친전자성 방향족 치환

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1. 개요

친전자성 방향족 치환 반응은 방향족 고리가 친전자체와 반응하여 수소 원자가 다른 작용기로 치환되는 반응이다. 이 반응은 아레니움 이온을 중간체로 거치는 S_EAr 메커니즘으로 진행되며, 벤젠 고리에 부착된 치환기의 종류에 따라 반응 속도와 생성물의 위치 선택성이 달라진다. 치환기는 고리에 전자를 주거나 뺏는 정도에 따라 활성화기 또는 비활성화기로 분류되며, 오르토/파라 또는 메타 위치로의 치환을 유도한다. 주요 반응으로는 에틸화, 니트로화, 할로젠화, 설폰화, 프리델-크래프츠 반응 등이 있으며, 5원자 헤테로고리 화합물과 피리딘에서도 유사한 반응이 일어날 수 있다. 또한, 키랄 촉매를 사용하여 비대칭 친전자성 방향족 치환 반응을 통해 거울상 이성질체를 선택적으로 합성할 수 있다.

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친전자성 방향족 치환
반응 메커니즘
친전자성 방향족 치환 반응의 메커니즘
일반 정보
유형	유기 반응
메커니즘	첨가-제거
반응물	방향족 고리
시약	친전자체
명명법	친전자성 방향족 치환
관련 반응
관련 반응	프리델-크래프츠 알킬화 프리델-크래프츠 아실화 방향족 할로젠화 방향족 니트로화 방향족 술폰화

2. 반응 메커니즘

친전자성 방향족 치환 반응의 일반적인 메커니즘은 휴스-잉골드 메커니즘 기호 '''S_EAr'''로 표시된다.^[3] 이 반응은 방향족 고리가 친전자체(E⁺)를 공격하면서 시작된다. 이 과정에서 양전하를 띠고 비편재화된 사이클로헥사디에닐 양이온이 형성되는데, 이를 아레니움 이온, 윌랜드 중간체 또는 아렌 σ-복합체라고 부른다. 이 카보 양이온의 많은 예가 알려져 있지만, 일반적인 조건에서는 sp³ 탄소에 붙은 양성자를 용매 등에 내어주고 방향족성을 되찾는다. 결과적으로 아릴 고리에서 수소(H)가 친전자체(E)로 치환된다.

대부분의 방향족 친전자성 치환 반응은 아레니움 이온을 거치는 '''아레니움 이온 메커니즘'''(S_E2 메커니즘)으로 진행된다.

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아레니움 이온은 Wheland 중간체, σ 착체라고도 불리며, 초산을 사용하면 안정적으로 존재하게 할 수도 있다. 친전자체가 부가되기 전 단계에서 π 착체나 전하 이동 착체를 거치거나, 결합 형성 전에 전자 이동을 거치는 경우도 있다고 생각되며, 이는 반응 속도식이나 동위 원소 효과를 분석하여 구별할 수 있다.

2. 1. 아레니움 이온 형성

벤젠 고리가 친전자체(E⁺)의 공격을 받아 양전하를 띠는 중간체인 아레니움 이온(사이클로헥사디에닐 양이온, 윌랜드 중간체 또는 아렌 σ-복합체라고도 함)을 형성한다.^[3] 이 단계는 반응 속도를 결정하는 단계이다. 아레니움 이온은 Wheland 중간체, σ 착체라고도 불리며, 초산을 사용하여 안정하게 존재시킬 수도 있다. 친전자체의 부가가 일어나기 전 단계로서, π 착체나 전하 이동 착체를 경유하는 경우, 결합 형성 전에 전자 이동을 경유하는 경우도 있다고 생각된다.

# 벤젠 고리에 친전자체가 부가되어 아레니움 이온을 생성한다. 이때, 전자 밀도가 높은 탄소에 부가가 우선한다.

# 양성자(H⁺)가 탈리되어 치환 생성물이 된다.

이 메커니즘에서 이탈기는 대부분 양성자이지만, 공명이나 입체 장애 등의 요인으로 입소 위치로의 친전자성 공격이 우선하는 경우에 알킬기가 이탈되는 경우도 있다.

