옥시코돈
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1. 개요
옥시코돈은 1916년 독일에서 합성된 오피오이드 진통제이다. 주로 중등도에서 중증 통증 관리에 사용되며, 모르핀과 유사한 효능을 가진다. 옥시코돈은 μ-오피오이드 수용체에 작용하여 진통 효과를 나타내며, 다양한 제형으로 제공된다. 부작용으로는 변비, 메스꺼움, 졸음 등이 있으며, 장기적인 사용은 신체적 의존성을 유발할 수 있다. 오용 및 남용 문제가 심각하며, 미국에서는 과다 복용으로 인한 사망의 주요 원인이 되기도 했다. 옥시코돈은 국제적으로 마약류로 규제되며, 각 국가별로 법적 규제가 다르다.
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| 옥시코돈 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| |
| 상품명 | 록시코돈, 옥시콘틴, 엔도네, 기타 |
| 약리학적 정보 | |
| 약물 분류 | 오피오이드 |
| ATC 코드 | N02AA05, N02AJ17, N02AJ18, N02AJ19, N02AA55, N02AA56 |
| 투여 경로 | 경구, 설하, 근육 주사, 정맥 주사, 비강, 피하, 경피, 직장, 경막외 |
| 생체 이용률 | 경구: 60–87% |
| 단백질 결합 | 45% |
| 대사 | 간: 주로 CYP3A, 그리고 훨씬 적게 CYP2D6 (~5%); 95%가 대사됨 (즉, 5%가 변하지 않고 배설됨) |
| 대사체 | 노르옥시코돈 (25%) 노르옥시모르폰 (15%, 유리 및 포합) 옥시모르폰 (11%, 포합) 기타 (예: 미량 대사체) |
| 작용 발현 | 즉시 방출: 10–30분, 서방형: 1시간 |
| 반감기 | 경구 (즉시 방출): 2–3시간 (모든 투여 경로에서 동일), 경구 (서방형): 4.5시간 |
| 작용 시간 | 경구 (즉시 방출): 3–6시간, 경구 (서방형): 10–12시간 |
| 배설 | 소변 (83%) |
| 법적 정보 | |
| 오스트레일리아 | 스케줄 8 |
| 브라질 | A1 |
| 캐나다 | 스케줄 I |
| 독일 | Anlage III |
| 뉴질랜드 | 해당 정보 없음 |
| 영국 | 클래스 A |
| 미국 | 스케줄 II |
| 유엔 | N I |
| 의존성 책임 | 높음 |
| 중독 책임 | 높음 |
| 화학 정보 | |
| CAS 등록번호 | 76-42-6 |
| PubChem CID | 5284603 |
| IUPHAR 리간드 | 7093 |
| DrugBank | DB00497 |
| ChemSpider ID | 4447649 |
| UNII | CD35PMG570 |
| KEGG | D05312, D00847 |
| ChEBI | 7852 |
| ChEMBL | 656 |
| IUPAC 명칭 | (5R,9R,13S,14S)-4,5α-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-온 |
| 분자식 | C18H21NO4 |
| SMILES | O=C4[C@@H]5Oc1c2c(ccc1OC)C[C@H]3N(CC[C@]25[C@@]3(O)CC4)C |
| StdInChI | 1S/C18H21NO4/c1-19-8-7-17-14-10-3-4-12(22-2)15(14)23-16(17)11(20)5-6-18(17,21)13(19)9-10/h3-4,13,16,21H,5-9H2,1-2H3/t13-,16+,17+,18-/m1/s1 |
