세포 주기

3. 세포 주기의 조절

세포 주기의 조절은 세포 생존에 필수적인 과정으로, 유전적 손상 감지 및 복구, 통제되지 않는 세포 분열 방지 등을 포함한다. 이 과정은 순차적이고 방향성이 있어, 각 단계가 순서대로 발생하며 "역전"될 수 없다.

폴 너스

팀 헌트

세포 주기 진행은 '''세포 주기 검문점'''(Checkpoint)에 의해 조절된다. 세포 주기 검문점은 DNA 미복제, 방추사 집합, 염색체 분리, DNA 손상 등의 문제를 감시한다.

• '''DNA 미복제 체크포인트''': DNA 복제가 완료되었는지 확인한다. 미완료 시 ATR-Chk1 경로를 통해 세포 주기를 정지시킨다.
• '''방추사 집합 체크포인트''': 방추사 형성이 정상인지 확인한다. Mad2가 활성화되어 Cdc20을 억제하고 염색체 분열을 막는다.
• '''염색체 분리 체크포인트''': 염색체 분배가 정상인지 확인한다. 실패 시 Cdc2/Cyclin B 복합체가 활성을 유지하여 세포질 분열을 막는다.
• '''DNA 손상 체크포인트''': DNA 손상을 감지하고 ATM/ATR, Chk1/2, p53, Bax 등을 활성화하여 DNA 수복, 세포 자멸사, 노화 등을 유도한다.

• '''cip/kip 집단''': p21, p27, p57 등을 포함하며, 사이클린-CDK 복합체를 억제하여 G₁기에서 세포 주기를 중단시킨다.
• '''INK4a/ARF 집단''': p16^INK4a와 p14^ARF를 포함하며, 각각 CDK4 억제 및 p53 분해 억제 기능을 한다.

3. 1. 사이클린-CDK 복합체

사이클린과 CDK를 암호화하는 많은 유전자는 모든 진핵생물에서 보존되지만, 일반적으로 더 복잡한 유기체는 더 많은 개별 구성 요소를 통합하는 더 정교한 세포 주기 제어 시스템을 가지고 있다. 관련 유전자 중 다수는 효모, 특히 ''사카로미세스 세레비지애''를 연구하여 처음으로 확인되었다.^[14] 효모의 유전적 명명법은 이러한 유전자 중 다수에 식별 번호가 뒤따르는 ''cdc''( "세포 분열 주기"의 약자)를 붙인다. 예를 들어 ''cdc25'' 또는 ''cdc20''이 있다.

사이클린은 조절 서브유닛을 형성하고 CDK는 활성화된 이종이량체의 촉매 서브유닛을 형성한다. 사이클린은 촉매 활성이 없고 CDK는 파트너 사이클린이 없으면 비활성화된다. 결합된 사이클린에 의해 활성화되면 CDK는 인산화라고 하는 일반적인 생화학 반응을 수행하여 표적 단백질을 활성화 또는 비활성화하여 세포 주기의 다음 단계로의 조정된 진입을 조율한다. 서로 다른 사이클린-CDK 조합은 표적화되는 다운스트림 단백질을 결정한다. CDK는 세포에서 구성적으로 발현되는 반면, 사이클린은 다양한 분자 신호에 반응하여 세포 주기의 특정 단계에서 합성된다.^[15]

세포 분열 촉진 세포 외부 신호를 받으면 G₁ 사이클린-CDK 복합체가 활성화되어 세포를 S기에 대비시키고, S 사이클린과 DNA 복제에 필요한 효소의 발현을 촉진하는 전사 인자의 발현을 촉진한다. G₁ 사이클린-CDK 복합체는 또한 S기 억제제 역할을 하는 분자를 유비퀴틴화하여 분해를 촉진한다. 단백질이 유비퀴틴화되면 프로테아좀에 의해 단백질 분해를 하도록 표적이 된다. 그러나 단일 세포 수준에서 E2F 전사 역학에 대한 최근 연구 결과에 따르면 G1 사이클린-CDK 활성, 특히 사이클린 D-CDK4/6의 역할은 세포 주기의 진입을 약속하기보다는 시기를 조절하는 것이다.^[16]

