는 이미 병기가 진행된 상태이며,[8] 골수 침범(50[13]~70%[8]), 여러 부위의 림프절 침범,[9] 또는 다른 조직 침범[11] 소견을 보인다. 환자의 약 33% 미만에서는[8] B 증상(원인 불명의 반복적인 발열, 야간 발한, 지난 6개월간 체중 감소가 10% 이상 나타남)이 나타난다.[5]

일반적으로 소포림프종은 서서히 진행하는 경과를 보이며, 평균 생존 기간은 15~20년이다. 많은 환자가 소포림프종 자체가 아닌 다른 원인으로 사망한다.[5] 그러나 매년 약 2~3%의 소포림프종 사례는 더 공격적인 형태인 형질전환 소포림프종(t-FL)으로 변형되며,[12] 형질전환 후 평균 생존 기간은 약 4.5년으로 예후가 좋지 않다.[5]

2. 1. 3. 형질전환 소포림프종 (Transformed Follicular Lymphoma, t-FL)

소포림프종(FL)은 시간이 지남에 따라 더 공격적인 형태의 림프종으로 변할 수 있는데, 이를 형질전환(transformation)이라고 한다. 이러한 형질전환은 진단 후 최소 10년 동안 매년 2~3%의 비율로 발생하며,[5][1] 주로 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL, 약 93%의 사례)이나 버킷 유사 림프종(약 7%의 사례)으로 진행된다. 드물게는 전구 B세포 림프모구 백혈병, 형질모세포 림프종, 고등급 B세포 림프종의 아형, B세포형 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종 또는 조직구 육종과 유사한 조직학적 특징을 보이는 형태로 변하기도 한다.[5][1] 소포림프종에서 미만성 거대 B 세포 림프종으로의 진행 빈도가 가장 높으며, 5년 누적 위험은 22%, 10년 누적 위험은 31%로 알려져 있다.[59]

형질전환 소포림프종(t-FL)은 대부분 기존에 FL 진단을 받고 추적 관찰 중인 환자에게서 발견된다. 이들 환자에게는 다음과 같은 변화가 나타날 수 있다:[5]

  • 림프절의 빠른 성장
  • 중추 신경계, 간, 뼈 등 림프절 외 부위에 새로운 병변 형성
  • B 증상(원인 불명의 발열, 야간 발한, 체중 감소)의 시작
  • 고칼슘혈증(혈청 칼슘 수치 상승) 발병
  • 혈청 내 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치 급증


소수의 환자는 FL 병력 없이 처음부터 t-FL로 진단되기도 한다. 이 경우 일반적으로 병이 상당히 진행된 상태이며, 림프절 외 병변이나 B 증상을 동반하는 경우가 많다.[1]

FL이 더 공격적인 형태로 형질전환되는 과정에는 여러 유전적 변이가 관여하는 것으로 보인다.[94][24] 주요 유전적 변이는 다음과 같다.

  • 유전자 활성화 돌연변이: ''CREEBP'', ''KMT2D'', ''STAT6'', ''CARD11'' 등의 유전자에서 활성화를 유도하는 돌연변이가 발생할 수 있다. ''CARD11'' 유전자는 BCL10과 상호작용하여 NF-κB 경로를 활성화하고 세포 생존을 조절하는 구아닐산 키나아제를 암호화한다.
  • 유전자 발현 조절 변화: 다양한 유전자의 발현 양상이 변화한다.
  • 사이토카인 과잉 생산: 세포 활성화를 유도하는 여러 사이토카인이 과도하게 생산된다.[95][25] 또한 B세포 수용체의 구성 요소인 Ig-beta 단백질을 암호화하는 ''CD79B'' 유전자 관련 변화도 나타날 수 있다.[96][26]
  • 유전자 불활성화 돌연변이: 종양 억제 기능 등을 가진 유전자들의 기능이 상실되는 돌연변이가 발생한다. 해당 유전자로는 ''TNFAIP3'', ''CD58''(림프구 기능 관련 항원 3 암호화, T세포 활성화에 관여[97][27]), ''CDKN2A''(종양 억제 단백질 p16INK4a와 p14arf 암호화[98][28]), ''CDKN2B''(사이클린 의존성 인산화효소 억제인자 2B 암호화[99][29]), ''TNFRSF4''(종양괴사인자 수용체 중 하나 암호화[100][30]) 등이 있다. 특히 ''CDKN2A''와 ''CDKN2B'' 유전자가 비활성화되면 유전체 불안정성이 유발되어 다른 유전자 돌연변이 발생 빈도도 높아질 수 있다.
  • ''c-MYC'' 유전자 변화: 세포 증식을 촉진하는 전사인자 c-Myc를 암호화하는 원시종양 유전자 ''c-MYC''의 발현이 비정상적으로 증가하거나 감소하는 변화가 나타난다.[94][31] FL이 DLBCL로 형질전환되는 경우, 70% 이상에서 유전적 또는 비유전적 기전에 의해 MYC 활성이 증가하는 것이 관찰된다.[49]


이러한 형질전환 과정은 FL을 유발하는 B세포 전구체에서 염색체 이상이나 유전자 돌연변이와 같은 유전체 변이가 점진적으로 축적되면서 발생하는 것으로 이해된다. 축적된 변이들은 세포의 생존, 증식, 다른 조직으로의 확산 등을 조절하는 유전자 산물의 과발현 또는 저발현을 유발하고, 추가적인 유전체 변이가 발생하기 쉬운 상태(유전체 불안정성)를 만들 수 있다. 결과적으로 여러 유전체 변이를 가진 악성 B세포 클론들이 늘어나면서 질병이 진행된다. 특정 단일 유전체 변이가 형질전환을 일으키기보다는, 여러 유전체 변이 간의 복합적인 상호작용이 근본적인 원인으로 작용하는 것으로 보인다.[5][12]

일반적으로 t-FL은 공격적이고 빠르게 진행하는 질병으로 간주되며, 치료를 받더라도 전체 환자의 중간 생존 기간은 약 4.5년 정도로 예후가 좋지 않다.[1][5]

2. 2. 종양 환경

종양이 아닌 면역세포나 기질세포, 또는 조직의 세포외기질은 종양성 소포세포가 생존하고 증식하며, 면역계의 감시를 피하는 데 도움을 줄 수 있다. 여러 연구 결과는 다음과 같은 사실을 보여준다.[94][24]

  • 소포수지상세포, 섬유모세포성 망상세포, 보조 T세포: 종양성 소포 B세포의 성장과 생존에 필요한 신호를 제공한다.
  • 조절 T세포: 종양성 소포 B세포는 자신에 대한 면역 반응을 억제하기 위해 조절 T세포를 이용한다.
  • 세포독성 T세포: 정상적으로 종양 세포를 제거해야 하지만, 종양성 소포세포가 존재하는 환경에서는 제 기능을 하지 못한다.
  • 골수의 기질세포: 직접적으로 종양성 소포세포의 성장을 돕는다.


또한, 면역 세포의 침투(침윤) 정도가 감소하는 것은 질병이 초기에 빠르게 진행되는 것과 강하게 연관되어 있는 것으로 나타났다.[101][32]

3. 임상 증상과 경과

소포림프종(FL)은 주로 통증 없이 목, 겨드랑이, 사타구니[13] 등 여러 부위의 림프절이 서서히 커지는 증상으로 나타난다.[13] 이러한 림프절 비대는 수개월에서 수년에 걸쳐 커졌다 작아졌다 반복할 수 있다.[8] 드물게 피부, 갑상선, 침샘, 유방, 고환[11], 비장, 간[33], 폐[4] 등 림프절 외 조직에서 발견되기도 한다.

진단 시 이미 병이 상당히 진행된 경우가 많고(약 80%[8]), 골수 침범(50%[13]~70%[8])이나 전신에 퍼진 상태[9][11]로 발견되기도 한다. 일부 환자(33% 미만[8])는 B 증상(원인 불명의 발열, 야간 발한, 체중 감소)을 경험한다.[5]

일반적으로 병의 진행 속도가 느려 중앙 생존 기간이 15~20년에 달하며, 상당수는 소포림프종이 아닌 다른 원인으로 사망한다.[5] 그러나 매년 약 2~3%의 환자에게서[12] 더 공격적인 형질전환 소포림프종(t-FL)으로 변형될 수 있으며, 이 경우 예후가 나빠진다.[5] 소포림프종은 임상 양상, 조직병리학적 특징, 유전적 이상, 질병 경과 등에서 차이를 보이는 다양한 하위 유형이 존재한다.