| StdInChIKey | BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N |
| 동의어 | 유코달, 유코달; 디하이드로하이드록시코데인온, 7,8-디하이드로-14-하이드록시코데인온, 6-데옥시-7,8-디하이드로-14-하이드록시-3-O-메틸-6-옥소모르핀 |
| 용해도 | HCl: 166 |
| 융점 | 219 °C |
| 기타 정보 | |
| 임신 범주 | C (호주), B (미국) |
2. 역사
마틴 프로인드와 (야코프) 에드문트 슈페이어는 1916년 테바인에서 옥시코돈의 첫 번째 합성을 프랑크푸르트 대학교에서 발표했다.[101][102] 프로인드는 1920년에 사망했고, 슈페이어는 독일 화학회에 그의 부고를 썼다.[103] 1878년 프랑크푸르트 암 마인에서 유대인 가정에서 태어난 슈페이어는 홀로코스트의 희생자가 되었다. 그는 로츠 게토에서 추방이 시작된 둘째 날인 1942년 5월 5일에 사망했으며, 그의 죽음은 게토의 연대기에 기록되었다.[104]
옥시코돈은 μ-오피오이드 수용체(MOR)에 대한 선택적 결합이 매우 높은 완전 효능제인 반합성 오피오이드이다. δ-오피오이드 수용체(DOR)와 κ-오피오이드 수용체(KOR)에도 친화도가 낮지만, 이 수용체들에서도 유사하게 효능제로 작용한다.[35][36]
옥시코돈의 첫 번째 임상 사용은 개발된 지 1년 후인 1917년에 기록되었다.[102][30] 1939년 5월에 처음 미국 시장에 출시되었다. 1928년 초 머크 그룹(Merck)은 스코폴라민, 옥시코돈 및 에페드린을 포함하는 복합 제품을 SEE(성분의 독일어 머리글자)라는 이름으로 출시했으며, 1942년에 스코페달(SCOpolamine, ePHEDrine 및 eukodAL)로 이름이 변경되었다. 스코페달은 1987년에 마지막으로 제조되었지만 조제약으로 조제될 수 있다. 이 조합은 본질적으로 모르핀 기반의 "황혼 수면"의 옥시코돈 유사체이며, 에페드린이 추가되어 순환기 및 호흡기 효과를 줄였다.[105]
작전 힒믈러(Operation Himmler) 동안 스코페달은 제2차 세계 대전을 시작한 글라이비츠 사건인 1939년 9월 1일에 폴란드 군복을 입은 수감자들에게 대량으로 과다 주입된 것으로 알려졌다.[105][107]
아돌프 히틀러의 주치의인 테오도르 모렐의 개인 노트에 따르면 히틀러는 "유코달"(옥시코돈; 머크에서 생산)과 스코페달을 반복적으로 주사했으며, 돌란틴(페치딘) 코데인, 모르핀을 덜 자주 주사했다. 옥시코돈은 1945년 1월 말 이후에는 구할 수 없었다.[108][109]
미국에서 약물관리법(Controlled Substances Act, CSA)은 1970년 10월 27일 리처드 닉슨 대통령이 서명하여 미국 의회에서 통과되었다.[110] CSA의 통과로 인해 옥시코돈을 함유한 모든 제품은 일정 II 통제 물질로 분류되었다.[111]
코네티컷 주 스탬퍼드에 본사를 둔 비상장 기업인 퍼듀 제약(Purdue Pharma)은 처방 진통제 옥시콘틴을 개발했다. 옥시콘틴은 장기 연구와 중독 가능성 평가 없이 1995년에 FDA의 승인을 받았다.[112] 당시 식품의약국 위원인 데이비드 케슬러는 옥시콘틴 승인에 대해 나중에 "의심할 여지 없이 실수였다. 그것은 확실히 최악의 의료 실수 중 하나였으며, 중대한 실수였다."라고 말했다.[113] 1995년 출시 당시 옥시콘틴은 중등도에서 심한 통증을 겪는 환자에게 도움이 될 수 있는 오래 지속되는 마약성 진통제라는 의학적 획기적인 제품으로 환영받았다. 이 약물은 블록버스터가 되었으며, 퍼듀에 약 350억달러의 수익을 올린 것으로 알려졌다.[114]
