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약물유전체학

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목차

1. 개요

약물유전체학은 유전적 요인이 약물에 대한 반응에 미치는 영향을 연구하는 학문으로, 약물유전학보다 더 넓은 범위의 유전자와 약물 간의 상호작용을 다룬다. 약물유전체학은 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설과 관련된 약동학, 약물이 신체에 미치는 영향인 약력학, 그리고 약물 표적, 비표적 부위, 면역학적 요인 등 다양한 기전을 연구한다. 임상적으로는 CPIC, FDA, PharmGKB 등의 자료를 통해 약물유전체학 정보를 활용하며, 통증 관리, 심장학, 종양학, 정신 의학 등 다양한 분야에 적용될 수 있다. 약물유전체학은 다제약물요법을 줄이고, 환자 맞춤형 치료를 제공하며, 신약 개발에도 기여할 수 있지만, 과학적 근거 부족, 비용 효율성 문제, 의료인의 인식 부족, 윤리적 문제 등 여러 과제를 안고 있다.

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    유전자형 분석은 DNA 염기 서열 분석, RFLP, PCR, DNA 마이크로어레이 등 다양한 기술을 통해 유전형을 파악하는 방법으로 질병 진단, 품종 개량 등 여러 분야에 활용되며 윤리적 문제와 사회적 영향을 동반하지만, 혁신적인 변화를 가져올 것으로 예상되는 기술이다.
약물유전체학
약물유전체학
분야약리학, 유전체학
연구 내용약물 반응에 대한 유전적 변이의 영향 연구
유전체 정보 기반의 약물 개발 및 개인 맞춤 치료
관련 학문유전학
분자생물학
약물학
생물정보학
임상의학
주요 개념
약물 반응개인의 유전적 구성에 따라 달라짐
유전적 변이단일 염기 다형성(SNP)
유전자 복제 수 변이(CNV)
기타 유전적 마커
약물 대사 효소CYP450 효소군
UGT 효소군
기타 대사 효소 관련 유전자
약물 수송체약물 흡수, 분포, 배설에 관여하는 수송체 유전자
약물 표적약물이 작용하는 단백질 또는 기타 분자 표적 유전자
연구 방법
유전체 분석전장 유전체 연관 분석(GWAS)
차세대 염기서열 분석(NGS)
DNA 마이크로어레이
임상 시험약물 반응과 유전적 변이 간의 연관성 평가
생물정보학 분석대규모 유전체 데이터 분석 및 해석
응용 분야
개인 맞춤 치료환자의 유전적 특성에 맞는 약물 및 용량 선택
약물 개발약물 반응 예측 및 부작용 최소화
질병 예측 및 예방유전적 위험 요인 기반의 질병 관리
관련 용어
약물유전체학 마커약물 반응과 관련된 유전적 변이
표현형유전형에 의해 나타나는 개인의 특성 (약물 반응 포함)
유전형개인의 유전적 구성
생체 지표질병 상태 또는 약물 반응을 나타내는 지표

2. 용어 정의

약물유전체학'''이라는 용어는 종종 '''약물유전학'''과 같은 의미로 사용된다.[1] 두 용어 모두 유전적 영향에 따른 약물 반응과 관련이 있지만, 둘 사이에는 차이점이 있다.[1] 약물유전학은 단일 유전자 표현형(즉, 단일 유전자-약물 상호작용)으로 제한되는 반면, 약물유전체학은 전사체학, 단백질체학, 대사체학을 포함하여 다유전자 약물 반응 표현형을 의미한다.[1]

2. 1. 약물유전학 (Pharmacogenetics)

'''약물유전학'''은 단일 유전자의 변이가 약물 반응에 미치는 영향을 연구한다.[1] 약물유전체학은 전사체학, 단백질체학, 대사체학을 포함하여 다유전자 약물 반응 표현형을 의미한다.[1]

2. 2. 약물유전체학 (Pharmacogenomics)

''약물유전체학''이라는 용어는 종종 ''약물유전학''과 같은 의미로 사용된다. 두 용어 모두 유전적 영향에 따른 약물 반응과 관련이 있지만, 둘 사이에는 차이점이 있다. '''약물유전학'''은 단일 유전자 표현형(즉, 단일 유전자-약물 상호작용)으로 제한된다. '''약물유전체학'''은 다유전자 약물 반응 표현형을 의미하며, 전사체학, 단백질체학, 대사체학을 포함한다.[1]

3. 약물유전체학적 상호작용의 기전

약물 반응의 개인차는 약물동태학적 요인과 약력학적 요인에 의해 발생한다. 약물동태학은 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설과 관련이 있으며, 이러한 과정은 유전적 변이에 영향을 받는다. 약력학은 약물이 신체에 미치는 영향, 즉 작용 기전을 의미하며, 이와 관련된 유전적 변이 또한 약물 반응에 영향을 줄 수 있다.

3. 1. 약동학 (Pharmacokinetics)

약물동태학은 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설과 관련이 있으며, 이러한 과정은 유전적 변이에 영향을 받는다. 약물 수송체나 약물 대사 효소를 생성하는 DNA 유전좌의 변이는 효소의 기능(활성)을 변화시켜 신체 내 약물량에 영향을 줄 수 있다. 이는 약물의 치료 범위를 벗어나게 하여 독성이나 효과 상실을 초래할 수 있다.