활성 S 사이클린-CDK 복합체는 G₁기에 DNA 복제 기점에 조립된 전복제 복합체를 구성하는 단백질을 인산화한다. 인산화는 두 가지 목적을 수행한다. 이미 조립된 각 전복제 복합체를 활성화하고 새로운 복합체의 형성을 방지하는 것이다. 이를 통해 세포의 모든 게놈 부분이 한 번만 복제되도록 보장한다. 복제에 틈이 생기는 것을 방지하는 이유는 매우 명확하다. 중요한 유전자의 전부 또는 일부가 없는 딸세포는 죽기 때문이다. 그러나 유전자 복제수 효과와 관련된 이유로, 특정 유전자의 여분의 복사본을 갖는 것 또한 딸세포에 해롭다.

S기 및 G₂기 동안 합성되지만 비활성화되는 유사 분열 사이클린-CDK 복합체는 염색체 응축 및 분열 방추체 조립과 관련된 하위 단백질을 자극하여 유사 분열의 개시를 촉진한다. 이 과정에서 활성화되는 중요한 복합체는 염색체 동원체와 관련된 구조 단백질의 분해를 촉진하는 후기 촉진 복합체(APC)로 알려진 유비퀴틴 연결 효소이다. APC는 또한 유사 분열 사이클린을 분해하도록 표적으로 삼아 말기 및 세포질 분열이 진행되도록 한다.^[17]

사이클린 D는 세포 주기에 진입하는 세포에서 세포 외부 신호(예: 성장 인자)에 반응하여 생성되는 첫 번째 사이클린이다. 사이클린 D의 수준은 증식하지 않는 휴지 상태의 세포에서는 낮게 유지된다. 또한, CDK4/6 및 CDK2도 CDK4/6이 INK4 계열 구성원(예: p16)에 의해 결합되어 키나아제 활성을 제한하기 때문에 비활성화된다. 한편, CDK2 복합체는 p21 및 p27과 같은 CIP/KIP 단백질에 의해 억제된다.^[18] 세포가 세포 주기에 진입할 때(유사 분열 자극에 의해 유발됨) 사이클린 D의 수준이 증가한다. 이 자극에 반응하여 사이클린 D는 기존의 CDK4/6에 결합하여 활성 사이클린 D-CDK4/6 복합체를 형성한다. 사이클린 D-CDK4/6 복합체는 차례로 망막 모세포종 감수성 단백질(Rb)을 pRb로 단일 인산화한다. 비인산화된 Rb 종양 억제 단백질은 세포 주기 종료를 유도하고 G0 정지(노화)를 유지하는 기능을 한다.^[19]

지난 수십 년 동안 pRB 단백질이 사이클린 D-Cdk4/6 매개 인산화에 의해 비활성화된다는 모델이 널리 받아들여졌다. Rb에는 14개 이상의 잠재적인 인산화 부위가 있다. 사이클린 D-Cdk 4/6는 Rb를 점진적으로 인산화하여 과인산화 상태로 만들며, 이는 pRB–E2F 복합체의 해리를 유발하여 G1/S 세포 주기 유전자 발현을 유도하고 S 단계로 진행한다.^[20]

그러나 최근 연구의 과학적 관찰에 따르면 Rb는 세 가지 유형의 동형체로 존재한다. (1) G0 상태의 비인산화 Rb, (2) 초기 G1 상태에서 "부분적으로" 인산화된 Rb라고도 하는 단일 인산화 Rb, (3) 후기 G1 상태의 비활성 과인산화 Rb이다.^[21][22][23] 초기 G1 세포에서 단일 인산화 Rb는 각각 고유한 E2F 결합 친화성을 가진 14개의 서로 다른 동형체로 존재한다.^[23] Rb는 수백 개의 서로 다른 단백질과 연관된 것으로 밝혀졌으며^[24] 다양한 단일 인산화 Rb 동형체가 서로 다른 단백질 파트너를 갖는다는 아이디어가 매우 매력적이었다.^[25] 최근 보고서에 따르면 단일 인산화는 Rb의 다른 단백질과의 연관성을 제어하고 기능적으로 구별되는 형태의 Rb를 생성하는 것으로 확인되었다.^[26] 모든 다른 단일 인산화 Rb 동형체는 E2F 전사 프로그램을 억제하고 G1 단계에서 세포를 정지시킬 수 있다. 중요하게도, Rb의 서로 다른 단일 인산화 형태는 E2F 조절을 넘어 확장되는 고유한 전사 출력을 갖는다.^[26]