3. 약리 작용
옥시코돈과 같은 오피오이드는 중뇌의 수도관 주위 회백질(PAG) 및 전두 배쪽 연수(RVM) 내 MOR 활성화를 통해 진통 효과를 생성하는 것으로 알려져 있다.[60]화합물 친화도 (Ki) 비율 μ δ κ MOR:DOR:KOR 옥시코돈 18 nM 958 nM 677 nM 1:53:38 옥시모르폰 0.78 nM 50 nM 137 nM 1:64:176
대부분의 다른 오피오이드와 유사하게, 옥시코돈은 프로락틴 분비를 증가시키지만, 테스토스테론 수치에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.[35] 모르핀과 달리, 옥시코돈은 자연 살해 세포 활성 및 인터루킨 2 생성으로 측정했을 때, ''in vitro''에서 면역 억제 활성이 없다.[35]
모르핀, 펜타닐과 함께 암성 통증 치료 3단계에 사용되는 강력한 오피오이드로, 오피오이드 수용체 μ와 κ의 효능제이다.[183]
3. 1. 작용 기전
옥시코돈은 μ-오피오이드 수용체(MOR)에 대한 선택적 결합이 매우 높은 완전 효능제인 반합성 오피오이드이다.[35][36] 이 수용체는 내인성 오피오이드 신경 펩타이드인 β-엔도르핀의 주요 생물학적 표적이다.[10] 옥시코돈은 δ-오피오이드 수용체(DOR)와 κ-오피오이드 수용체(KOR)에도 친화도가 낮지만, 이 수용체들에서도 유사하게 효능제로 작용한다.[35][36]
옥시코돈이 MOR에 결합하면 G 단백질 복합체가 방출된다. 이는 cAMP 생성을 감소시키고, 칼슘 통로를 닫으며, 칼륨 통로를 열어 세포에서 신경 전달 물질 방출을 억제한다.[59] 옥시코돈과 같은 오피오이드는 중뇌의 수도관 주위 회백질(PAG) 및 전두 배쪽 연수(RVM) 내 MOR 활성화를 통해 진통 효과를, 복측 피개 영역, 핵 측좌핵, 복측 창백을 포함하는 중변연 보상 경로 내 MOR 활성화를 통해 보상과 중독을 유발하는 것으로 여겨진다.[60][61][62] 오피오이드의 진통 및 보상 효과에 대한 내성은 수용체, 세포, 시스템 수준 등 여러 단계에서 복잡하게 발생한다.[63]
경구 투여 시, 20mg의 속방형 옥시코돈은 30mg의 모르핀과 진통 효과가 동등하며,[64][65] 서방형 옥시코돈은 경구 모르핀보다 두 배 더 강력하다.[66]
| 화합물 | 친화도 () | 비율 | ||
|---|---|---|---|---|
| MOR:DOR:KOR | ||||
| 옥시코돈 | 18 nM | 958 nM | 677 nM | 1:53:38 |
| 옥시모르폰 | 0.78 nM | 50 nM | 137 nM | 1:64:176 |
옥시모르폰을 포함한 옥시코돈의 일부 대사체는 MOR 효능제로 활성을 나타내며, 일부는 MOR에 대해 훨씬 더 높은 친화도와 효능을 보인다.[67][68][69] 노르옥시코돈과 노르옥시모르폰은 각각 옥시코돈보다 MOR에 대한 친화도가 낮지만, 생물학적 반감기는 더 길다.[70][69][67][71]
CYP2D6 유전자형과 투여 경로에 따라 옥시모르폰 형성 속도는 다르지만, 옥시코돈 자체가 진통 효과의 대부분(경구 투여 후 83.0%, 정맥 투여 후 94.8%)을 담당한다.[68] 옥시모르폰은 옥시코돈 진통 효과의 일부(경구 및 정맥 투여 후 각각 15.8%와 4.5%)를 담당한다.[68] 노르옥시코돈과 노르옥시모르폰은 강력한 MOR 효능제이지만, 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못해 진통 효과는 미미하다.[67][87][68][69]