3. 1. 1. 약물 대사 효소 (Drug-metabolizing enzymes)

약물동태학은 의약품의 흡수, 분포, 대사 및 배설과 관련이 있다. 이러한 과정은 약물 수송체 또는 약물 대사 효소에 의해 촉진되는 경우가 많다. 이러한 효소를 생성하는 DNA 유전자좌의 변이는 발현 또는 활성을 변경하여 기능적 상태를 변화시킬 수 있다. 수송체 또는 대사 효소의 기능 증가, 감소 또는 상실은 궁극적으로 신체와 작용 부위의 약물량을 변경할 수 있다. 이는 약물의 치료 범위에서 벗어나 독성 또는 효과 상실을 초래할 수 있다.

임상적으로 작용 가능한 약물유전체학적 변이의 대다수는 1상 및 2상 대사에 모두 관여하는 약물 대사 효소를 코딩하는 유전자에서 발생한다. 시토크롬 P450 효소군은 임상적으로 사용되는 모든 약물의 70-80%를 대사하는 역할을 한다.[11] CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, 그리고 CYP2D6는 약물 대사에 관여하는 주요 CYP 효소이며, 모두 다형성이 높은 것으로 알려져 있다.[11] 약물유전체학적 상호작용에 관련된 추가적인 약물 대사 효소에는 UGT1A1 (UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제), DPYD, 그리고 TPMT가 포함된다.[12]

3. 1. 2. 약물 수송체 (Drug transporters)

많은 약물은 혈액, 장관강, 담즙, 소변, 뇌, 뇌척수액과 같은 체액 구획 사이를 이동하기 위해 세포막을 통과할 때 수송체에 의존한다.[13] 주요 수송체에는 용질 담체, ATP 결합 카세트, 유기 음이온 수송체가 있다.[13] 약물 반응에 영향을 미치는 것으로 나타난 수송체에는 OATP1B1(''SLCO1B1'')과 유방암 저항 단백질(BCRP) (''ABCG2'')이 있다.[14]

3. 2. 약력학 (Pharmacodynamics)

약력학은 약물이 신체에 미치는 영향, 즉 작용 기전을 의미한다. 약물은 특정 부위(약물 표적)에 작용하여 효과를 나타내는데, 이러한 상호작용은 표적의 활성을 억제하거나 증강시킬 수 있다.[15] 약물은 의도치 않은 부위(비표적 부위)에 작용하여 부작용을 일으킬 수도 있다.[20] 비표적 부위의 유전적 변이는 이러한 상호작용에 영향을 줄 수 있다. 약물유전체학은 약물의 작용 기전 및 효과와 관련된 유전적 변이의 영향을 연구하며, 약력학은 이러한 연구의 중요한 부분이다.

3. 2. 1. 약물 표적 (Drug targets)

약력학은 약물이 신체에 미치는 영향, 즉 작용 기전을 의미한다. 약물 표적은 약물이 약리학적 활성을 수행하는 특정 부위이다. 약물과 이 부위 간의 상호 작용은 표적의 변형을 초래하며, 여기에는 억제 또는 증강이 포함될 수 있다.[15]

약물 표적과 관련된 대부분의 약물유전학적 상호 작용은 종양학 분야에 있으며, 체세포 돌연변이를 해결하기 위해 설계된 표적 치료가 포함된다(암 약물유전체학 참조). 예를 들어, EGFR 억제제인 게피티닙(Iressa) 또는 엘로티닙(Tarceva)은 ''EGFR''에 특정 돌연변이를 가진 환자에게만 사용된다.[16][17]

약물 표적의 생식 계열 돌연변이 또한 약물 반응에 영향을 미칠 수 있지만, 이는 약물유전체학 내에서 부상하고 있는 하위 분야이다. 약물 표적의 생식 계열 돌연변이를 포함하는 잘 확립된 유전자-약물 상호 작용 중 하나는 와파린(Coumadin)과 ''VKORC1''이며, 이는 비타민 K 에폭시드 환원 효소(VKOR)를 암호화한다. 와파린은 VKOR에 결합하여 이를 억제하며, VKOR은 비타민 K 순환에서 중요한 효소이다.[18] VKOR 억제는 산화 환원의 비타민 K 보조 인자를 방지하며, 이는 혈액 응고 인자 II, VII, IX 및 X, 억제제 단백질 C 및 S의 형성에 필요하다.[18][19]

3. 2. 2. 비표적 부위 (Off-target sites)