3. 1. 제자리소포림프종 (ISFL)

제자리소포림프종(In Situ Follicular Lymphoma, ISFL)은 림프절과 같은 림프 조직의 종자중심(germinal center)에 단일 클론 B세포, 즉 하나의 세포에서 유래한 B세포들이 비정상적으로 축적된 상태를 말한다. 이 세포들은 대개 병적인 유전적 이상을 가지고 있는데, 가장 흔한 것은 14번 염색체의 장완(q) 32번 위치와 18번 염색체의 장완(q) 21번 위치 사이의 염색체 전좌, 즉 t(14;18)(q32;q21)이다. 이 전좌가 일어나면 18번 염색체 q21.33 위치에 있는 B세포 림프종 2 유전자(BCL2)가 14번 염색체 q32 위치의 면역글로불린 중쇄 유전자자리(IGH@) 가까이로 이동하게 된다.[84][14] 그 결과, BCL2 유전자에서 만들어지는 단백질인 Bcl2(B세포 림프종 2 단백질)가 과도하게 발현된다. Bcl2 단백질은 세포예정사(programmed cell death, apoptosis)를 억제하여 세포의 생존 기간을 늘리는 역할을 한다.[84][14] ISFL을 일으키는 B세포에서 Bcl2 단백질이 과발현되는 것은 이 병적 상태의 발생과 추후 더 악성인 소포림프종으로 진행하는 데 핵심적인 요인으로 여겨진다.[79][9]

흥미롭게도, 건강한 성인의 50~67% 정도에서도 혈액 100,000개당 1개 꼴의 매우 적은 수의 순환하는 유핵 혈액 세포에서 이 t(14;18)(q32;q21) 전좌가 발견된다. 이러한 발견 빈도는 나이가 들거나 흡연 기간이 길수록 증가하는 경향을 보인다. 하지만 이 전좌를 가진 대부분의 사람들에게서 ISFL이 발생하지는 않는다. 따라서 t(14;18)(q32;q21) 전좌는 세포의 생존을 연장시키기는 하지만, ISFL 발생에는 이 전좌 외에 다른 요인들이 추가적으로 필요하다고 생각된다. 이 전좌는 골수에 있는 미성숙 B세포(pre-B 세포 또는 pro-B 세포)가 초기 발달 과정을 거치는 동안 발생하는 것으로 추정된다. 이후 이 B세포들이 혈액을 통해 순환하다가 드물게 림프 조직의 종자중심에 축적되어 중심세포(centrocyte) 및 중심모세포(centroblast)로 성숙하면서 ISFL을 형성할 수 있다. 왜 특정 B세포들이 이렇게 축적되는지에 대한 정확한 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.[85][15]

ISFL로 진단된 환자들은 진단 후 첫 10년 동안 매년 약 2~3%의 비율로 실제 소포림프종(FL)으로 진행할 수 있다.[82][12] 이러한 진행 과정에서는 이미 t(14;18)(q32;q21) 전좌를 가지고 있는 ISFL의 B세포들이 추가적인 유전적 이상을 획득하는 것과 관련이 있을 것으로 생각된다. 의심되는 추가 돌연변이가 발생하는 유전자들은 다음과 같다.[79][9][20]

  • ''EZH2'': 여러 유전자들의 전사를 억제하는 상태를 유지하는 데 관여하는 PRC2 복합체 단백질을 암호화한다. 소포림프종 환자의 약 27%에서 이 유전자의 돌연변이가 발견된다.[86][79]
  • ''CREBBP'': 다양한 유전자의 활성화에 기여하는 CREB 결합 단백질을 암호화한다.[87]
  • ''TNFSF14'': 종양괴사인자 수퍼패밀리에 속하며, 림프구 활성화에 보조자극 인자로 기능할 수 있는 단백질(TNFSF14)을 암호화한다.[71][88]
  • ''KMT2D'': 다양한 유전자 발현을 조절하는 히스톤 메틸기전이효소(histone methyltransferase)인 KMT2D를 암호화한다.[89][90]


또한, ISFL 세포는 복제수 변이(copy number variation), 즉 특정 유전자가 포함된 염색체 부위가 중복되거나 결실되는 변이를 획득할 수 있으며, 이러한 변이들도 소포림프종 발병에 기여할 수 있다. 하지만 어떤 경우든 ISFL 상태의 B세포가 가진 유전적 이상의 총 개수는 실제 소포림프종 세포보다는 훨씬 적다.[79][9]

임상적으로 ISFL은 대개 증상이 없으며, 다른 이유로 림프절 등의 조직 생검을 시행했을 때 우연히 발견되는 경우가 많다. ISFL이 있는 환자를 추적 관찰하는 과정에서 드물게 소포림프종이 발견되어 진단될 수 있다.[79][9] 비슷하게, 혈액 내 순환하는 림프구 10,000개 중 1개 이상의 세포에서 t(14;18)(q32;q21) 전좌가 발견되는 사람은 소포림프종 발생 위험이 다소 증가하지만, 절대적인 위험 자체는 여전히 낮은 편이며, 추적 검사 과정에서 소포림프종으로 진단되는 경우가 있을 수 있다.[80][10]

3. 2. 소포림프종 (FL)

소포림프종(Follicular Lymphoma, FL)은 일반적으로 림프절이 붓는 증상으로 나타나는 악성 림프종의 한 종류이다. 주로 목, 겨드랑이, 사타구니[13], 대퇴관[33] 등 여러 부위의 림프절이 통증 없이 서서히 커지는 양상을 보인다.[13] 대부분의 경우 특별한 증상이 없어 우연히 발견되기도 하며, 림프절의 크기가 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 커졌다 작아졌다 반복할 수 있다.[8] 발병 연령의 중앙값은 65세 정도이다.[13] 드물게는 피부, 갑상선, 침샘, 유방, 고환[11], 비장, 간[33], 폐[4] 등 림프절 외 다른 장기에서 종괴 형태로 나타나기도 한다.

진단 시점에는 이미 병이 상당히 진행된 경우가 많으며(약 80%[8]), 골수를 침범(50%[13]~70%[8])하거나 신체 여러 부위의 림프절[9] 및 다른 조직에 퍼져 있는 경우가 흔하다.[11] 환자의 약 1/3 미만에서는[8] B 증상(원인 불명의 반복적인 발열, 야간 발한, 최근 6개월간 10% 이상의 체중 감소)이 나타날 수 있다.[5]

일반적으로 병의 진행 속도가 느리고 오랜 기간에 걸쳐 경과하여, 중앙 생존 기간은 15년에서 20년에 이른다. 상당수 환자는 소포림프종 자체가 아닌 다른 원인으로 사망하기도 한다.[5] 그러나 매년 약 2~3%의 환자에서는[12] 미만성 거대 B세포 림프종 등 더 공격적인 형태의 림프종으로 변형(형질전환 소포림프종, t-FL)될 수 있으며, 일단 변형되면 예후가 나빠져 중앙 생존 기간이 약 4.5년으로 짧아진다.[5]

소포림프종 발병에는 여러 유전적 변이가 관여한다. 가장 특징적인 것은 t(14;18)(q32;q21.3) 염색체 전위로, 약 85~90%의 환자에게서 발견되며 BCL2 유전자의 과발현과 관련이 있다. 이 외에도 1p36 결손(60~70%), ''KMT2D''(85~90%), ''CREEBP''(40~65%), ''EZH2''(20~30%) 등 다양한 유전자의 돌연변이도 흔하게 관찰된다.[24] 이러한 유전적 이상들이 질병 발생과 진행에 관여하는 것으로 생각된다.

서구 국가에서는 전체 악성 림프종의 20~30%를 차지할 정도로 흔하지만, 일본을 포함한 동아시아 지역에서는 발생 빈도가 상대적으로 낮아 전체 악성 림프종의 약 7~15% 정도를 차지한다.[57] 하지만 최근에는 동아시아에서도 발생률이 증가하는 경향을 보이고 있다.

소포림프종은 임상 양상, 조직학적 특징, 유전적 이상, 질병 경과 등에서 차이를 보이는 여러 하위 유형으로 나뉜다. 대표적인 하위 유형으로는 십이지장형 소포림프종, 원발성 위장관 소포림프종, 1p36 결손 동반 미만성 소포림프종, 소아형 소포림프종, 고환 원발성 소포림프종 등이 있으며, 이들은 각각 고유한 특징을 가진다.