1997년 호주 연구진은 옥시코돈이 KOR에 작용한다고 제안했고,[72] 추가 연구에서는 κ2b-오피오이드 수용체 효능제일 가능성을 제시했다.[73] 그러나 옥시코돈이 MOR 효능제의 전형적인 효과를 나타낸다는 점에서 반박되었다.[74] 2006년 일본 연구진은 옥시코돈의 효과가 상황에 따라 다른 수용체에 의해 매개된다고 제안했다.[75] 당뇨병성 쥐에서는 KOR이, 비당뇨병성 쥐에서는 μ1-오피오이드 수용체가 옥시코돈의 진통 효과에 주로 관여하는 것으로 나타났다.[75][76]
모르핀, 펜타닐과 함께 암성 통증 치료 3단계에 사용되는 강력한 오피오이드로, 오피오이드 수용체 μ와 κ의 효능제이다.[183] 진통 작용은 경구 투여 시 모르핀의 1.5배, 경막외 투여 시 1/10 정도이다.[185]
3. 2. 약동학
옥시코돈은 경구, 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 좌약(직장), 설하, 구강, 비강 등 다양한 경로로 투여할 수 있다. 경구 투여 시 생체 이용률은 평균 60~87%이며, 직장 투여 시에도 비슷한 결과를 보인다. 비강 내 투여 시 생체 이용률은 약 77%이며, 경구 투여와 비슷한 반감기를 가지지만 더 빠른 Tmax를 보인다.[77] 이전 연구에서는 비강 스프레이 투여 시 용액이 0.3~0.4mL 비강 점막 한계를 초과하여 47%로 보고되었다.[78] 구강 생체 이용률은 약 55%이며, Tmax는 약 60분이다.[79] 설하 생체 이용률은 20%(비 알칼리화), 약 55%(알칼리화)이며 Tmax는 약 60분이다.[80][81]일반적인 (속방형) 경구 옥시코돈 복용 후 작용 발현 시간은 10~30분이며,[70][26] 약물의 최고 혈장 농도는 대략 30~60분 이내에 도달한다.[70][26][67] 반면, 옥시콘틴(서방형 경구 제제) 복용 후 옥시코돈의 최고 혈장 농도는 약 3시간 후에 나타난다.[82] 속방형 옥시코돈의 작용 지속 시간은 3~6시간이지만, 개인에 따라 다를 수 있다.[70]
옥시코돈은 분포 용적이 2.6L/kg이며,[83] 혈액 내에서 골격근, 간, 장관, 폐, 비장, 뇌 등으로 분포된다.[82] 평형 상태에서 뇌 내의 비결합 농도는 혈액 내 비결합 농도보다 3배 높다.[84] 일반적인 경구 제제는 공복 시 10~15분 이내에 통증을 완화하기 시작하는 반면, 옥시콘틴은 1시간 이내에 통증을 완화하기 시작한다.[8]
옥시코돈의 대사는 주로 간에서 시토크롬 P450 시스템을 통해 광범위하게(약 95%) 일어난다. 옥시코돈 투여량의 약 10%는 변화하지 않은 상태로 소변으로 배설된다.[70] 옥시코돈의 주요 대사체는 노르옥시코돈 (70%), 노르옥시모르폰 ("상대적으로 높은 농도"),[86] 및 옥시모르폰 (5%)이다.[67][87]
인체 내 옥시코돈의 직접적인 대사는 다음과 같다:[70][88][89]
- N-탈메틸화 (주로 CYP3A4를 통해 노르옥시코돈으로 변환)
- O-탈메틸화 (주로 CYP2D6를 통해 옥시모르폰으로 변환)
- 6-케토환원 (6α- 및 6β-옥시코돌로 변환)
- N-산화 (옥시코돈-N-옥사이드로 변환)
CYP3A4에 의한 옥시코돈의 N-탈메틸화는 주요 대사 경로로, 옥시코돈 투여량의 45% ± 21%를 차지한다. 반면 CYP2D6에 의한 옥시모르폰으로의 O-탈메틸화, 6-옥시코돌로의 6-케토환원은 상대적으로 적은 대사 경로이며, 각각 옥시코돈 투여량의 11% ± 6% 및 8% ± 6%를 차지한다.[70][35]