약물은 의도된 표적 이외의 부위와 약물 및/또는 그 대사산물 간의 상호 작용으로 인해 발생하는 (일반적으로 바람직하지 않은) 비표적 효과를 가질 수 있다.[20] 비표적 부위의 유전적 변이는 이러한 상호 작용에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 유형의 약물유전체학적 상호 작용의 주요 예는 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD)이다. G6PD는 NADPH(NADP에서)를 생성하는 오탄당 인산 경로의 첫 번째 단계에 관여하는 효소이다. NADPH는 적혈구에서 환원된 글루타티온의 생성에 필요하며 카탈라아제의 기능에 필수적이다.[21] 글루타티온과 카탈라아제는 세포를 산화 스트레스로부터 보호하며, 그렇지 않으면 세포 용해가 발생한다. ''G6PD''의 특정 변이는 G6PD 결핍증을 유발하며, 이 경우 세포는 산화 스트레스에 더 취약해진다. 상당한 산화 효과가 있는 약물을 G6PD 결핍 환자에게 투여하면 용혈성 빈혈로 나타나는 적혈구 용해 위험이 증가한다.[22]

3. 2. 3. 면역학적 요인 (Immunologic)

인간 백혈구 항원(HLA) 시스템은 주요 조직 적합성 복합체(MHC)라고도 하며, 적응 면역계에 중요한 유전자 복합체이다. HLA 복합체의 돌연변이는 특정 약물에 대한 과민 반응 발생 위험 증가와 관련이 있다.[23]

4. 임상 약물유전체학 자료

임상 약물유전체학 정보를 활용하기 위한 다양한 자료들이 제공되고 있다. 주요 자료는 다음과 같다.

자료명설명비고
임상 약물유전체학 구현 컨소시엄(CPIC)약물유전체학 검사 활용에 관심있는 전문가들로 구성된 국제 컨소시엄으로, 유전자/약물 임상 진료 지침을 제작, 관리, 게시한다.동료 심사, 증거 기반, 정기적 업데이트[12]
FDA 약물유전체 연관성 표특정 유전자 변이와 약물 대사, 부작용 등의 연관성에 대한 과학적 증거를 제시한다.처방자를 위한 정보 제공, 환자는 처방자와 상의 필요[25]
FDA 약물 라벨링의 약물유전체학적 바이오마커 표약물 라벨링에 약물유전체학적 정보가 포함된 FDA 승인 의약품 목록으로 유전자 변이, 기능적 결핍, 유전자 발현 차이 등을 포함한다.[26]
약물유전체학 지식 베이스(PharmGKB)NIH 지원을 받아 인간 유전적 변이가 약물 반응에 미치는 영향에 대한 정보를 제공한다.임상적 유전자-약물 연관성 및 유전자형-표현형 관계 정보 제공[27]


4. 1. 임상 약물유전체학 구현 컨소시엄 (CPIC)

임상 약물유전체학 구현 컨소시엄(CPIC)은 약물유전체학 검사를 활용한 환자 치료에 관심 있는 자원봉사자들과 소규모 전담 직원으로 구성된 국제 컨소시엄이다. CPIC의 목표는 동료 심사를 거친 증거 기반의, 업데이트 가능하고 상세한 유전자/약물 임상 진료 지침을 만들고 관리, 게시하여 약물유전체학 검사의 임상 적용 장벽을 해결하는 것이다. CPIC 지침은 표준화된 형식을 따르며, 증거와 임상 권고에 대한 체계적인 등급을 포함하고, 표준화된 용어를 사용하며, 동료 심사를 거쳐 《Clinical Pharmacology and Therapeutics》 저널과 제휴하여 게재됨과 동시에 cpicpgx.org에 게시되어 정기적으로 업데이트된다.[12]

CPIC 지침은 검사 주문 여부가 아닌, 사용 가능한 유전자 검사 결과를 어떻게 사용하여 약물 치료를 최적화해야 하는지 임상의가 이해하도록 설계되었다. CPIC 지침의 핵심 가정은 임상적 고처리량 및 사전 예방적(처방 전) 유전자형 분석이 더 널리 퍼질 것이며, 임상의는 특정 약물을 염두에 두고 명시적으로 검사를 주문하지 않았더라도 환자의 유전자형을 사용할 수 있게 될 것이라는 점이다. CPIC의 지침, 프로세스 및 프로젝트는 여러 전문 학회에서 승인되었다.[12]

4. 2. 미국 식품의약국 (FDA)

FDA는 2020년 2월에 약물유전체 연관성 표를 발표했다.[24] FDA는 특정 유전자 변이 또는 유전자 변이로 추론된 표현형을 가진 환자 하위 집단이 약물 대사가 변경될 가능성이 높으며, 경우에 따라 부작용 위험의 차이를 포함한 차별적인 치료 효과가 있을 것이라는 충분한 과학적 증거가 있다고 평가한다.[25]

이 표의 정보는 주로 처방자를 위한 것이며, 환자는 처방자와 상의 없이 약물을 조정해서는 안 된다. 이 표에는 약물 대사 효소 유전자 변이, 약물 수송체 유전자 변이, 특정 부작용에 대한 소인을 나타내는 유전자 변이와 관련된 약물유전체 연관성이 포함되어 있다. FDA는 여기에 나열되지 않은 다양한 다른 약물유전체 연관성이 존재한다는 것을 인식하고 있으며, 이 표는 충분한 과학적 증거에 의해 뒷받침되는 추가적인 약물유전체 연관성을 통해 주기적으로 업데이트될 것이다.[25]