3. 2. 1. 십이지장형 소포림프종 (Duodenal-type Follicular Lymphoma, DFL)

십이지장형 소포림프종(Duodenal-type Follicular Lymphoma, DFL)은 처음에는 '''원발성 위장관 소포림프종'''(Primary Gastrointestinal Tract Follicular Lymphoma, PGTFL)의 한 유형으로 여겨졌다.[34] PGTFL은 위장관 병변이 질병의 주요 특징인 소포림프종을 의미한다. 그러나 일부 PGTFL 사례는 십이지장 및 소장의 다른 부분에 병변이 국한되어 나타났으며, 일반적으로 위장관 외부 조직을 침범하지 않았다. 이는 위장관 및 비위장관 조직을 광범위하게 침범하는 전신 질환인 다른 PGTFL 사례와는 다른 양상이었다.

이에 따라 세계 보건 기구(WHO)는 2017년 분류에서 이러한 국소적인 질환을 원발성 위장관 소포림프종 범주에서 분리하여 '십이지장형 소포림프종'이라는 별개의 질병 단위로 재분류했다.[6]

DFL은 대부분 증상이 없는 무증상 질환으로[35][36], 다른 이유로 위장관 내시경 검사를 받다가 우연히 발견되는 경우가 가장 흔하다.[35][36] 드물게 모호한 복부 증상을 호소하기도 한다.[35][36] 한 연구 검토에 따르면, DFL 병변은 약 85%의 사례에서 십이지장뿐만 아니라 공장이나 회장 등 소장의 다른 부위에도 위치했다.[11] 매우 드물게는 직장[37]이나 맹장[38]에서 병변이 발견되기도 한다.

DFL은 일반적으로 천천히 진행되는 질환으로 간주된다.[39] 자연적으로 증상이 호전되는 관해와 다시 나타나는 재발을 반복할 수 있으며, 더 공격적인 형태의 림프종으로 진행하는 경우는 드물다.[39] 따라서 초기 치료로는 특별한 치료 없이 경과를 관찰하는 '관찰 및 대기(watch and wait)' 전략이 흔히 권장되었다.[39]

3. 2. 2. 원발성 위장관 소포림프종 (Primary Gastrointestinal Tract Follicular Lymphoma, PGTFL)

원발성 위장관 소포림프종(PGTFL)은 소화관 침범이 두드러지는 소포림프종의 한 유형이다.[34] 과거에는 십이지장형 소포림프종(DFL)도 PGTFL의 한 종류로 여겨졌으나, DFL은 주로 십이지장 및 인접 소장에 국한된 병변을 보이는 특징이 있어 2017년 세계 보건 기구(WHO)는 이를 별개의 질병 단위로 재분류하였다.[6] 따라서 현재 정의상 PGTFL은 DFL 사례를 제외하며, 보다 광범위한 위장관 및 다른 조직을 침범하는 전신 질환의 양상을 보인다.

PGTFL 환자는 일반적인 소포림프종에서 나타나는 증상들, 예를 들어 목, 겨드랑이, 사타구니 등 여러 부위의 림프절이 커지는 증상을 경험할 수 있다.[13][33] 또한 위, 소장, 대장[11] 또는 직장[37] 등 소화기관에 발생한 병변으로 인해 다양한 소화기 관련 증상이 나타날 수 있다. 주요 증상으로는 복통, 장 폐쇄[11], 지속적인 메스꺼움 및 구토, 혈변(대변에 신선한 피가 섞여 나오는 것) 또는 흑변(위나 상부 소장 출혈로 인해 소화된 피가 섞인 검은색 변을 보는 것) 등이 있다.[40]

PGTFL의 치료는 일반적인 소포림프종의 치료법과 유사하게 진행된다. 질병의 심각성 및 증상 유무에 따라, 특별한 치료 없이 경과를 관찰하는 관찰 대기부터 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법과 방사선 요법의 병용 치료 등 다양한 치료 전략이 적용될 수 있다.[40]

3. 2. 3. 1p36 결손을 동반하는 미만성 소포림프종 (Predominantly Diffuse Follicular Lymphoma with 1p36 deletion)

1p36 결손을 동반하는 미만성 소포림프종은 드문 유형의 소포림프종(FL)이다.[7] 이 질환에 침범된 림프절은 대부분의 소포림프종과 달리, 결절성 또는 소용돌이 모양을 형성하지 않는 중심세포와 중심모세포의 침윤을 보이는 것이 특징이다.[1] 또한, 이 림프종 세포들은 다른 유형의 소포림프종에서 흔히 발견되는 t(14;18)(q32;q21.3) 전위를 가지지 않는다. 대신, 많은 소포림프종 사례처럼 염색체 1번 단완(p arm) 말단 부위의 결손(1p36 결손)을 특징으로 하며, 이는 ''TNFRSF14'' 유전자의 결손을 포함한다.[13]

주요 증상으로는 서혜부(사타구니) 림프절 비대가 가장 흔하며, 액와(겨드랑이) 림프절이나 경부(목) 림프절 비대로 나타나기도 한다. 드물게 골수를 침범하는 경우도 있다. 종괴가 발견되거나 질병이 퍼진 증거가 있더라도, 이 림프종은 일반적으로 서서히 진행되는 경과를 보이므로, 적극적인 치료보다는 장기적인 경과 관찰이 고려될 수 있다.[7]

3. 2. 4. 소아형 소포림프종 (Pediatric-type Follicular Lymphoma, PTFL)

'''소아형 소포림프종'''(Pediatric-type Follicular Lymphoma, PTFL)은 처음에는 1세에서 17세 사이(중앙값 약 13~14세)의 어린이에게 발생하는 것으로 알려졌으나, 최근에는 성인에게서도 발생하는 것으로 보고되었다.[41] 2016년 세계보건기구(WHO)는 이를 별개의 질병으로 정의하였다. 주로 남성에게 발병하며, 머리(편도 및 아데노이드 포함), 목의 림프절이 붓는 증상을 보인다.[41] 드물게 겨드랑이, 사타구니 부위의 림프절이나 림프 조직 외 다른 조직에서 발생하기도 한다.[42] 그러나 현재는 머리, 목, 겨드랑이, 사타구니 이외의 부위나 조직을 침범한 환자는 IRF4 재배열을 동반한 대형 B세포 림프종일 가능성이 더 높은 것으로 간주된다.[41]

PTFL 병변의 세포들은 특징적으로 t(14;18)(q32;q21.3) 염색체 전위가 없지만, 종종 BCL2 유전자를 과발현한다.[7] 이 세포들은 빠르게 증식하는 중심세포와 중심모세포로 구성된다. 유전적으로는 1번 염색체 단완의 36번 위치(1p36)에서 이형접합성 소실(사례의 20-50%)을 보일 수 있으며, 이는 B세포 발달과 기능에 관여하는 ''TNFRSF14'' 유전자의 발현 감소를 유발한다. 또한, ''IRF8'' 유전자(사례의 10-50%)와 ERK 세포 신호 전달 경로 활성화를 조절하는 ''MAP2K1'' 유전자(사례의 10-40%)의 돌연변이도 발견된다.[43][44][45] 드물게 다른 20개 이상의 유전자 변이가 보고되기도 했지만, 전반적으로 다른 유형의 소포림프종에 비해 유전적 이상이 적고 덜 복잡하다.[42]

PTFL은 5년 생존율이 95% 이상으로 예후가 매우 좋으며, 재발과 관해를 반복하더라도 완만한 경과를 보인다.[42] 과거에는 화학 요법, 수술 또는 이 둘을 병행하는 방식으로 치료받았으며, 치료 방식에 관계없이 재발률은 5% 미만, 생존율은 100%로 좋은 결과를 보였다. 최근 연구에서는 36명의 환자가 수술적 절제만 받은 후 경과를 관찰했는데, 모두 생존했고 단 한 명만 재발했다. 여러 연구에서 2년 전체 생존율 100% 이상, 무진행 생존율 90% 이상, 5년 무사건 생존율 약 96%로 보고되어 매우 완만한 유형의 림프종으로 여겨진다. 다만, 소아, 청소년, 성인(성인은 다른 치료가 필요할 수 있음)에게 가장 적합한 치료법과 추적 관찰 방법에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.[41]

WHO 분류 제4판에서는 소아 여포 림프종, 원발성 장 여포 림프종, 제자리 여포 림프종(in situ follicular lymphoma)을 소포림프종의 세 가지 아형으로 추가하였다.