옥시코돈의 직접적인 대사체 중 일부는 글루쿠론산과 결합하여 소변으로 배설된다.[70] 6α-옥시코돌과 6β-옥시코돌은 N-탈메틸화를 통해 각각 노르-6α-옥시코돌 및 노르-6β-옥시코돌로, N-산화를 통해 6α-옥시코돌-N-옥사이드 및 6β-옥시코돌-N-옥사이드로 추가 대사된다(이후 글루쿠론산화될 수도 있다).[70][88] 옥시모르폰 또한 다음과 같이 추가 대사된다:[70][88][89]
- UGT2B7를 통한 3-글루쿠론산화 (옥시모르폰-3-글루쿠로나이드로 변환)
- 6-케토환원 (6α-옥시모르폴 및 6β-옥시모르폴로 변환)
- N-탈메틸화 (노르옥시모르폰으로 변환)
옥시모르폰 대사의 40%는 옥시모르폰-3-글루쿠로나이드를 생성하는 첫 번째 경로가 차지하며, 나머지 두 경로는 10% 미만이다.[89] 옥시모르폰의 N-탈메틸화 후, 노르옥시모르폰은 노르옥시모르폰-3-글루쿠로나이드로 글루쿠론산화된다.[89]
옥시코돈은 간에서 시토크롬 P450 시스템에 의해 대사되므로, 유전자 다형성, 약물 상호 작용, 간 기능에 의해 약동학적 특성이 영향을 받을 수 있다.[82] 빠른 대사자와 느린 대사자에 따라 진통 및 독성 변화가 발생한다.[90][91] 높은 CYP2D6 활성은 옥시코돈의 효과를 증가시키지만, 높은 CYP3A4 활성은 반대로 효과를 감소시킨다.[92] 간 기능 장애 환자는 옥시코돈 용량을 줄여야 한다.[93]
옥시코돈의 청산율은 0.8 L/min이다.[83] 옥시코돈과 그 대사체는 주로 소변으로 배설되므로,[94] 신장 기능 저하 환자에게 축적될 수 있다.[93] 옥시코돈은 소변으로 10%가 변화하지 않은 옥시코돈, 45% ± 21%가 ''N''-탈메틸화 대사체(노록시코돈, 노록시모르폰, 노록시코돌), 11 ± 6%가 ''O''-탈메틸화 대사체(옥시모르폰, 옥시모르폴), 8% ± 6%가 6-케토 환원 대사체(옥시코돌)로 제거된다.[94][67]
경구용 옥시코돈의 반감기는 4.5시간이다.[83]
4. 임상적 사용
옥시코돈은 1916년 독일에서 합성된 오피오이드 진통제로, 구미에서는 진통제로 널리 사용되어 왔다.[186] 모르핀과 유사한 작용을 하며, 구역질, 구토, 졸음, 변비 등의 부작용이 있을 수 있지만, 모르핀에 비해 부작용이 덜한 경우도 있다.[186]
대한민국에서는 2003년에 경구 투여가 가능한 서방형 제제인 "옥시콘틴 정"이 발매되었다. 옥시콘틴은 중간 정도에서 심한 통증을 완화하기 위한 약제로, 모르핀을 사용할 정도는 아닌 통증을 억제할 때 사용될 수 있다. 또한, 모르핀과의 궁합이 좋지 않아 일정량의 모르핀을 사용하지 않아 패치제로 변경할 수 없는 경우에도 옥시콘틴을 사용할 수 있다.
옥시콘틴은 효과가 나타나기까지 모르핀보다 시간이 더 걸리므로, 옥시콘틴 복용 중에도 통증이 느껴지면 소량의 모르핀을 병용하기도 한다. 지속 효과는 12시간이다.
일본에서는 시오노기 제약에서 옥시콘틴을 발매했으며, 산제, 주사제 등 다양한 제형의 옥시코돈이 출시되고 있다.
4. 1. 적응증
옥시코돈은 다른 치료법으로 충분하지 않을 때 중등도에서 중증의 급성 또는 만성 통증 관리에 사용된다.[8] 특정 유형의 통증에서 삶의 질을 향상시킬 수 있다.[18] 장기적인 만성 통증 증후군 환자의 삶의 질을 향상시킨다는 연구 결과도 있다.[19][20][21]서방형 옥시코돈은 중등도에서 중증의 암성 통증 관리에 있어서 속방형 옥시코돈, 모르핀, 하이드로모르폰과 유사하며, 모르핀보다 부작용이 적다는 연구 결과가 있다.[22] 2014년 유럽 완화의료 협회는 암성 통증에 대해 경구 모르핀의 2차 대안으로 경구 옥시코돈을 권장했다.[23]