FDA의 약물 라벨링의 약물유전체학적 바이오마커 표에는 약물 라벨링에 약물유전체학적 정보가 포함된 FDA 승인 의약품이 나열되어 있다. 표에 있는 바이오마커는 배아 또는 체세포 유전자 변이(다형성, 돌연변이), 유전적 원인이 있는 기능적 결핍, 유전자 발현 차이 및 염색체 이상을 포함하며, 환자 치료 선택에 사용되는 선택된 단백질 바이오마커도 포함된다.[26]

4. 3. PharmGKB

약물유전체학 지식 베이스(PharmGKB)는 NIH가 지원하는 자원으로, 인간의 유전적 변이가 약물 반응에 미치는 영향에 대한 정보를 제공한다.[27] PharmGKB는 임상적으로 실행 가능한 유전자-약물 연관성 및 유전자형-표현형 관계에 대한 지식을 수집, 관리 및 배포한다.[27]

5. 상업적 약물유전체 검사 기관

전 세계적으로 많은 상업 실험실에서 약물유전체 검사를 실험실 개발 검사(LDT) 형태로 제공하고 있다. 제공되는 검사는 검사하는 유전자 및 대립 유전자, 표현형 할당, 제공되는 임상 주석을 포함하여 실험실마다 크게 다를 수 있다. 몇 가지 소비자 직접 검사를 제외하고, 모든 약물유전체 검사는 권한 있는 의료 전문가의 처방이 필요하다. 검사 결과가 미국의 임상 환경에서 사용되려면 검사를 수행하는 실험실이 CLIA 인증을 받아야 한다. 기타 규정은 국가 및 주에 따라 다를 수 있다.

대립 유전자 기능 상태 및 표현형에 대한 최종 합의 용어

5. 1. 소비자 직접 의뢰 (DTC) 약물유전체 검사

소비자 직접 판매(DTC) 약물유전체 검사는 소비자가 처방 의사의 처방 없이 약물유전체 검사를 받을 수 있도록 하는 검사이다. DTC 약물유전체 검사는 일반적으로 미국 식품의약국(FDA)의 검토를 받아 검사 주장의 타당성을 결정한다.[28] FDA는 승인된 [https://www.fda.gov/medical-devices/in-vitro-diagnostics/direct-consumer-tests#list DTC 유전자 검사 목록]을 유지 관리한다.

6. 약물유전체학 관련 용어


  • 게놈
  • 약물유전학
  • 독성유전체학
  • 임상유전체학
  • 유전자 공학
  • 인구 집단 생물 의학
  • 톡스노스틱스

6. 1. 유전자형 (Genotype)

약물유전체학적 유전자형을 나타내는 방법에는 여러 가지가 있다. 일반적으로 사용되는 명명법은 별표(*) 대립유전자(예: CYP2C19 *1/*2)를 사용하여 반수체형을 보고하는 것이다. 단일 염기 다형성(SNP)은 할당된 참조 SNP 클러스터 ID(rsID)를 사용하거나 영향을 받는 염기쌍 또는 아미노산의 위치를 기반으로 설명할 수 있다.[29]

6. 2. 표현형 (Phenotype)

2017년에 CPIC는 임상 약물유전체 검사 결과와 관련된 용어를 표준화하기 위해 전문가 설문 조사 결과를 발표했다.[30] 대립 유전자 기능 상태, 약물 대사 효소의 표현형, 약물 수송체의 표현형, 고위험 유전자형 상태에 대한 표현형을 설명하는 용어에 대한 합의가 이루어졌다.

7. 약물유전체학의 응용 분야

약물유전체학은 환자 개인의 유전적 특성에 맞춰 약물 치료를 최적화하여 약물 안전성을 높이고 부작용을 줄이며, 치료 효과를 극대화하는 것을 목표로 한다.[31]

약물유전체학은 다음과 같은 다양한 분야에 응용된다.


  • 약물 안전성 개선 및 부작용 감소
  • 환자 맞춤형 치료 및 최적 투여량 결정
  • 신약 개발 개선
  • 효능 시험의 원리 증명 개선
[31]

약물유전체학은 통증 관리, 심장학, 종양학, 정신 의학 등 여러 의학 분야에 적용될 수 있다. 또한, 법의 병리학에서 약물 관련 사망 원인을 밝히는 데에도 활용될 수 있다.[31]

암 치료에서는 특정 항암제에 대한 반응성을 예측하고, 정신 의학에서는 약물 선택 및 부작용 관리에 도움을 줄 수 있다. 동반 진단법은 약물과 함께 제공되는 검사를 의미하며, 세툭시맙과 KRAS 검사, 게피티닙과 EGFR 검사가 그 예시이다. 생식 세포 약물유전학은 특정 유전적 다형성을 가진 환자에게서 나타날 수 있는 심각한 독성 위험을 예측하는 데 기여할 수 있다.[32] 심혈관 질환에서는 와파린, 클로피도그렐 등 약물에 대한 반응 차이를 유전자형 분석을 통해 예측할 수 있다.[10]