일반적으로 pRb가 E2F에 결합하면 E형 사이클린을 포함한 특정 G1/S 및 S 전이 유전자의 E2F 표적 유전자 발현이 억제된다. Rb의 부분적인 인산화는 E2F 표적 유전자 발현에 대한 Rb 매개 억제를 해제하고 사이클린 E의 발현을 시작한다. 세포가 사이클린 E 활성화로 전환되는 분자 메커니즘은 현재 알려져 있지 않지만, 사이클린 E 수준이 증가함에 따라 활성 사이클린 E-CDK2 복합체가 형성되어 Rb가 과인산화에 의해 비활성화된다.^[23] 과인산화된 Rb는 E2F로부터 완전히 해리되어 세포가 S 단계로 진행하는 데 필요한 광범위한 E2F 표적 유전자의 추가 발현을 가능하게 한다. 최근에, 사이클린 D-Cdk4/6가 다른 사이클린, 사이클린 E, A 및 B가 아닌 사이클린 D에만 구별되는 Rb의 C-말단 알파 나선 영역에 결합하는 것이 확인되었다.^[27] Rb 인산화의 구조 분석을 기반으로 한 이 관찰은 Rb가 여러 사이클린-Cdk 복합체를 통해 다른 수준으로 인산화된다는 것을 뒷받침한다. 또한 이것은 단일 유형의 Rb 과인산화 메커니즘을 통해 모든 단일 인산화 Rb 동형체의 동시 스위치형 비활성화에 대한 현재 모델을 가능하게 한다. 또한 사이클린 D-Cdk 4/6 특이적 Rb C-말단 나선의 돌연변이 분석 결과, Rb에 대한 사이클린 D-Cdk 4/6 결합의 중단은 Rb 인산화를 방지하고, G1에서 세포를 정지시키고, 종양 억제에서 Rb의 기능을 강화하는 것으로 나타났다.^[27] 이 사이클린-Cdk 구동 세포 주기 전이 메커니즘은 세포 증식을 허용하는 세포 주기에 전념하는 세포를 관리한다. 암세포 성장은 종종 사이클린 D-Cdk 4/6 활성의 조절 장애를 동반한다.

과인산화된 Rb는 E2F/DP1/Rb 복합체(E2F 반응 유전자에 결합되어 효과적으로 전사를 "차단"함)로부터 해리되어 E2F를 활성화한다. E2F의 활성화는 사이클린 E, 사이클린 A, DNA 중합 효소, 티미딘 키나아제 등과 같은 다양한 유전자의 전사를 초래한다. 따라서 생성된 사이클린 E는 CDK2에 결합하여 사이클린 E-CDK2 복합체를 형성하며, 이는 세포를 G₁에서 S 단계로 이동시킨다(G₁/S, 이는 G₂/M 전이를 시작한다).^[28] 사이클린 B-cdk1 복합체 활성화는 핵막의 파괴와 전기 시작을 유발하고, 그 후 비활성화는 세포가 유사 분열을 종료하게 한다.^[15] 엔지니어링된 형광 리포터 세포를 사용하여 단일 세포 수준에서 E2F 전사 역학에 대한 정량적 연구는 세포 주기 진입의 제어 논리를 이해하기 위한 정량적 프레임워크를 제공하여 표준 교과서 모델에 도전했다. Myc와 같이 E2F 축적의 진폭을 조절하는 유전자는 세포 주기 및 S 단계 진입에 대한 헌신을 결정한다. G1 사이클린-CDK 활성은 세포 주기 진입의 동인이 아니다. 대신, 주로 E2F 증가의 시기를 조정하여 세포 주기 진행 속도를 조절한다.^[16]

세포 주기의 진행은 '''Cdk'''(cyclin-dependent kinase, 사이클린 의존성 키나아제)와 '''사이클린'''(cyclin) 복합체에 의해 제어된다. Cdk/사이클린 복합체는 세포 주기를 앞으로 진행시키므로, '''세포 주기 엔진'''(cell cycle engine)이라고 불린다. 동물 세포에서는 여러 Cdk/사이클린 복합체가 세포 주기 진행에 관여한다.