11세에서 16세 사이의 어린이에게 서방형 제제는 암성 통증, 외상 통증 또는 주요 수술로 인한 통증 완화에 대해 FDA 승인을 받았다. 이는 어린이에게 승인된 유일한 다른 서방형 오피오이드 진통제인 듀라제식(펜타닐)의 대안을 제공한다.[24]
옥시코돈은 서방형 제제 형태로 또는 날록손과 병용하여 심하고 난치성인 하지불안 증후군 치료에 라벨 외로 사용되기도 한다.[25]
4. 2. 제형
옥시코돈은 입으로 또는 혀 밑 투여를 위한 다양한 제형으로 제공된다.[26][27][28][29]- 속효성 옥시코돈 (OxyFast, OxyIR, OxyNorm, Roxicodone)
- 서방형 옥시코돈 (OxyContin, Xtampza ER) – 10–12시간 지속[30]
- 변조 방지 옥시코돈 (OxyContin OTR)[31]
- 파라세타몰(아세트아미노펜)과 속효성 옥시코돈 (Percocet, Endocet, Roxicet, Tylox)
- 아스피린과 속효성 옥시코돈 (Endodan, Oxycodan, Percodan, Roxiprin)
- 이부프로펜과 속효성 옥시코돈 (Combunox)[32]
- 날록손과 서방형 옥시코돈 (Targin, Targiniq, Targinact) – 10–12시간 지속[30]
- 날트렉손과 서방형 옥시코돈 (Troxyca) – 10–12시간 지속[30][34]
미국에서는 옥시코돈이 경구 투여로만 승인되었으며, 정제 및 경구 용액 형태로 제공된다. 비경구 제형의 옥시코돈(상품명 OxyNorm)은 또한 세계 다른 지역에서도 사용 가능하며, 유럽 연합에서 널리 사용된다.[35][36][37] 스페인, 네덜란드 및 영국에서는 옥시코돈이 정맥 내 (IV) 및 근육 내 (IM) 사용으로 승인되었다. 제1차 세계 대전 중 독일에서 처음 도입되었을 때, 옥시코돈의 IV 및 IM 투여는 중앙 동맹국 군인의 수술 후 통증 관리에 일반적으로 사용되었다.[38]
일본에서는 옥시코돈의 서방정인 옥시콘틴이 시오노기 제약(塩野義製薬)에서 발매되었으며, 산제나 주사제 등 각사에서 다양하게 출시되고 있다. 히드로코탈닌과의 합제 주사제, 아트로핀과의 합제 주사제도 판매되고 있다.
5. 부작용 및 주의사항
옥시코돈은 여러가지 부작용을 유발할 수 있다. 대부분의 부작용은 시간이 지나면서 완화되지만, 변비는 지속될 가능성이 높다.[41] 특히 옥시코돈을 만성적으로 사용할 경우 변비는 매우 심각해져서 생명을 위협하는 장 천공을 유발할 수 있다.[42] 날록세골을 포함한[43] 여러 특정 약물이 오피오이드 유발 변비를 해결하기 위해 개발되었다.
서방형 정제 형태의 옥시코돈과 날록손의 조합은 남용을 방지하고 오피오이드 유발 변비를 줄이기 위해 제형화되었다.[44]
옥시코돈을 갑자기 중단하면 불안, 공황 발작, 메스꺼움, 불면증, 근육통, 근육 쇠약, 발열, 감기 유사 증상 등 심각한 금단 증상이 나타날 수 있다.[45][46] 따라서 옥시코돈을 장기간 규칙적으로 복용한 경우, 갑자기 중단하기보다는 점진적으로 복용량을 줄여야 한다. 임신 중 옥시코돈을 사용한 산모의 신생아에게서도 금단 증상이 보고되었다.[47]
2002년에 펜타닐의 패치제인 듀로테프 패치가 등장했다. 2003년에는 경구 투여가 가능한 옥시코돈 서방제 "옥시콘틴 정"이 발매되었다. 옥시콘틴은 모르핀을 사용할 정도는 아닌 통증을 억제하거나, 모르핀과 궁합이 좋지 않은 경우에 사용된다.