3. 2. 5. 고환 원발성 소포림프종 (Primary Follicular Lymphoma of the Testis, PFLT)

고환 원발성 소포 림프종(Primary Follicular Lymphoma of the Testis, PFLT)은 고환 소포 림프종이라고도 불린다. 2016년 세계 보건 기구(WHO)에 의해 소포림프종(FL)의 별개 형태로 분류되었다.[33] 이 질환은 매우 드물며, 주로 소아 및 청소년에게 발생하지만[46] 성인에게서도 보고된 바 있다.[47]

PFLT는 몇 가지 특징에서 다른 소포림프종 아형과 구별된다. 전형적인 소포림프종이 고환을 침범하는 경우와 비교했을 때, PFLT는 소아 및 청소년에게 더 흔하게 발생하며 질병이 고환에 국한되는 경향이 있다. 또한, 소아형 소포림프종과 유사하게 특징적인 t(14;18)(q32;q21.3) 유전자 전위를 보이지 않는 악성 B세포를 포함한다. 하지만 PFLT는 질병이 고환에만 국한되고, Bcl2 단백질을 발현하지 않는 악성 세포를 포함한다는 점에서 소아형 소포림프종과도 차이가 있다.[48]

PFLT는 매우 완만하게 진행되는 질병으로 간주된다. 병변은 전형적인 소포림프종의 조직학적 특징을 보이거나, 더 흔하게는 소포림프종과 미만성 거대 B세포 림프종이 혼합된 조직학적 특징을 나타낸다. 일반적으로 한쪽 고환에 2cm에서 4cm 크기의 단일 병변으로 나타난다.

환자들은 주로 병변이 있는 고환을 제거하는 고환 절제술을 받고, 이후 다양한 표준 항림프종 화학요법 치료를 받아왔다. 예후는 매우 좋은 편으로, 15명의 소아 및 청소년 환자를 대상으로 한 연구에서는 4개월에서 96개월의 추적 관찰 기간 동안 100%의 완전 관해율을 보였으며 재발 사례는 없었다.[46] 현재까지 고환 원발성 소포림프종이 형질전환 소포림프종(t-FL)으로 진행된 사례는 보고되지 않았다. 이러한 우수한 예후를 고려할 때, 향후에는 수술 후 화학요법 강도를 낮추거나 생략하는 것이 최적의 치료 전략이 될 가능성도 제기된다.[46]

3. 3. 형질전환 소포림프종 (t-FL)

소포 림프종(FL)은 시간이 지남에 따라 더 공격적인 형태의 림프종으로 성질이 변할 수 있는데, 이를 형질전환 소포림프종(t-FL)이라고 한다. FL 진단 후 매년 약 2~3%의 환자에게서 이러한 형질전환이 발생하며,[12] 5년 누적 발생률은 22%, 10년 누적 발생률은 31%에 달한다.[59] 형질전환은 주로 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL, 약 93%의 사례)으로 일어나지만, 버킷 유사 림프종(약 7%의 사례) 또는 드물게는 전구 B세포 림프모구 백혈병, 형질모세포 림프종, 고등급 B세포 림프종의 아형, B세포형 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종, 조직구 육종과 유사한 조직학적 특징을 보이는 형태로 변형되기도 한다.[5][1]

t-FL 발생에는 다음과 같은 유전적 변이가 관여하는 것으로 알려져 있다.[94][24]

  • '''유전자 활성화 돌연변이:''' 주로 ''CREBBP'', ''KMT2D'', ''STAT6'', ''CARD11'' (BCL10과 상호작용하며 NF-κB를 활성화시켜 세포 생존을 조절하는 구아닐산 키나아제 암호화[95]) 등에서 발생한다.
  • '''유전자 발현 조절 변화:''' 다양한 유전자의 발현 양상이 변화한다.
  • '''사이토카인 과잉 생산 및 관련 유전자:''' 세포를 활성화시키는 여러 사이토카인[25] 및 ''CD79B'' (B세포 수용체의 Ig-베타 단백질 구성 요소 암호화[96][26])의 과도한 생산이 관여한다.
  • '''유전자 불활성화 돌연변이:''' ''TNFAIP3'', ''CD58'' (T세포 활성화에 관여하는 세포 부착 분자인 림프구 기능 관련 항원 3 암호화[97][27]), ''CDKN2A'' (종양 억제 유전자 단백질인 p16INK4a 및 p14arf 암호화[98][28]), ''CDKN2B'' (사이클린 의존성 키나아제 억제제 2B 암호화[99][29]) 등에서 발생한다. 특히 ''CDKN2A''와 ''CDKN2B'' 유전자의 불활성화는 게놈 불안정성, 즉 다른 유전자 돌연변이의 빈도 증가를 유발할 수 있다. 또한 ''TNFRSF4'' (종양괴사인자 수용체의 한 종류 암호화[100][30])의 불활성화 돌연변이도 관련된다.
  • ''' ''c-MYC'' 유전자 변화:''' 세포 증식을 촉진하는 다양한 유전자의 발현을 조절하는 c-Myc 원시-종양 유전자 전사 인자를 암호화하는 ''c-MYC''[31]의 유전자 활성화 또는 불활성화 돌연변이, 혹은 발현량의 변화(과소 또는 과다 발현)가 원인이 될 수 있다.[94][24] 특히 FL이 DLBCL로 변형되는 경우, 70% 이상에서 유전적 또는 비유전적 메커니즘에 의한 MYC 활성 증가가 관찰된다.[49]


t-FL은 거의 항상 기존에 FL 진단을 받고 추적 관찰 중인 환자에게서 진단된다.[5] 다음과 같은 증상이 나타날 경우 t-FL을 의심해 볼 수 있다:[5]

  • 림프절의 빠른 성장
  • 중추 신경계, 간, 뼈와 같은 림프절 외 부위에 새로운 병변 형성
  • B 증상(원인 불명의 반복적인 발열, 야간 발한, 지난 6개월간 10% 이상의 체중 감소)의 시작
  • 고칼슘혈증(혈청 칼슘 수치 상승) 발병
  • 효소 젖산 탈수소 효소(LDH)의 혈청 수치 급증


드물게 FL 병력이 없는 환자에게서 t-FL이 처음 진단되기도 하는데, 이 경우 일반적으로 진행된 대량의 질병 상태이며 림프절 외 병변 및 B 증상을 동반할 수 있다.[1]

일반적으로 t-FL의 모든 다양한 형태는 공격적이고 빠르게 진행하는 질병으로 간주된다.[1][5] 형질전환이 시작된 후 치료를 받은 환자의 전체 중앙 생존 기간은 약 4.5년이다.[1][5]

4. 진단

소포림프종(FL)의 진단은 관련된 림프절이나 조직의 생검을 통해 얻은 검체를 분석하여 이루어진다. 진단 과정에서는 질병을 나타내는 특징적인 조직학적 소견, 면역조직화학 검사를 통한 세포 표면 단백질 발현 양상(면역표현형), 그리고 염색체 이상과 같은 유전체 분석 결과를 종합적으로 평가한다.[4]

특정 단백질 표지자나 유전체 이상이 소포림프종 진단에 중요한 단서를 제공하지만, 이러한 소견만으로 확진하지는 않는다. 예를 들어, 소포림프종에서 매우 흔하게 발견되는 t(14:18)(q32:q21.3) 전위는 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 약 30%와 드물게는 반응성 림프절에서도 관찰될 수 있다.[4] 따라서 최종 진단은 조직 검사에서 관찰되는 세포 및 조직 구조의 형태학적 특징, 면역 염색 결과, 유전체 검사 결과 등 다양한 정보를 종합하여 신중하게 내려진다.[4] 진단 과정에서는 유사한 특징을 보이는 다른 림프종과의 감별 진단도 중요하다.