세포 내에서는 각 사이클린의 전사 제어 및 유비퀴틴 의존적인 분해, Cdk는 인산화・탈인산화 등의 수식을 통한 활성 제어가 이루어져 필요한 때에 필요한 복합체만 활성화되도록 한다.

3. 2. 세포 주기 검문점 (Checkpoint)

• '''DNA 미복제 체크포인트'''
• : DNA 미복제 체크포인트는 DNA 복제가 완료되어 분열기로 진행될 준비가 되었는지 감시한다. DNA 복제가 미완료되면, '''ATR-Chk1''' 의존적으로 M기로의 이동에 필요한 Cdk/사이클린 복합체의 활성화를 억제하여 세포 주기를 정지시킨다.

• '''방추사 집합 체크포인트'''
• : 방추사 집합 체크포인트는 M기 후기에 방추사의 형성이 정상적이고 분열기 후기로 이동할 수 있는 상황인지 확인한다. 방추사 형성에 실패하면, '''Mad2'''가 미세 소관과 결합하지 않은 동원체 의존적으로 활성화되어, 분열 후기 시작에 필요한 '''Cdc20'''의 활성을 억제하고, 염색체의 분열을 정지시킨다.

• '''염색체 분리 체크포인트'''
• : 염색체 분리 체크포인트는 M기 말기에 정상적인 염색체 분배가 이루어졌는지 확인한다. 염색체 분배에 실패하면 Cdc2/Cyclin B 복합체가 활성을 잃지 않고 세포질 분열로 넘어가지 못한다.

• '''DNA 손상 체크포인트'''
• : DNA 손상 체크포인트는 G1기, G1/S기, S기, G2/M기에서 작용하여, DNA에 손상이나 변이가 없는 정상적인 DNA 합성을 보장한다. 이 기구는 '''ATM/ATR'''이 자체적으로 또는 다른 인자에 의해 DNA 손상을 인식함으로써 활성화되며, 이것이 하위의 '''Chk1/2'''나 '''p53''', '''Bax''' 등을 활성화함으로써 DNA 수복이나 세포 자멸사, 노화 등을 통해 원치 않는 유전 정보의 손실이나 세포의 암화를 방지한다.

3. 3. 세포 주기 억제 단백질

4. 세포 주기와 암

세포 주기의 조절 장애는 종양 형성을 유발할 수 있으며, 이는 암 발생의 주요 기전 중 하나이다.^[53] 특히, RB, p53 등의 세포 주기 억제 유전자가 변이되면 세포의 무제한 증식을 유도하여 종양을 형성한다.

세포 주기를 활발하게 진행 중인 세포는 약물이나 방사선에 취약하므로, 암 치료의 표적이 된다. 벌크 감소술로 종양을 제거한 후, 방사선이나 화학 요법을 사용하면 세포 주기에 새로 진입한 세포들을 효과적으로 제거할 수 있다.^[15]

세포 주기의 길이는 세포 종류에 따라 다르다. 장 상피의 음와 세포는 9~10시간으로 매우 짧은 주기를 가지는 반면, 휴지기 상태의 마우스 피부 줄기 세포는 200시간 이상으로 긴 주기를 가진다. 이러한 차이는 주로 G₁기의 길이에 기인한다.

세포는 세포 주기의 특정 단계에서 방사선에 대한 민감도가 다르다. 일반적으로 후기 M 및 G₂기에서 가장 민감하고, 후기 S기에서 가장 저항적이다. 세포 내 설프히드릴 화합물 수준은 방사선 민감도와 관련이 있다.

DNA 이중 가닥 절단 복구 과정인 상동 재조합(HR)은 S기에서 가장 활발하며, G1기에서는 거의 존재하지 않는다. 반면, 비상동 말단 결합은 세포 주기 전반에 걸쳐 활성화된다.^[55]

4. 1. 암 발생 기전

4. 2. 암 치료제 개발

5. 세포 주기의 진화

세포 주기는 모든 세포 구성 요소를 복제하여 두 개의 딸세포로 나누는 과정이다. 리보솜과 같은 구성 요소는 지속적으로 생성되지만, 염색체와 MTOC는 세포 주기 동안 한 번만 복제된다. 세포 주기의 핵심은 게놈 형성으로 진화한, 다양한 세포 요소의 복제를 조율하는 능력이다.^[56]