7. 1. 통증 관리

약물유전체학은 통증 관리에 적용될 수 있다. 예를 들어 코데인과 같은 특정 진통제를 사용할 때, 환자의 유전형에 따라 부작용 및 효과를 예측할 수 있다.[31]

7. 2. 심장학

심혈관 질환에서 주요 관심사는 와파린, 클로피도그렐, 베타 차단제, 스타틴을 포함한 약물에 대한 반응이다.[10] CYP2C19 환자의 경우 클로피도그렐 복용 시 심혈관 위험이 증가하여, 규제 기관에서 의약품 첨부 문서를 업데이트했다.[34] 제2형 당뇨병 환자의 경우 합토글로빈(Hp) 유전자형 분석은 심혈관 질환에 영향을 미치는 것으로 나타났는데, Hp2-2는 위험이 더 높고 보충 비타민 E는 고밀도 지단백질(HDL)에 영향을 미쳐 위험을 줄인다.[35]

7. 3. 종양학

암 치료에서 약물유전체학 검사는 특정 항암제에 반응할 가능성이 가장 높은 환자를 식별하는 데 사용된다.[32] 효능 외에도, 생식 세포 약물유전학은 유전적 다형성과 관련하여 손상된 해독 작용을 보이는 세포 독성 물질을 투여받았을 때 심각한 독성을 겪을 가능성이 있는 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 대표적인 예로 5-FU가 있다.[32] 특히, DPD, UGT1A1, TPMT, CDA, CYP2D6 유전자 조절 장애는 5-FU/카페시타빈, 이리노테칸, 메르캅토푸린/아자티오프린, 젬시타빈/카페시타빈/AraC, 타목시펜으로 치료받는 환자에게 중요한 문제로 간주된다.[33]

7. 4. 정신 의학

정신 의학 분야에서 약물유전체학 검사는 의사와 간병인이 약물 선택과 부작용 개선을 더 잘 관리할 수 있도록 하는 도구를 제공한다. 2010년 현재 이 분야의 연구는 특히 5-HTTLPR 및 DRD2에 집중되어 있다.[36] 약물유전체학은 약물과 함께 묶여 제공되는 검사를 의미하는 동반 진단법이라고도 불린다.

7. 5. 법의 병리학

약물유전체학은 법의 병리학에도 적용될 수 있는데, 이는 부검에서 아무런 소견이 나오지 않는 약물 관련 사망의 원인을 규명하는 데 사용될 수 있다.[31]

8. 임상 적용 현황

의료 현장에서 약물유전체학 검사 활용이 증가하는 추세이다. 밴더빌트 대학교 의료 센터는 2010년 치료 및 관리에 대한 향상된 결정을 위한 약물유전체학 자원(PREDICT)을 시작했다.[39] 유나이티드헬스케어는 2019년 정신과 약물에 대한 반응을 예측하기 위해 유전자 검사 비용을 지불하겠다고 발표했다.[41] 그린 쉴드 캐나다는 2020년 정신 건강 처방을 최적화하고 개인화하기 위해 약물유전체 검사 및 관련 임상 의사 결정 지원 소프트웨어 비용을 지불하겠다고 발표했다.[42]

8. 1. 한국의 현황

2023년 보건복지부는 '유전체 기반 정밀의료 기술개발' 사업을 추진하여, 약물유전체 검사 등을 포함한 맞춤형 의료 서비스 제공을 목표로 하고 있다.[1]

8. 2. 해외 현황

유럽의 [https://upgx.eu/ 유비쿼터스 약물유전체학(U-PGx)] 프로그램과 미국의 임상 약물유전체학 구현 컨소시엄(CPIC)은 임상의의 약물유전체학 도입을 촉진하기 위한 이니셔티브이다.[37] 2017년 유럽 임상의 설문 조사에 따르면, 이전 해에 약물유전체 검사를 주문한 사람은 3분의 2에 미치지 못했다.[38]

2010년, 밴더빌트 대학교 의료 센터는 치료 및 관리에 대한 향상된 결정을 위한 약물유전체학 자원(PREDICT)을 시작했으며,[39] 2015년 설문 조사에서는 임상의의 3분의 2가 약물유전체 검사를 주문했다.[40]

2019년, 최대 규모의 사보험 회사인 유나이티드헬스케어는 정신과 약물에 대한 반응을 예측하기 위해 유전자 검사 비용을 지불하겠다고 발표했다.[41]

2020년, 캐나다의 4번째로 큰 건강 및 치과 보험사인 그린 쉴드 캐나다는 정신 건강 처방을 최적화하고 개인화하기 위해 약물유전체 검사 및 관련 임상 의사 결정 지원 소프트웨어 비용을 지불하겠다고 발표했다.[42]

9. 다제약물요법 감소 효과

약물유전체학은 다제약물요법 발생을 줄이는 데 잠재적인 역할을 한다. 맞춤형 약물 치료를 통해 환자는 동일한 질환을 치료하기 위해 여러 약물을 복용할 필요가 없게 될 수 있다. 이는 약물 부작용 발생을 줄이고, 치료 결과를 개선하며, 일부 약물 구매를 피함으로써 비용을 절감할 수 있게 한다. 예를 들어, 부적절한 처방으로 인해 정신 의학 환자는 연령이 일치하는 비정신과 환자보다 더 많은 약물을 받는 경향이 있다.[43]