4. 1. 조직학적 소견


  • '''중심세포'''는 각진, 길쭉한, 분열된 또는 꼬인 핵을 가진 작거나 중간 크기이다.
    - '''중심모세포'''는 핵막에 인접한 1~3개의 염기성 핵소체를 가진 소포 핵을 포함하는 더 큰 세포이다.
    - '''소포상 수지상 세포'''는 둥근 핵, 중심에 위치한 핵소체, 부드럽고 분산된 염색질, 인접한 핵막의 편평화를 갖는다.]]
  • '''중심세포'''(Centrocyte): 일반적으로 중심모세포보다 수가 많으며, 작거나 중간 크기의 B세포 림프구이다. 특징적으로 세포 핵이 분열된(cleaved) 모양을 보인다.
  • '''중심모세포'''(Centroblast): 중심세포보다 크기가 큰 B세포 림프구이며, 핵이 분열되지 않은(non-cleaved) 둥근 모양이다.[11]


드물게 소포 림프종은 전구 세포("모세포"), 단핵구, 또는 외투 세포 림프종에서 발견되는 것과 유사한 악성 외투 세포의 특징을 가진 조직 침윤을 보일 수도 있다.[1]

면역조직화학 분석 결과, 이러한 악성 세포들은 일반적으로 CD10 (사례의 약 60%), CD20, CD19, CD22, CD79와 같은 B세포 표면 표지자를 발현한다. 반면, CD5, CD11c, CD23과 같은 세포 표면 단백질은 보통 발현하지 않는다.[4] 유전체 분석에서는 t(14:18)(q32:q21.3) 전위(사례의 85–90%)나 1p36 결실(사례의 60–70%) 등이 흔히 발견된다. 그러나 이러한 특정 단백질 표지자나 유전체 이상만으로 소포 림프종을 확진하지는 않는다. 예를 들어, t(14:18)(q32:q21.3) 전위는 미만성 거대 B세포 림프종의 약 30%와 일부 반응성 양성 림프절에서도 발견될 수 있기 때문이다. 따라서 진단은 조직학적, 면역학적, 유전체적 이상 소견을 종합하여 이루어진다.[4]

세계 보건 기구(WHO) 기준에 따라, 소포 림프종은 소포 내 중심모세포의 상대적인 수에 따라 등급을 분류할 수 있다.[58] 이는 등급에 따라 임상적, 생물학적 차이가 있기 때문이다. 그러나 이 분류법은 관찰자 간 재현성이 낮고, 예후 예측이나 치료 결정에 미치는 영향이 크지 않아 임상에서는 선택적으로 사용된다. 특히 소포가 거의 중심모세포만으로 구성된 경우(3B 등급)는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)으로 진단될 수도 있다.[50] 소포 림프종의 등급 분류는 다음과 같다.[51]

등급중심모세포 수 (고배율 시야(hpf) 당)*
1등급0-5개
2등급6-15개
3등급15개 초과
3A등급3등급이면서 중심세포가 존재함
3B등급3등급이면서 소포가 거의 전부 중심모세포로 구성됨



* 고배율 시야(high-power field, hpf): 현미경의 40배 대물렌즈로 관찰했을 때 보이는 영역을 의미하며, 여러 소포에서 중심모세포 수를 세어 평균 또는 최대값을 기준으로 등급을 매긴다.

일반적으로 1등급과 2등급은 저등급(low-grade) 소포 림프종으로 간주된다. 3A등급 역시 보통 저등급으로 분류되지만, 일부 연구에서는 고등급(high-grade)의 임상 경과를 보인다고 보고하기도 했다. 3B등급은 변형된 소포 림프종(transformed FL, t-FL)으로 분류되며 매우 공격적인 아형으로 간주된다.[8]

3B등급 외에도, 조직 검사에서 동일 조직 내에 소포 림프종과 미만성 거대 세포 림프종 소견이 함께 나타나거나('''복합 림프종'''), 별도의 조직에서 각각 발견되는 경우('''불일치 림프종''')도 있다. 또한 버킷 림프종, 전구 B세포 림프모구 백혈병, 형질모세포 림프종, 다른 고등급 B세포 림프종, B세포 유형의 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종,[5] 또는 조직구 육종과 유사한 소견을 보이는 경우도 질병의 악성도 높은 형태로의 전환을 시사할 수 있다.[1] 이러한 전환 가능성을 의심하게 하는 다른 임상적 소견으로는 림프절의 빠른 성장, 최근 발생하거나 새로 나타난 B 증상(발열, 야간 발한, 체중 감소), 비 림프절 조직에서의 소포 림프종 병변 발생, 혈청 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치의 급격한 상승, 고칼슘혈증 등이 있다.[12]

4. 2. 면역조직화학 검사

면역조직화학 검사 또는 면역 염색을 통해 소포림프종 세포의 특징적인 단백질 발현 양상을 확인할 수 있다. 이는 진단 과정의 중요한 부분 중 하나이다.[4]

종양 세포는 일반적으로 B 세포 계열의 표면 마커를 발현한다. 대표적인 양성 마커로는 CD20, CD79a, CD19, CD22, CD79 등이 있다. 또한, 배 중심 세포 마커인 CD10 (약 60%의 사례에서 발현)과 bcl-6도 흔히 발현된다.[4] 특히 bcl-2 단백질은 정상적인 림프절의 배 중심에서는 발현이 억제되지만, 소포림프종의 종양 세포에서는 강하게 발현되는 경우가 많다. 저등급 소포림프종에서는 약 80~90%, 고등급에서는 약 50% 정도의 발현율을 보인다.

반면, T 세포 계열 마커인 CD3, CD5는 일반적으로 발현되지 않는다. 또한 CD11c나 CD23 같은 다른 세포 표면 단백질도 음성인 경우가 대부분이다.[4]

이 외에도 여포 수지상 세포 (CD21+, CD23+)의 특징적인 네트워크 형성 소견이 관찰되기도 한다.

이러한 면역 표현형은 소포림프종을 다른 유형의 림프종과 감별하는 데 도움을 주지만, 단독적인 마커만으로 확진하지는 않으며 조직학적 소견 및 유전체 이상 등 다른 검사 결과와 종합하여 진단한다.[4]

4. 3. 염색체 이상 검사

소포림프종 세포의 유전체 분석을 통해 다양한 염색체 이상이 발견될 수 있다. 가장 흔하게 관찰되는 이상은 다음과 같다.[4]

  • t(14;18)(q32;q21.3) 전위: 전체 사례의 약 85–90%에서 나타나는 가장 대표적인 염색체 이상이다.
  • 1p36 결실: 전체 사례의 약 60–70%에서 발견된다.


이 외에도 병의 발생 및 진행과 관련된 다른 유전체 이상들이 상대적으로 낮은 빈도로 나타날 수 있다.

그러나 이러한 특정 단백질 마커나 유전체 이상만으로 소포림프종을 확진하지는 않는다. 예를 들어, 가장 흔한 t(14;18)(q32;q21.3) 전위는 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 약 30%에서도 발견되며, 드물게는 반응성 림프절에서도 관찰될 수 있다. 따라서 최종 진단은 조직학, 면역조직화학 검사 결과와 함께 이러한 유전체 분석 결과를 종합적으로 고려하여 내려진다.[4]

4. 4. 감별 진단

소포림프종(FL)은 임상 및 조직학적 특징이 유사한 다른 B세포 림프종과 감별 진단이 필요하다. 주요 감별 대상 질환과 그 특징은 다음과 같다.

  • 반응성 림프 여포 증식증: 양성 질환이지만, 림프절 생검에서 FL과 구별해야 한다. FL의 종양성 림프 소포는 세포 구성이 단조롭고, 세포 자멸사에 빠진 림프구를 처리하는 대식세포가 거의 없어 반응성 소포와 차이를 보인다. 또한, FL에서는 정상적인 소포 구조인 맨틀대가 불분명해지고 소포와 주변 조직의 경계가 모호해지는 경향이 있다. 면역 염색에서 bcl-2 단백질 발현 여부도 감별에 도움이 되는데, 정상적인 배 중심 세포는 bcl-2 발현이 억제되지만 FL 세포는 대부분(저등급의 80~90%, 고등급의 50%) bcl-2를 발현한다.

  • 변연부 B 세포 림프종: 이 림프종의 악성 세포도 소포 구조를 형성할 수 있지만, 주로 림프 조직의 배 중심이 아닌 변연부 구역에서 증식하는 경향이 있다.[11] 또한, 악성 세포가 단핵구 모양을 보이거나 형질 세포로 분화하는 특징을 나타낼 수 있다.[11] MALT 림프종도 이 범주에 속하며 감별이 필요하다.