세포 이전 환경에는 기능적이고 자기 복제하는 RNA가 존재했다.^[56] 이 환경에서 성장은 RNA의 지속적인 생산이었다. 그러나 기생 RNA, 유전 문제, 복제 수 조절 등의 문제가 발생했다.^[56][57]

"게놈" RNA를 "기능적" RNA로부터 분리하는 것은 이러한 문제를 해결하는 데 도움이 되었다.^[58] 게놈 RNA의 복제 수를 제어하고, 기능적 RNA 생성과 분리하면 복제 충실도를 높일 수 있었다. 이후 더 안정적인 분자인 DNA로 게놈 RNA를 대체하면서 더 큰 게놈을 가질 수 있게 되었다. 자기 촉매 효소 합성에서 게놈 지향 효소 합성으로의 전환은 세포 진화의 중요한 단계였으며, 기능적 합성과 게놈 복제를 매우 다른 방식으로 조절해야 하는 세포 주기에 지속적인 영향을 미쳤다.^[56]

세포 주기 진행은 사이클린 농도 변화와 사이클린 의존성 키나아제(CDK)의 상호작용으로 제어된다. 효모에서는 하나의 CDK가 세포 주기를 제어하지만,^[59] 동물에서는 CDK 계열 전체가 진화했다.^[60][61] Cdk1은 유사분열 진입을, Cdk2, Cdk4, Cdk6은 S기 진입을 조절한다. 동물의 CDK 계열 진화에도 불구하고, 이 단백질들은 중복되는 기능을 가지고 있다.^[62][63][64]

애기장대는 Cdk1 상동체를 가지고 있지만, ''cdka;1'' 돌연변이는 생존 가능하여,^[66] 후생동물 패턴에 반한다.^[67] 식물은 B형 CDK의 독특한 그룹을 가지며, 기능은 발달 특이적 기능에서 유사분열 조절까지 다양하다.^[68][69]

G1/S 검문소는 세포 분열을 시작하는 지점이다. 복잡한 조절 네트워크가 G1/S 전환 결정을 유도한다. 후생동물에서는 매우 분화된 단백질 서열과 놀랍도록 유사한 네트워크 토폴로지가 모두 존재한다.^[67][70]

효모와 동물의 S기 진입은 두 개의 반대되는 조절 인자 수준에 의해 제어된다.^[67] 이러한 전사 인자를 조절하는 네트워크는 효모와 동물 모두에서 이중 음성 피드백 루프와 양성 피드백 루프이다.^[67][70][71] CDK-사이클린 복합체의 인산화/탈인산화도 조절에 관여한다. 이러한 조절 네트워크의 총합은 특정 단백질이 매우 분화되었음에도 불구하고 히스테리시스적이고 양안정적인 체계를 생성한다.^[72][73] 효모의 경우 SBF가 발현되려면 Whi5가 Cln3 인산화에 의해 억제되어야 하는 반면,^[74] 동물의 경우 E2F가 발현되려면 Rb가 Cdk4/6-사이클린 D 복합체에 의해 억제되어야 한다.^[75] Rb와 Whi5는 모두 히스톤 탈아세틸화 효소 단백질을 프로모터로 모집하여 전사를 억제한다.^[76][77] 두 단백질 모두 추가적으로 억제되는 여러 CDK 인산화 부위를 가지고 있다.^[78][75] 그러나 이러한 단백질은 서열 유사성을 공유하지 않는다.