보스턴 대학교 슬론 역학 센터에서 1998년 2월부터 2007년 4월까지 실시한 설문 조사에 따르면, 미국 성인의 평균 82%가 최소 한 가지 약물(처방약 또는 비처방약, 비타민/미네랄, 허브/천연 보충제)을 복용하고 있으며, 29%는 5가지 이상을 복용하고 있다. 65세 이상이 약물을 가장 많이 소비하는 집단이며, 이 연령대에서 17~19%가 일주일 동안 최소 10가지 약물을 복용하는 것으로 나타났다. 다제약물요법은 2000년 이후 23%에서 29%로 증가했다.[44]

10. 약물유전체학 관련 사례 연구

'''사례 A: 항정신병 약물 부작용'''[45]

정신분열증 환자 A는 약물 치료 과정에서 다양한 부작용을 겪었다. 여러 약물 변경과 약물 유전체 검사 결과, CYP2D6 *1/*41, CYP2C19 *1/*2 유전자형으로 인해 약물 대사에 어려움을 겪는 중간 대사자(IM) 표현형을 가짐이 밝혀졌다.

'''사례 B: 통증 관리'''[46]

제왕절개 후 통증 완화를 위해 코데인을 처방받은 환자 B는 메스꺼움, 어지럼증을 경험했고, 모유 수유 중인 아기도 무기력증을 보였다. 코데인 중단 후 증상이 사라졌으며, 약물 유전체 검사를 받았다면 CYP2D6 유전자 중복으로 인한 초고속 대사자(UM)임을 알 수 있었을 것이다.

'''사례 C: 유아 코데인 과다 복용에 대한 FDA 경고'''[47]

2013년 2월 20일, FDA는 편도 절제술 및 아데노이드 절제술 후 코데인을 복용한 CYP2D6 초고속 대사자(UM) 어린이에게서 치명적인 반응이 나타날 수 있음을 경고했다. 코데인은 CYP2D6에 의해 모르핀으로 전환되는데, UM 표현형은 다량의 모르핀을 생성하여 생명을 위협할 수 있다.

10. 1. 사례 A: 항정신병 약물 부작용

환자 A는 정신분열증 치료를 위해 지프라시돈, 올란자핀, 트라조돈, 벤즈트로핀을 복용했다. 어지럼증과 진정 증세로 지프라시돈과 올란자핀 투여를 중단하고 퀘티아핀으로 전환했다. 이후 과도한 발한, 빈맥, 목 통증, 체중 증가, 환각 증세를 겪었다. 체중 증가로 퀘티아핀 투여를 중단하고 지프라시돈을 다시 도입했지만, 근육 경직, 톱니바퀴 경직, 떨림, 야간 발한 증상이 나타났다. 벤즈트로핀 추가 시 시야 흐림을 경험했다. 지프라시돈에서 아리피프라졸로 변경 후 체중 증가, 진정, 보행 곤란, 경직, 톱니바퀴 경직, 운동 이상 안구 운동 장애를 겪었다. 약물 유전체 검사 결과, 환자는 CYP2D6 *1/*41(중간 대사자(IM) 표현형) 및 CYP2C19 *1/*2(IM 표현형) 유전자형을 가졌다.[45]

10. 2. 사례 B: 통증 관리

CYP2D6영어 초고속 대사자인 산모가 코데인을 복용하면, 신생아가 독성을 겪을 수 있다.

10. 3. 사례 C: 유아 코데인 과다 복용에 대한 FDA 경고

CYP2D6영어 초고속 대사자인 소아에게 코데인을 복용했을 때 발생할 수 있는 위험성에 대한 경고이다.

11. 약물유전체학의 과제



의사 및 의료 전문가들 사이에서 약물유전체학의 기본 원리에 대한 일반적인 동의가 있지만,[49] 약물유전체학의 수용, 구현 및 표준화를 늦추는 여러 과제가 존재한다.[50][49][51]

임상 적용 확대 및 표준화를 위한 노력이 필요하며, 광범위한 채택을 위해서는 비용, 상환, 교육, 그리고 치료 현장에서의 쉬운 사용과 같은 문제들이 해결되어야 한다.

11. 1. 과학적 근거 부족

[48]

의사 및 의료 전문가들 사이에서 약물유전체학의 기본 원리에 대한 일반적인 동의가 있는 것으로 보이지만,[49] 약물유전체학의 수용, 구현 및 표준화를 늦추는 여러 가지 과제가 존재한다. 그중 검사의 가용성과 관련된 문제점은 다음과 같다.[48]

  • '''과학적 데이터 부족''': 약물의 대사 경로에 관여하는 상당수의 약물 대사 효소가 있지만, 임상 환경에서 사용을 검증할 수 있는 충분한 과학적 데이터를 가진 것은 일부에 불과하다.