  • 외투 세포 림프종: 단조로운 형태의 중간 크기 림프구가 증식하며 위축된 배 중심 구조를 보이는 것이 특징이다.[11] 결정적으로, 외투 세포 림프종의 악성 세포는 면역조직화학 염색에서 사이클린 D1에 양성 반응을 보이지만, FL 세포는 대부분 음성이다.[11]

  • 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종: 작은 림프구로 구성된 결절성 증식을 보일 수 있으나, 세포 형태가 다르고 증식 중심이라는 특징적인 구조를 형성한다.[11] 면역표현형 검사에서 악성 세포가 CD5와 CD23 표면 항원에 양성 반응을 보이는 점이 FL과의 중요한 감별점이다 (FL은 일반적으로 CD5, CD23 음성).[11][4]

5. 치료 및 예후

소포림프종(eng)은 일반적으로 서서히 진행되는 림프종으로 알려져 있다. 치료받은 환자의 전체 중앙 생존 기간은 10년에서 15년 사이이며[34], 병변의 크기가 커졌다 작아졌다 하는 경향을 보이기도 하고, 드물게는 특별한 치료 없이 저절로 증상이 호전되는 자연 관해가 나타나기도 한다.[4]

이러한 질병의 특성을 고려하여, 모든 환자에게 즉시 치료를 시작하는 것은 아니다. 예후가 좋을 것으로 예상되거나, 공격적인 치료에 잘 반응하지 않을 것으로 보이는 특정 형태의 소포림프종 환자에게는 적극적인 치료 개입보다는 경과를 주의 깊게 관찰하는 접근법이 선호될 수 있다.[4] 하지만 대부분의 소포림프종 사례는 질병의 어느 단계에서든 예후가 좋지 않아 결국 치료 개입이 필요하게 된다.

치료 여부와 방법을 결정하기 위해서는 환자의 상태를 종합적으로 평가하는 것이 중요하다. 여기에는 질병의 병기, 세계보건기구(WHO) 분류에 따른 조직학적 등급, 질병의 아형, 예상되는 진행 속도 및 다른 공격적인 림프종으로의 변형 가능성, 그리고 PET/CT 영상 검사 등을 통해 확인된 질병의 범위 등이 포함된다.[52][8] 이러한 다양한 요인들을 바탕으로 예후를 예측하고 최적의 치료 전략을 수립하기 위한 여러 가이드라인들이 제안되어 사용되고 있다.[8]

특히 조직학적 등급 중 3등급(Grade 3)은 1, 2등급에 비해 상대적으로 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있어[60], 미만성 거대 B 세포 림프종과 같이 더 공격적인 림프종 치료에 준하는 접근법이 고려되기도 한다. 다만, 3a와 3b 등급 간의 치료 차이 등 세부적인 사항에 대해서는 아직 논의가 진행 중이다.

Grade 1, 2 소포림프종의 구체적인 치료 방법은 병기 및 증상 유무에 따라 달라지며, 관련 내용은 하위 섹션에서 자세히 다룬다.

5. 1. 치료 지침

소포림프종(FL)은 일반적으로 천천히 진행되는 림프종으로, 치료받은 환자의 전체 중앙 생존 기간은 10~15년 정도이다.[34] 병변의 크기가 커졌다 작아졌다 하는 경우가 많으며, 드물게는 저절로 증상이 호전되는 자연 관해가 나타나기도 한다.[4] 이러한 특징 때문에, 예후가 좋거나 공격적인 치료에 잘 반응하지 않을 것으로 예상되는 특정 유형의 소포림프종 환자에게는 즉각적인 치료보다는 경과를 지켜보는 관찰이 선호되기도 한다.[4] 하지만 대부분의 소포림프종 사례는 결국 예후가 좋지 않아 치료 개입이 필요하게 된다. 어떤 경우에 치료를 시작하고 어떤 가이드라인을 따라야 하는지에 대해서는 아직 완전히 합의된 기준은 없다. 현재 예후를 예측하고 치료 방향을 결정하는 데 사용되는 주요 지표들은 다음과 같다: '''1)''' 조직학적 특성; '''2)''' 세부 아형; '''3)''' 예상되는 질병 진행 속도 및 다른 형태의 림프종으로 변형될 가능성; '''4)''' 질병이 퍼진 범위. 질병 범위는 임상 검사, 골수 생검을 통한 골수 침범 여부 확인, 가슴, 배, 골반 부위의 PET/CT 영상 검사, 그리고 신체 검사에서 의심되는 다른 부위의 검사를 통해 평가한다.[52] 이러한 요소들을 종합하여 소포림프종의 예후와 치료 필요성을 판단하기 위해 제안된 가이드라인들은 다음과 같다:[8]

  • WHO 기준 (조직학적 등급): 세계보건기구(WHO) 기준에 따른 조직학적 등급(1, 2, 3A, 3B)을 사용한다. 1, 2, 3A 등급은 일반적인 소포림프종처럼 비교적 낮은 위험도를 보일 것으로 예상되는 반면, 3B 등급은 변형된 소포림프종(t-FL)처럼 높은 위험도를 가질 것으로 예상된다.
  • 여포성 림프종 국제 예후 지수(FLIPI): 다음 5가지 기준을 평가한다.
  • 나이: 60세 이상
  • 앤아버 병기: III기(횡격막 위아래 모두 침범) 또는 IV기(림프 조직 외 장기 침범)
  • 혈중 헤모글로빈 수치: 12g/dL 미만
  • 혈청 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치: 정상 범위 초과
  • 침범된 림프절 영역 개수: 4개 초과

이 기준들 중 해당하는 개수에 따라 저위험(0~1개), 중위험(2개), 고위험(3개 이상) 군으로 분류한다. 리툭시맙을 포함한 치료를 받은 환자들의 2년 예측 무진행 생존율은 각각 84%, 72%, 65%이며, 5년 전체 생존율은 각각 98%, 94%, 87%로 보고되었다.[4]

  • FLIP2 지수: FLIPI를 수정한 지수로, 다음 6가지 기준을 사용한다.
  • 나이: 60세 이상
  • 혈중 헤모글로빈 수치: 12g/dL 미만
  • 혈청 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치: 정상 범위 초과
  • 혈청 베타-2 마이크로글로불린 수치: 정상 범위 초과
  • 가장 큰 림프절 직경: 6cm 이상
  • 골수 침범 여부

해당하는 기준 개수에 따라 0개, 1~2개, 3개 이상인 환자들의 5년 예측 무진행 생존율은 각각 80%, 51%, 19%로 나타났다.[8]

  • CT/PET 영상: 방사성 플루오로데옥시글루코스(F18)의 흡수 정도를 측정하여 총 종양 부피를 계산한다. 추정된 종양 부피가 510cm3 이상인 환자와 미만인 환자의 5년 무진행 생존율은 각각 32.7%와 65.1%였고, 5년 전체 생존율은 각각 84.8%와 94.7%로 보고되었다.[8]
  • 루가노 병기 분류: 질병의 범위를 기준으로 병기를 나눈다.
  • I기: 하나의 림프절 영역 또는 하나의 림프 외 부위 침범
  • II기: 두 개 이상의 림프절 영역 또는 하나의 림프절 영역과 하나의 림프 외 부위를 침범하되, 모든 병변이 횡격막의 같은 쪽에 위치
  • III기: 횡격막 양쪽에 걸쳐 두 개 이상의 림프절 영역 침범
  • IV기: 하나 이상의 림프 외 장기에 광범위하게 퍼진 경우[4]
  • 치료 반응 기반 예후: 항암화학요법 및 면역요법 치료 시작 후 24개월 이내에 질병이 다시 진행된 환자의 5년 생존율은 50~74%로 예측되는 반면, 24개월 이내에 진행되지 않은 환자의 5년 생존율은 약 90%로 예측된다.[8]


이러한 지침들은 일반적인 소포림프종 사례에 적용되며, 특정 아형(예: 원발성 위장관 FL, 1p36 결손 동반 미만성 FL, 소아형 FL, 고환 원발성 FL)의 예후 및 치료 권장 사항은 별도로 고려될 수 있다.

5. 2. 제자리소포림프종 (ISFL)

제자리소포림프종(ISFL)은 양성 질환으로, 일반적으로 치료하지 않는다.[9] 다만, 드물게 소포림프종(FL)으로 진행될 수 있으므로, 이를 확인하기 위해 주기적인 재평가가 필요하다.[9]

5. 3. 국소 소포림프종 (Localized Follicular Lymphoma)

국소 소포림프종은 전체 소포림프종(FL) 사례의 약 10~20%를 차지하며, 질병이 단일 방사선 치료 조사 부위에 국한되고 골수 침범이 없는 초기 단계의 림프종을 의미한다. 이러한 경우는 주로 앤아버 병기 I기(단일 림프절 영역 또는 림프 외 기관 침범) 또는 II기(횡격막의 같은 쪽에 있는 두 개 이상의 림프절 영역 침범)에 해당한다.[4] 질병이 실제로 국소적인지 정확히 확인하기 위해 PET/CT 영상 검사가 강력히 권장된다.[52]

국소 소포림프종의 주된 치료법은 방사선 치료이다. 방사선 단독 치료만으로도 10년 전체 생존율 60~80%, 중앙값 전체 생존 기간 19년이라는 비교적 양호한 치료 성적을 보인다.[8] 하지만 방사선 치료 후 재발하는 경우도 있으며, 이는 주로 치료 당시 방사선 조사 범위 밖에 있던 미세한 병변 때문일 수 있다.