5. 1. 초기 세포 주기

5. 2. 사이클린-CDK 시스템의 진화

5. 3. G1/S 검문점의 진화

참조

_[1] 서적 Essential cell biology W. W. Norton & Company 2019
_[2] 논문 Metabolism, cell growth and the bacterial cell cycle 2009-11
_[3] 서적 The cell: a molecular approach https://archive.org/[...] ASM Press
_[4] 논문 Do cells cycle? 1973-04
_[5] 논문 Separation of basal histone synthesis from S-phase histone synthesis in dividing cells 1981-12
_[6] 논문 Coupling of DNA synthesis and histone synthesis in S phase independent of cyclin/cdk2 activity 2002-11
_[7] 논문 Evidence for an essentially constant duration of DNA synthesis in renewing epithelia of the adult mouse 1963-07
_[8] 웹사이트 Cell http://www.worldbook[...] 2008
_[9] 서적 Cells: Building Blocks of Life https://archive.org/[...] Prentice Hall
_[10] 논문 Mitosis, not just open or closed 2007-09
_[11] 논문 New insights into cell cycle control from the Drosophila endocycle 2005-04
_[12] 논문 Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cell cycle 1995-06
_[13] 웹사이트 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 – Press release http://nobelprize.or[...] Nobelprize.org
_[14] 논문 Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by microarray hybridization 1998-12
_[15] 서적 Pathological Basis of Disease Elsevier
_[16] 논문 Division of labour between Myc and G1 cyclins in cell cycle commitment and pace control 2014-09
_[17] 논문 Effect of nanoparticles on the cell life cycle 2011-05
_[18] 논문 CDK4/6 Inhibition in Cancer: Beyond Cell Cycle Arrest 2018-11
_[19] 논문 Cellular mechanisms of tumour suppression by the retinoblastoma gene 2008-09
_[20] 서적 The cell cycle : principles of control New Science Press 2007
_[21] 논문 Rb inactivation in cell cycle and cancer: the puzzle of highly regulated activating phosphorylation of CDK4 versus constitutively active CDK-activating kinase 2010-02
_[22] 논문 The retinoblastoma family of proteins and their regulatory functions in the mammalian cell division cycle 2012-03
_[23] 논문 Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation 2014-06
_[24] 서적 Retinoblastoma protein partners https://archive.org/[...] Academic Press 2001-01-01
_[25] 논문 RB1: a prototype tumor suppressor and an enigma 2016-07
_[26] 논문 A Code of Mono-phosphorylation Modulates the Function of RB 2019-03
_[27] 논문 Cyclin D-Cdk4,6 Drives Cell-Cycle Progression via the Retinoblastoma Protein's C-Terminal Helix 2019-05
_[28] 서적 Protein kinase factsBook Academic Press
_[29] 웹사이트 Presentation on CDC25 PHOSPHATASES: A Potential Target for Novel Anticancer Agents http://pharmaxchange[...] 2010-03-11
_[30] 논문 Targeting CDK4 and CDK6: From Discovery to Therapy 2016-04
_[31] 논문 Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors 2016-07
_[32] 논문 A current and comprehensive review of cyclin-dependent kinase inhibitors for the treatment of metastatic breast cancer 2017-09
_[33] 서적 Small Molecules in Oncology 2018-08
_[34] 논문 The Forkhead transcription factor Hcm1 regulates chromosome segregation genes and fills the S-phase gap in the transcriptional circuitry of the cell cycle 2006-08
_[35] 논문 Global control of cell-cycle transcription by coupled CDK and network oscillators 2008-06
_[36] 논문 Comparison of computational methods for the identification of cell cycle-regulated genes 2005-04
_[37] 논문 A systematic screen for transcriptional regulators of the yeast cell cycle 2009-02
_[38] 논문 Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae 2002-10
_[39] 논문 Serial regulation of transcriptional regulators in the yeast cell cycle 2001-09
_[40] 논문 Cell cycle-regulated phosphorylation of Swi6 controls its nuclear localization 1995-12
_[41] 논문 Targets of the cyclin-dependent kinase Cdk1 2003-10
_[42] 서적 The Cell Cycle: Principles of Control New Science Press
_[43] 논문 Global effects of DNA replication and DNA replication origin activity on eukaryotic gene expression 2009-10
_[44] 간행물 Novel Genome-Scale Correlation between DNA Replication and RNA Transcription During the Cell Cycle in Yeast is Predicted by Data-Driven Models http://www.med.miami[...] University of Miami School of Medicine 2014-02-07
_[45] 논문 Integrative analysis of genome-scale data by using pseudoinverse projection predicts novel correlation between DNA replication and RNA transcription 2004-11