11. 2. 비용 효율성 입증

약물유전체학의 약물경제학에 대한 연구가 부족하여, 현재로서는 약물유전체 검사의 비용 효율성 및 비용 결과에 대한 충분한 증거가 존재하지 않는다.[48]

11. 3. 의료인의 인식 및 교육 부족

의사 및 의료 전문가들 사이에서 약물유전체학의 기본 원리에 대한 일반적인 동의는 있지만,[49] 약물유전체학의 수용, 구현 및 표준화를 늦추는 여러 과제가 존재한다. 의사들이 제기하는 몇 가지 우려 사항은 다음과 같다.[50][49][51]

  • 검사를 임상 진료 및 치료에 적용하는 방법에 대한 제한.
  • 검사의 가용성이 부족하다는 일반적인 느낌.
  • 증거 기반 연구의 이해와 해석.
  • 처방 최적화를 위해 검사 결과와 다른 환자 데이터를 결합하는 것.
  • 윤리적, 법적 및 사회적 문제.


약물유전체학 검사 결과의 해석 및 임상 적용 지침이 부족하다는 점 또한 문제점으로 지적된다.

11. 4. 윤리적, 법적, 사회적 문제

약물유전체학은 여러 윤리적, 법적, 사회적 문제를 야기한다.[48] 의사들이 제기하는 우려 사항 중 하나는 이러한 문제들이다.[50][49][51]

12. 논란

약물유전체학은 게놈 연구를 기반으로 하기 때문에, 여러 논란을 야기한다.

약물 유전체학에서는 인종과 민족 대신 유전적 계통을 사용하여 환자를 분류하자는 주장이 제기되어 왔다.[52] 특정 인구 집단 간에 빈도가 다른 일부 대립 유전자가 특정 약물에 대한 차별적인 반응과 관련이 있는 것으로 나타났기 때문이다.

2000년대 초반에는 유전 정보를 법적 또는 규제적으로 특별하게 취급해야 한다는 유전자 예외주의 주장이 강하게 제기되었다.[55] 그러나 최근에는 의학이 유전체 및 빅데이터 융합 시대로 접어들면서 유전자 예외주의의 수명이 다했다는 주장이 나왔지만, 예외주의적 관행은 오늘날에도 임상 의료 전반에 여전히 만연해 있다.[58][59]

12. 1. 인종 기반 의학 (Race-based medicine)

약물 유전체학에서는 인종과 민족 대신 유전적 계통을 사용하여 환자를 분류하자는 주장이 제기되어 왔다.[52] 특정 인구 집단 간에 빈도가 다른 일부 대립 유전자가 특정 약물에 대한 차별적인 반응과 관련이 있는 것으로 나타났다. 그 결과, 일부 질병별 지침에서는 고위험 대립 유전자가 더 흔한 인구 집단에 대해서만 약물 유전체 검사를 권장하며,[53] 이와 유사하게 특정 보험 회사는 고위험 인구 집단의 수혜자에 대해서만 약물 유전체 검사 비용을 지불한다.[54]

12. 2. 유전자 예외주의 (Genetic exceptionalism)

2000년대 초반에는 유전 정보를 법적 또는 규제적으로 특별하게 취급해야 한다는 주장이 강하게 제기되었다. 전자의무기록(EHR) 내에서 유전체 정보는 특별한 정책 및 실질적 보호가 필요할 수 있다고 여겨졌다.[55] 2008년에는 유전 정보를 근거로 개인을 차별하는 건강 보험 회사로부터 환자를 보호하기 위해 유전자 정보 차별 금지법(GINA)이 제정되었다.[56][57]

최근에는 의학이 유전체/빅데이터 융합 시대로 접어들면서 유전자 예외주의의 수명이 다했다는 주장이 나왔지만, 예외주의적 관행은 오늘날에도 임상 의료 전반에 여전히 만연해 있다.[58][59] Garrison 등은 유전 정보의 근본적인 이중성을 인식하여 유전자 예외주의에서 유전체 맥락주의로 용어를 업데이트할 것을 제안했다.[60] 이는 다양한 유형의 유전 정보를 다르게 처리할 수 있도록 하면서도, 유전체 정보가 다른 건강 관련 정보와 유사하면서도 다르다는 점을 인정한다. 유전체 맥락주의는 기술과 사용 맥락(예: 임상 진료, 연구, 이차적 발견)에 대한 사례별 분석을 허용한다.

한편에서는 유전 정보가 다른 건강 관련 정보와 구별되지만, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염 상태와 같은 다른 민감한 건강 관련 데이터와 유사하게 법적/규제적 보호가 필요할 정도는 아니라는 주장도 있다.[61] Evans 등은 전자의무기록이 사회 보장 번호와 같은 다른 민감한 정보를 보관하기에 충분한 개인 정보 보호 표준을 갖추고 있으며, 전자의무기록의 기본적인 특성은 고도로 개인적인 정보를 보관하는 것이라고 주장한다.[58] 체계적인 검토에 따르면 일반 대중은 유전 정보의 개인 정보 보호에 대해 우려를 갖고 있으며, 개인 정보 보호 유지가 불가능하다고 동의하는 비율이 60%였지만, 96%는 소비자 직접 유전자 검사 회사가 개인 정보를 보호했다고 동의했고, 74%는 전자의무기록에서도 정보가 비슷하거나 더 잘 보호될 것이라고 답했다. 전자의무기록의 기술적 기능이 증가함에 따라 제공자 하위 집합으로부터 유전 데이터를 마스킹하거나 숨기는 것이 가능하며, 언제, 어떻게, 누구로부터 유전 정보를 마스킹해야 하는지에 대한 합의는 없다.[55][62] 유전 정보에 대한 엄격한 보호와 마스킹은 과학적 발전과 일상적인 임상 진료로의 임상적 번역을 방해한다는 주장도 제기된다.[63]