5. 1. 흔한 부작용
옥시코돈의 가장 흔한 부작용으로는 통증에 대한 민감도 감소, 위 배출 지연, 행복감, 불안 완화, 이완감, 호흡 억제 등이 있다.[86] 일반적인 부작용으로는 변비 (23%), 메스꺼움 (23%), 구토 (12%), 졸음 (23%), 어지럼증 (13%), 가려움증 (13%), 구강 건조 (6%), 발한 (5%) 등이 있다.[86][40] 덜 흔한 부작용(환자의 5% 미만에서 경험)으로는 식욕 부진, 불안, 복통, 설사, 요폐, 호흡 곤란, 딸꾹질 등이 있다.[82]
모르핀과 마찬가지로 구역질, 구토, 졸음, 변비 등의 부작용이 있지만, 진통 성분을 모르핀에서 옥시콘틴으로 변경함으로써 부작용이 가벼워진 예도 있다.[186]
5. 2. 심각한 부작용
옥시코돈의 가장 흔한 부작용으로는 통증에 대한 민감도 감소, 위 배출 지연, 행복감, 불안 완화, 이완감, 호흡 억제 등이 있다.[86] 일반적인 부작용으로는 변비 (23%), 메스꺼움 (23%), 구토 (12%), 졸음 (23%), 어지럼증 (13%), 가려움증 (13%), 구강 건조 (6%), 발한 (5%) 등이 있다.[86][40] 덜 흔한 부작용(환자의 5% 미만에서 경험)으로는 식욕 부진, 불안, 복통, 설사, 요폐, 호흡 곤란, 딸꾹질 등이 있다.[82]대부분의 부작용은 시간이 지남에 따라 일반적으로 덜 심해지지만, 변비와 관련된 문제는 사용 기간 동안 계속될 가능성이 높다.[41] 이 화합물의 만성적인 사용과 관련된 변비 문제는 매우 심각해질 수 있으며, 생명을 위협하는 장 천공과 관련이 있다.[42]
5. 3. 상호작용
옥시코돈은 대사 과정에서 효소 CYP3A4와 CYP2D6에 의해 대사된다. 따라서, 이 효소들의 클리어런스는 이러한 효소들의 억제제와 유도제에 의해 변경될 수 있으며, 각각 반감기를 증가시키거나 감소시킨다.[36] (CYP3A4 및 CYP2D6 억제제와 유도제의 목록은 각각 여기 및 여기를 참조.) 이러한 효소의 자연적인 유전적 변이 또한 옥시코돈의 클리어런스에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 옥시코돈의 반감기와 효능의 광범위한 개인 간 변동성과 관련될 수 있다.[36]리토나비어 또는 로피나비어/리토나비어는 CYP3A4 및 CYP2D6의 억제로 인해 건강한 인체 자원자에서 옥시코돈의 혈장 농도를 크게 증가시킨다.[52] 리팜피신은 CYP3A4의 강력한 유도로 인해 옥시코돈의 혈장 농도를 크게 감소시킨다.[53] 또한, 만성 통증 환자에서 CYP3A4 유도제인 포스페니토인이 옥시코돈의 진통 효과를 극적으로 감소시킨 사례 보고가 있다.[54] 각 경우에 복용량 또는 약물 조절이 필요할 수 있다.[52][53][54]
6. 오용 및 남용 문제
옥시코돈은 행복감, 이완, 불안 감소 등의 효과로 인해 오용 및 남용될 위험이 높다.[115] 이러한 이유로 미국에서는 가장 흔하게 오용되는 의약품 중 하나이다.[116]
미국 보건복지부에 따르면, 미국에서는 약 1,100만 명이 매년 비의학적인 목적으로 옥시코돈을 사용한다.[120] 2007년에는 옥시코돈 관련 문제로 약 42,800건의 응급실 방문이 있었으며,[122] 2008년에는 옥시코돈 및 하이드로코돈 오용으로 인해 14,800명이 사망했다.[123]
퍼듀 제약은 옥시콘틴의 중독성 및 남용 가능성을 은폐하고 판촉하여 사회적 문제를 야기했다는 비판을 받았다.[112] 2007년, 퍼듀 제약은 오해를 불러일으키는 마케팅 전략으로 인해 6억 달러의 벌금을 부과받았고,[187] 2019년에는 파산 보호를 신청했다.[189]
6. 1. 국제적 현황
옥시코돈은 1916년 독일에서 처음 합성되었으며, 1917년부터 임상적으로 사용되기 시작했다.[101][102][30] 1939년 5월 미국 시장에 처음 출시되었다.[30] 1928년 초, 머크 그룹은 스코폴라민, 옥시코돈, 에페드린을 포함한 복합 제품인 SEE를 출시했으며, 1942년에 스코페달(SCOpolamine, ePHEDrine, eukodAL)로 이름이 변경되었다.[105] 이 약은 "1930년대의 기적의 약"으로 알려졌으며, 제2차 세계 대전 중 독일 국방군의 전장 진통제로 사용되기도 했다.[106]1970년 미국에서는 약물관리법(Controlled Substances Act, CSA)에 따라 옥시코돈 함유 제품이 일정 II 통제 물질로 분류되었다.[111] 1995년, 퍼듀 제약은 옥시콘틴을 출시하여 큰 수익을 올렸으나, 이후 옥시콘틴의 중독성과 오남용 문제가 심각하게 대두되었다.[114]