_[46] 논문 A tensor higher-order singular value decomposition for integrative analysis of DNA microarray data from different studies 2007-11
_[47] 논문 Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis 1996-12
_[48] 논문 Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer 2003-10
_[49] 논문 Lack of checkpoint control at the metaphase/anaphase transition: a mechanism of meiotic nondisjunction in mammalian females 1997-12
_[50] 논문 Visualizing spatiotemporal dynamics of multicellular cell-cycle progression 2008-02
_[51] 논문 A far-red fluorescent protein evolved from a cyanobacterial phycobiliprotein 2016-09
_[52] 논문 Cell cycle visualization tools to study cardiomyocyte proliferation in real-time 2024-10
_[53] 논문 Licensing of DNA replication, cancer, pluripotency and differentiation: an interlinked world? 2014-06
_[54] 논문 The Relationship of the Cell Cycle to Tumor Growth and Control of Cell Division: A Review 1965-06
_[55] 논문 DNA repair by nonhomologous end joining and homologous recombination during cell cycle in human cells 2008-09
_[56] 논문 Evolution of the cell cycle 1995-09
_[57] 논문 The origin of eukaryotic and archaebacterial cells 1987-07
_[58] 논문 Phylogeny from function: evidence from the molecular fossil record that tRNA originated in replication, not translation 1994-07
_[59] 논문 Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors 1997-11
_[60] 논문 Cyclin-dependent kinases: a family portrait 2009-11
_[61] 논문 Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms 2009-08
_[62] 논문 Mice thrive without Cdk4 and Cdk2 2007-06
_[63] 논문 Cyclin-dependent kinase 2 is essential for meiosis but not for mitotic cell division in mice 2003-09
_[64] 논문 Cdc2-cyclin E complexes regulate the G1/S phase transition 2005-08
_[65] 논문 Cdk1 is sufficient to drive the mammalian cell cycle 2007-08
_[66] 논문 Genetic framework of cyclin-dependent kinase function in Arabidopsis 2012-05
_[67] 논문 Cell cycle control across the eukaryotic kingdom 2013-07
_[68] 논문 B1-type cyclin-dependent kinases are essential for the formation of stomatal complexes in Arabidopsis thaliana 2004-04
_[69] 논문 Requirement of B2-type cyclin-dependent kinases for meristem integrity in Arabidopsis thaliana 2008-01
_[70] 논문 Evolution of networks and sequences in eukaryotic cell cycle control 2011-12
_[71] 논문 Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry 2008-07
_[72] 논문 Self-perpetuating states in signal transduction: positive feedback, double-negative feedback and bistability 2002-04
_[73] 논문 Double-negative feedback between S-phase cyclin-CDK and CKI generates abruptness in the G1/S switch 2012
_[74] 논문 Commitment to a cellular transition precedes genome-wide transcriptional change 2011-08
_[75] 논문 Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation 2014-06
_[76] 논문 Cdk phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through G1 1999-09
_[77] 논문 The E2F functional analogue SBF recruits the Rpd3(L) HDAC, via Whi5 and Stb1, and the FACT chromatin reorganizer, to yeast G1 cyclin promoters 2009-11
_[78] 논문 Cln3 activates G1-specific transcription via phosphorylation of the SBF bound repressor Whi5 2004-06
_[79] 논문 A general G1/S-phase cell-cycle control module in the flowering plant Arabidopsis thaliana 2012-08-02
_[80] 논문 Retinoblastoma related1 regulates asymmetric cell divisions in Arabidopsis 2012-10
_[81] 논문 Do cells cycle? 1973-04
_[82] 서적 분자세포생물학 東京化学同人
_[83] 논문 Coupling of DNA synthesis and histone synthesis in S phase independent of cyclin/cdk2 activity 2002-11
_[84] 논문 Separation of basal histone synthesis from S-phase histone synthesis in dividing cells 1981-12
_[85] 논문 Evidence for an essentially constant duration of DNA synthesis in renewing epithelia of the adult mouse 1963-07
_[86] 논문 Activity of the APC Cdh1 form of the anaphase-promoting complex persists until S phase and prevents the premature expression of Cdc20p http://biosupport.li[...] 2001-07
_[87] 문서 Mitosis(有糸分裂）に由来するが、Ｍ期は有糸分裂と続く細胞質分裂を含めた1個の母細胞が2個の娘細胞に分かれる分裂過程全体を示す。
_[88] 논문 Mitosis, not just open or closed
_[89] 논문 New insights into cell cycle control from the Drosophila endocycle