방사선 치료 외에 다른 치료법도 고려될 수 있다. 면역 요법 제제인 리툭시맙을 단독으로 사용하거나, 화학 요법(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손)과 리툭시맙을 병용하는 R-CVP 요법 등이 초기 단계 환자 중 일부에게 고려될 수 있는 치료법이다.[4] 특히 R-CVP와 같은 병용 요법은 질병이 단일 부위를 넘어 여러 부위에 국소적으로 퍼져 있는 경우에 권장될 수 있다. 한 연구에 따르면, 이 병용 요법으로 치료받은 환자의 10년 무진행 생존율은 56%로 다른 요법(41%)보다 높았으나, 전체 생존율에서는 두 그룹 간 유의미한 차이가 없었다.[13]

앤아버 병기 I기 및 종양 크기가 크지 않은 II기 환자의 표준 치료는 방사선 치료이다. 그러나 종양의 부피가 큰 경우에는 진행기 림프종 치료에 준하는 접근법(예: 화학 요법 병용)을 고려하기도 한다.

5. 4. 무증상 소포림프종 (Asymptomatic Follicular Lymphoma)

무증상이지만 국소적이지 않은 저등급 소포 림프종,[8][53][54] 위장관 소포 림프종,[34] 및 소아형 소포 림프종[41] 환자는 특별한 치료 없이 주의 깊은 추적 관찰(watchful waiting영어)을 통해 관리될 수 있다. 심지어 고등급, 공격적, 재발 또는 변형된 소포 림프종이라도 환자가 증상을 느끼지 않는다면 경과를 지켜보는 방식으로 관리될 수 있다.

그러나 무증상 환자라도 다음과 같은 소견 중 하나 이상이 나타나면 치료 시작이 권장된다.[4][33]

  • 종양 크기가 직경 7cm 이상인 경우
  • 3개의 뚜렷한 부위에서 각각 직경 3cm 이상인 림프절이 3개 이상 침범된 경우
  • 종양으로 인해 주변 장기가 압박되는 증상이 나타나는 경우
  • 복수 또는 흉수(복부나 흉강에 체액이 고이는 현상)가 확인된 경우
  • 질병으로 인해 환자의 전반적인 수행 상태(performance status영어)가 저조한 경우
  • 혈청 젖산 탈수소 효소 또는 베타-2 마이크로글로불린 수치가 정상보다 높은 경우[4]
  • 국소적인 뼈 병변이 발견된 경우
  • 신장 침범이 확인된 경우
  • 혈액 검사에서 혈소판 수치가 감소하거나 여러 종류의 백혈구 수가 줄어든 경우
  • 심한 가려움증이나 다른 B 증상(원인 불명의 반복적인 발열, 야간 발한, 지난 6개월 동안 10% 이상의 체중 감소)[5]이 나타나는 경우
  • 림프절, 비장 또는 소포 림프종이 침범한 다른 장기나 조직의 크기가 눈에 띄게 커지는 경우 (예: 최소 6개월 동안 크기가 50% 이상 증가)[33]

5. 5. 증상성 소포림프종 (Symptomatic Follicular Lymphoma)

증상이 있는 소포림프종(eng)은 종양 세포의 양을 줄여 증상을 완화하기 위한 치료가 필요하다. 다양한 화학 요법 요법이 사용되어 왔으며, 여기에는 알킬화 항종양제, 뉴클레오사이드 유사체, 안트라사이클린 등이 조합된다. 일반적으로 사용되는 화학 요법 조합으로는 CVP(사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 프레드니솔론)와 CHOP(CVP에 안트라사이클린계 약물인 아드리아마이신을 추가한 조합)가 있다.

최근에는 FL 치료에 새로운 약제들이 도입되었다. 대표적으로 단클론 항체(예: 리툭시맙, 오비누투주맙, 갈릭시맙, 이노투주맙 오조가마이신, 에프라투주맙)와 면역 조절제(예: 레날리도마이드, 인터페론)가 있다. 이 약물들은 단독으로 사용되거나 다른 약물과 병용하여 증상이 있는 FL 치료에 쓰인다.[13]

현재 많은 치료 요법에서는 리툭시맙(B 세포 표면의 CD20 단백질에 결합하여 B 세포를 사멸시키는 단클론 항체)을 CVP 또는 CHOP 요법과 병용한다. 이를 각각 R-CVP, R-CHOP 요법이라고 부른다. R-CHOP 요법은 R-CVP 요법보다 우수한 치료 성적을 보이는 것으로 알려져 있다. 한 연구에서는 8년 무진행 생존율이 R-CHOP 요법에서 57%, R-CVP 요법에서 46%로 나타났다.[33][61]

더 최근에는 다음과 같은 다른 치료법들도 FL 환자에게 사용되고 있다:

  • 화학 요법 약물인 벤다무스틴과 리툭시맙의 병용 (BR 요법).
  • 화학 요법 약물인 플루다라빈과 II형 토포이소머라제 억제제인 미톡산트론, 그리고 리툭시맙의 병용.[33]
  • 리툭시맙과 다른 면역 요법 약물(예: 갈릭시맙, 에프라투주맙, 레날리도마이드)의 병용.[13]


이러한 최신 요법들의 장기적인 결과는 아직 평가 중이지만, 치료 반응이 좋지 않은 경우(~10–20%)를 제외하면 유사한 결과를 보이는 것으로 분석된다. 벤다무스틴과 리툭시맙 병용 요법(BR 요법)은 저등급(1, 2등급 및 가능하면 3A등급) FL 치료에 R-CHOP나 R-CVP보다 선호될 수 있다. 반면, R-CHOP 요법은 베타-2 마크로글로불린 수치가 높거나 골수 침범과 같은 고위험 특성을 가진 FL에서 선호될 수 있다. 레날리도마이드와 리툭시맙 병용 요법은 진행이 느린 FL 사례 치료에서 좋은 가능성을 보여주었다.[13]

오비누투주맙은 리툭시맙과 유사한 항 CD20 항체로, 2018년 CD20 양성 소포 림프종 치료제로 허가되었다. 리툭시맙처럼 화학 요법과 병용하거나 유지 요법으로 사용되며, 리툭시맙에 저항성을 보이는 경우에도 효과를 나타냈다.[63]

성공적인 초기 치료(유도 요법) 후에는 재발을 늦추기 위해 리툭시맙 유지 요법을 시행할 수 있다. 한 연구에 따르면, 6년간 치료 후 무진행 생존율은 리툭시맙 유지 요법을 받은 환자에서 59.2%로, 받지 않은 환자의 42.7%보다 높았다. 그러나 6년 전체 생존율은 두 그룹 간에 큰 차이가 없었다 (각각 87.4%와 88.7%).[13] 다른 연구에서는 리툭시맙을 장기간 유지하는 것이 8개월 유지하는 것보다 추가적인 이점이 없다는 결과도 있었다.[13] 오비누투주맙 역시 유지 요법으로 사용될 수 있다.[63]

한편, 수술[55][56]이나 방사선 치료[4][13][33]는 덩어리가 큰 변형된 소포림프종(t-FL)으로 인한 증상을 완화하거나, 다른 치료를 견디기 어려운 환자의 병변을 치료하는 데 사용될 수 있다.

소포림프종 3등급은 1, 2등급에 비해 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있어[60], 미만성 거대 B 세포 림프종 치료에 준하는 접근법을 고려하기도 하지만, 3a와 3b 등급 간의 치료 차이 등은 아직 논의 중이다.

Grade 1, 2의 치료는 병기에 따라 달라진다.

  • 국한기: 앤아버 병기 분류 I기 및 부피가 크지 않고 단일 방사선 조사 범위 내에 포함되는 II기의 표준 치료법은 방사선 치료이다. 국한기라도 부피가 큰 병변이 있는 경우에는 진행기에 준하는 화학 요법을 고려한다.
  • 진행기: 과거에는 소포 림프종의 느린 진행 속도와 화학 요법에 대한 낮은 반응성을 고려하여 "무치료 경과 관찰(eng)" 전략이 사용되기도 했다. 그러나 리툭시맙 등장 이후, 리툭시맙을 병용한 화학 요법(R-CHOP, R-CVP, BR 등)이 화학 요법 단독보다 우수한 성적을 보이면서[61] 표준 치료로 자리 잡았다. 고령이거나 다른 질병(합병증)으로 인해 화학 요법을 견디기 어려운 경우에는 경과 관찰이나 리툭시맙 단독 치료도 고려될 수 있다. 리툭시맙 병용 화학 요법 후에는 리툭시맙 유지 요법을 통해 무진행 생존 기간을 유의하게 연장할 수 있다.[62]

5. 6. 형질전환 소포림프종 (t-FL)

소포림프종(FL)이 시간이 지나면서 더 공격적인 형태의 림프종으로 변형되는 것을 형질전환 소포림프종(transformed Follicular Lymphoma, t-FL)이라고 한다. 이러한 형질전환은 진단 후 최소 10년 동안 매년 2~3%의 비율로 발생하며[5][1], 10년 누적 발생률은 약 31%에 달한다.[59]

형질전환은 다음과 같은 여러 요인과 관련이 있다.