옥시코돈은 행복감, 이완, 불안 감소 효과로 인해 오락용으로 남용되는 경우가 많다.[115] 미국에서는 1,200만 명 이상이 오락용으로 오피오이드 약물을 사용하며,[119] 2017년에는 오피오이드 과다 복용으로 49,000명이 사망했다.[121] 옥시코돈 남용은 미국뿐만 아니라 전 세계적인 문제이다.[117][118]
2013년, 미국 식품의약국(FDA)은 지속형 및 서방형 오피오이드에 대한 새로운 라벨 지침을 발표하여, 중등도 통증이 아닌 "매일, 24시간, 장기간의 오피오이드 치료가 필요한 충분히 심한 통증"에 사용하도록 명시했다.[124]
캐나다에서도 옥시코돈의 비의학적 사용이 문제가 되고 있으며, 특히 대서양 캐나다와 온타리오주에서 심각하다.[134] 옥시콘틴 판매 금지 이후에는 펜타닐 오용이 증가하는 추세를 보였다.[137] 앨버타주에서는 펜타닐이 함유된 가짜 옥시코돈으로 인한 사망 사건이 발생하기도 했다.[140]
스코틀랜드에서는 2002년부터 2008년까지 옥시코돈 처방이 430% 증가했으며,[141] 영국에서는 2002년에 옥시코돈 과다 복용으로 인한 첫 사망 사례가 발생했다.[142]
2007년, 옥시콘틴 판매사인 퍼듀 제약은 오해를 불러일으키는 마케팅 전략으로 인해 6억 달러의 벌금을 부과받았다.[187] 2019년, 퍼듀 제약은 미 연방 파산법 제11장 적용을 신청했다.[189]
미국에서는 옥시코돈이 만성 통증 완화제로 사용되지만, 처방전 남용으로 인한 사회 문제가 심각하다.[192][193] 2010년에는 분쇄 방지 제형으로 변경되었으나,[194] 여전히 많은 사람들이 오피오이드를 남용하고 있다.[195] 위노나 라이더,[200] 프린스[201] 등 유명인들의 옥시코돈 의존 사례도 보고되었다.
2015년에는 토요타 자동차의 여성 임원이 옥시코돈 밀수 혐의로 체포되었으나, 이후 불기소 처분되었다.[202][204]
6. 2. 한국의 현황 및 대응
2015년 6월 18일, 토요타 자동차의 당시 55세였던 여성 상무 이사가 마약 및 향정신성 의약품 단속법 위반 혐의로 체포되었다. "목걸이"라고 기재된 미국에서 온 국제 택배 소포에 "옥시코돈" 정제 57정이 들어 있어 밀수 혐의를 받았지만, "마약을 수입했다고는 생각하지 않는다"며 혐의를 부인했다.[202] 소포는 미시간주에서 발송 후 켄터키주의 공항을 경유하여 6월 11일 나리타 국제공항으로 항공 운송되었으며, 전 상무 이사는 "아버지로부터 보내졌다", "무릎 통증을 완화하기 위해 수입했다"고 설명했다.[203]7월 8일, 도쿄 지방 검찰청은 불기소 처분(기소 유예)을 내렸고, 전 상무 이사는 즉시 석방되어 귀국했다.[204] 일본 검찰 당국은 "규제 약물이라는 인식은 있었지만, 컨디션 불량에 대처하기 위한 것이었고 쾌락을 추구하는 등 남용 목적은 아니었다"고 설명했다. 또한 미국에서 불법 약물 사용에 관한 죄가 가볍다는 점과 체포 후 6월 30일에 임원을 사임하고 사회적 제재를 받았다는 점을 고려하여 불기소 처분했다.[205]
7. 법적 규제
옥시코돈은 마약에 관한 국제 협약의 적용을 받으며, 국가별로 다른 국내법의 적용을 받는다. 국제 연맹의 마약 제조 및 유통 제한에 관한 협약(1931년)은 옥시코돈을 포함했다.[150] 국제 연합의 1961년 마약 단일 협약은 1931년 협약을 대체했으며, 옥시코돈을 스케줄 I으로 분류했다.[151] 스케줄 I 약물에 대한 전 세계적인 제한 사항에는 "이러한 약물의 생산, 제조, 수출, 수입, 유통, 거래, 사용 및 소지를 의학 및 과학적 목적으로만 제한", "개인에게 [이러한] 약물의 공급 또는 조제를 위한 처방전 요구" 및 "정상적인 사업 수행에 필요한 양을 초과하여" 이 약물의 축적을 "방지"하는 것이 포함된다.[151]
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