13. 역사

기원전 510년경 피타고라스는 파바콩 섭취와 용혈성 빈혈 및 산화 스트레스 사이의 연관성을 처음으로 인식했다.[64][65] 1950년대에 이 연관성은 G6PD 결핍으로 인한 파바병으로 밝혀졌다.[64][65] 1956년에는 마취 중 석시닐콜린 주사 후 부티릴콜린에스터라제(가성 콜린에스터라제)가 결핍된 환자에게서 유전적 변이와 관련된 장기간의 마비 및 치명적인 반응이 처음 보고되었다.[2][67] 1961년에 최초의 공식 출판이 이루어졌지만,[66] 이 과학의 비공식적인 시작은 1950년대 즈음이었다. 프리드리히 포겔이 1959년에 약물유전학이라는 용어를 처음 사용했다(일부 논문에서는 1957년 또는 1958년이라고 언급).[68] 1960년대 후반에는 쌍둥이 연구를 통해 일란성 쌍둥이가 이란성 쌍둥이에 비해 약물 반응에서 현저한 유사성을 보이며 약물 대사에 유전적 관련성이 있다는 추론을 뒷받침했다.[69] 약물유전체학이라는 용어는 1990년대 즈음부터 처음 등장하기 시작했다.[64]

미국 식품의약국(FDA)에서 약물유전학적 검사에 대한 첫 번째 승인은 2005년에 이루어졌다(''CYP2D6'' 및 ''CYP2C19''의 대립 유전자에 대한 승인).[9]

14. 미래 전망

컴퓨터 기술의 발전으로 더욱 저렴하고 빠른 염기 서열 분석이 가능해졌다.[70] 연구는 조합 화학,[71] 유전체 마이닝, 오믹 기술, 그리고 고속 스크리닝에 집중되어 왔다.

유전자 검사 비용이 감소함에 따라, 맞춤형 약물 치료법의 개발이 증가할 것이다.[72] 현재 기술을 통해 1000USD 미만의 비용으로 24시간 이내에 약물 대사 및 반응에 관련된 수백 개의 표적 유전자를 유전자 분석할 수 있다. 이는 약물유전체학 기술을 일상적인 의료 결정에 도입하는 데 있어 큰 진전이다. 마찬가지로, 디코드 제네틱스(deCODE genetics), MD Labs 약물유전체학, 내비제닉스(Navigenics) 및 23앤드미(23andMe)와 같은 회사들은 유전자 스캔을 제공한다. 이 회사들은 GWAS 연구에 사용되는 동일한 유전자형 분석 칩을 사용하여 다양한 특성과 질병에 대한 개별 위험에 대한 보고서와 50만 개의 알려진 SNP에 대한 검사를 고객에게 제공한다. 비용은 995USD에서 2500USD 사이이며, 새로운 연구 데이터가 사용 가능해짐에 따라 업데이트도 포함된다. 더 비싼 패키지에는 유전 상담사와 결과에 대해 논의하는 전화 상담 세션도 포함되어 있다.[73]

15. 웹 기반 자료

약물유전체학 웹 기반 자료[76][77]
데이터 소스주요 사용 목적참고 문헌
PharmVar하플로타입 구조 및 대립 유전자 변이에 초점을 맞춘 약물 유전자 변이의 중앙 저장소[78]
SuperCYP 생물정보학 도구1170개의 약물과 3800개 이상의 상호 작용, 약 2000개의 알려진 SNP를 포함하며, 발현 및/또는 활성에 미치는 영향에 따라 나열 및 정렬됨.[79]
PharmGKB약물유전체학 지식 기반(PharmGKB)은 유전적 변이가 약물 반응에 어떤 영향을 미치는지 연구하는 연구자를 위한 대화형 도구임.[80]
dbSNP 데이터베이스발견 후 보고되고 공식적으로 명명된 SNP 및 기타 변이의 저장소.[81][82]
FINDbase서로 다른 인구 집단에서 약물유전체학적 표지자의 대립 유전자 빈도 저장소[83]
약물 라벨링의 약물유전체학 바이오마커FDA 승인 약물 중 약물유전체학 관련 경고 라벨이 있는 약물을 식별하는 표[84]
SNPediaSNP의 위키 기반 생물정보학 데이터베이스[85][86]
약물유전체학 연구 네트워크(PGRN)약물유전체학 및 정밀 의학 분야의 협력 연구를 장려하기 위한 자원 및 정보를 제공함.[87]


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