형질전환 관련 주요 유전자 변이[24]
구분관련 유전자주요 기능/특징
활성화 돌연변이CREEBP, KMT2D, STAT6, CARD11세포 생존 조절, NF-κB 활성화 등
CD79B[26]B 세포 수용체 구성 요소 암호화
비활성화 돌연변이TNFAIP3, CD58[27]T 세포 활성화 관련
CDKN2A[28], CDKN2B[29]종양 억제 유전자 암호화 (비활성화 시 게놈 불안정성 유발)
TNFRSF4[30]종양 괴사 인자 수용체 암호화
유전자 변화c-MYC[31]세포 증식 촉진 종양 유전자 (활성/비활성 돌연변이 또는 발현량 변화). 미만성 거대 B세포 림프종 변환의 70% 이상에서 활성 증가 관찰[49]



이 외에도 다양한 유전자 발현 변화, 세포 활성화 사이토킨의 과다 생산[25] 등도 형질전환에 영향을 미친다.

형질전환된 림프종의 대부분(약 93%)은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)이며, 약 7%는 버킷 유사 림프종이다. 드물게 전구 B세포 림프모구 백혈병, 형질모세포 림프종, 고등급 B세포 림프종, B세포형 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종, 조직구 육종과 유사한 조직학적 특징을 보이기도 한다.[5][1]

t-FL은 주로 기존에 FL로 추적 관찰 중이던 환자에게서 진단된다. 다음과 같은 증상이 나타날 때 형질전환을 의심할 수 있다.[5]


  • 림프절의 빠른 성장
  • 중추 신경계, 간, 뼈 등 림프절 외 부위에 병변 형성
  • B 증상(원인 불명의 발열, 야간 발한, 체중 감소)의 시작
  • 고칼슘혈증(혈중 칼슘 수치 상승) 발병
  • 혈청 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치 급증


소수의 환자는 FL 병력 없이 처음부터 t-FL로 진단되기도 하는데, 이 경우 일반적으로 림프절 외 병변이나 B 증상을 동반한 진행된 상태로 발견된다.[1]

t-FL은 모든 형태에서 공격적이고 빠르게 진행하는 질병으로 간주되며, 치료받은 환자의 전체 중간 생존 기간은 약 4.5년으로 예후가 좋지 않다.[1][5] 세계보건기구(WHO) 분류 기준상 3B 등급의 FL은 t-FL과 유사하게 높은 위험도의 예후를 보일 것으로 예상된다.[8]

t-FL 치료에는 과거 순수 화학요법만 사용했을 때 중앙 생존 기간이 1~2년에 불과했으나, 리툭시맙(Rituximab)과 같은 단클론 항체 면역요법을 화학요법과 병용하면서 치료 결과가 크게 개선되었다.[5] 주요 치료법은 다음과 같다.

형질전환 소포림프종(t-FL) 주요 치료법 비교
치료법구성주요 결과 및 특징
R-CHOP리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손t-FL 치료의 표준 요법 중 하나. 5년 전체 생존율 73% 달성.[5]
RB 요법벤다무스틴, 리툭시맙R-CHOP 대비 우수한 무진행 생존 기간(PFS) 보고 (예: 69.5개월 vs 31.2개월). 전체 생존 기간(OS) 차이는 유의미하지 않음.[4]
오비누투주맙 기반오비누투주맙, 화학요법 (CHOP 또는 CVP)리툭시맙 기반 요법 대비 높은 3년 PFS 보고 (80% vs 73%).[4]
리툭시맙 + 레날리도마이드리툭시맙, 레날리도마이드 (화학요법 없음)다른 화학면역요법과 유사한 효과를 보이면서 독성(예: 호중구 감소증) 발생률이 낮은 경향.[4]



많은 경우 유도 요법 후에 리툭시맙 유지 요법이 사용된다.[4] 그러나 증상이 없고 종양 부담이 낮은 초기 FL 환자의 경우, 즉시 치료를 시작하는 것과 병의 진행을 지켜보다가 치료를 시작하는 것 사이에 결과 차이가 없으므로, 바로 강력한 치료를 시작할 필요는 없다.[4]

조직학적 3등급 FL은 1, 2등급에 비해 예후가 좋지 않은 것으로 알려져[60] 미만성 거대 B 세포 림프종에 준하는 치료를 고려하는 경우가 많다. 다만, 세부 등급(3a, 3b)에 따른 최적의 치료 접근법에 대해서는 아직 논의가 진행 중이다.

5. 7. 재발 소포림프종 (Relapsed Follicular Lymphoma)

초기 치료 후 재발한 소포림프종 환자는 증상이 없다면 특별한 치료 없이 면밀히 추적 관찰할 수 있다.[13] 만약 치료가 필요하다면, 이전에 최소 1년 이상 관해를 유지했던 치료법을 다시 시도해 볼 수 있다. 이전 치료 효과가 충분하지 않았거나 관해 기간이 짧았다면 다른 치료법을 사용한다.[13]

재발한 소포림프종 치료에는 일반적으로 R-CHOP, R-CVP, RFM(리툭시맙, 플루다라빈, 미톡산트론 병용), RB(벤다무스틴과 리툭시맙 병용) 등의 화학면역요법이 사용된다.[4]

초기 치료에 실패했거나(예: 치료 후 1~2년 내 재발) 여러 번 재발한 환자의 경우 조혈모세포 이식을 고려할 수 있다. 이식에는 자가 조혈모세포 이식(환자 자신의 줄기세포 사용) 또는 동종 조혈모세포 이식(기증자의 줄기세포 사용)이 있다.[13] 명확한 연구 결과는 부족하지만, 자가 조혈모세포 이식은 이식을 감당할 수 있을 만큼 건강 상태가 양호한 초기 치료 실패 환자의 생존 기간을 늘리는 데 도움이 될 수 있다.[13] 자가 이식이 어려운 환자 중 이전에 오비누투주맙 치료를 받지 않았다면, 오비누투주맙과 벤다무스틴 병용 치료 후 오비누투주맙 단독 유지요법이 도움이 될 수 있다.[13]

만약 소포림프종이 미만성 거대 B세포 림프종과 같이 더 공격적인 형태로 형질 전환된 경우에는 R-CHOP 요법이나 고용량 화학요법과 함께 자가 조혈모세포 이식을 시행한다.[64]

여러 치료에도 반응하지 않거나 재발한 환자를 대상으로 다음과 같은 새로운 치료법들이 연구되고 있다.

  • 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K) 억제제: 코판리십, 두벨리십, 이델라리십 등. 세포 생존과 증식에 관여하는 포스포이노시타이드 3-키나아제 신호 전달 경로를 차단한다.[52]
  • CAR-T 세포 치료: 티사젠렉류셀 등. 환자의 T세포를 추출하여 암세포 표면의 특정 단백질(CD19)을 인지하도록 유전자를 조작한 뒤 다시 주입하여 암세포를 공격하게 하는 치료법이다.[52]
  • 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제: 이브루티닙 등. B세포 성숙에 필요한 BTK 효소의 작용을 억제한다.[4]
  • Bcl-2 억제제: 베네토클락스 등. 암세포의 생존과 증식을 돕는 Bcl-2 단백질의 기능을 차단한다.[4]
  • 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제: 아벡시노스타트, 타제메토스타트 등. 유전자 발현을 조절하여 암세포 성장을 억제한다.[4]
  • 면역 관문 억제제: 니볼루맙, 피딜리주맙, 펨브롤리주맙 등. 암세포가 면역 체계의 공격을 회피하는 것을 막아 면역세포가 암세포를 더 잘 공격하도록 돕는다.[4]


이러한 약물들은 기존 치료에 반응하지 않는 환자들에게서, 특히 리툭시맙과 병용했을 때 가능성을 보여주고 있다.[4][52]

참조

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