2. 2. 양성자 이탈

아레니움 이온은 매우 불안정하므로, 빠르게 양성자(H⁺)를 잃고 방향족성을 회복하여 최종 생성물인 치환된 벤젠 유도체를 생성한다.^[3] 일반적인 작동 조건에서 이러한 고도로 산성인 종들은 sp³ 탄소에 부착된 양성자를 용매(또는 다른 약한 염기)에 기증한다.

때때로 H⁺ 외에 다른 전기이탈기(자신의 전자쌍 없이 떠날 수 있는 그룹)가 방향족성을 재확립하기 위해 이탈하기도 한다. 이러한 종에는 실릴기(SiR₃⁺), 카르복시 그룹(CO₂ + H⁺), 아이오도 그룹(I⁺) 및 ''t''-부틸과 같은 3차 알킬기(R⁺)가 포함된다.

이 메커니즘에서 이탈기는 대부분 양성자이지만, 공명이나 입체 장애 등의 요인으로 입소 위치로의 친전자성 공격이 우선하는 경우 알킬기의 이탈이 일어나는 경우도 있다.

2. 3. 입소 치환

때때로 수소(H⁺) 외에 다른 전기이탈기(자신의 전자쌍 없이 떠날 수 있는 그룹)가 방향족성을 재확립하기 위해 이탈하기도 한다. 이러한 종에는 실릴기(SiR₃⁺), 카르복시 그룹(CO₂ + H⁺), 아이오도 그룹(I⁺) 및 ''t''-부틸과 같은 3차 알킬기(R⁺)가 포함된다.^[3] 이러한 유형의 치환기가 떠나는 능력은 때때로 합성적으로 이용되며, 특히 실릴기를 다른 작용기로 치환하는 경우(''입소'' 공격)가 그러하다.^[3] 그러나 아이오도나 알킬과 같은 그룹의 손실은 원치 않는 부반응인 경우가 더 많다.

고전적인 예는 살리실산이 질산과 황산의 혼합물과 반응하여 피크르산을 형성하는 반응이다.^[5] 2번 위치의 니트로화는 이탈기로서 CO₂의 손실을 수반한다. 설포닐기가 양성자로 치환되는 탈황 반응이 일반적인 예이다.^[5] 하야시 전위 반응도 참조하라. 실리콘으로 치환된 방향족 화합물에서 실리콘은 ''입소'' 치환 반응을 한다.^[5]

이 메커니즘에서의 이탈기는 대부분의 경우 양성자이지만, 공명이나 입체 장애 등의 요인으로 입소 위치로의 친전자성 공격이 우선하는 경우에 알킬기의 이탈이 일어나는 경우도 있다.

3. 반응 속도 및 위치 선택성

벤젠 고리에 치환기 X가 있는 경우, 오르토, 메타, 파라 위치를 보여주는 다이어그램

선택성과 화학 반응 속도는 벤젠 고리에 이미 부착된 치환기에 의해 영향을 받는다. 어떤 치환기는 오르토 또는 파라 위치에서의 치환을 촉진하는 반면, 다른 치환기는 메타 위치에서의 치환을 선호한다. 전자의 그룹은 '''오르토-파라 지향기''', 후자의 그룹은 '''메타 지향기'''라고 불린다. 또한 어떤 치환기는 반응 속도를 증가시키는 '''활성화기'''로, 다른 그룹은 반응 속도를 감소시키는 '''비활성화기'''로 작용한다.^[1]

생성물에 위치 이성질체가 고려될 수 있는 경우, 해당 생성물 분포는 친전자체가 부착되는 위치에 의해 결정되며, 기질 상의 전자 분포 및 입체 장애의 영향을 받는다. 이 중, 치환기의 전기적 성질에 기인한 위치 선택성을 배향성이라고 부른다. 전자 공여기를 가진 기질에서는, 해당 오르토 위치와 파라 위치의 전자 밀도가 공명 효과에 의해 높아지므로, 오르토 치환체와 파라 치환체가 메타 치환체보다 우세하게 생성된다. 이는 '''오르토-파라 배향성'''이다. 더욱이 친전자제나 치환기의 크기가 큰 경우에는, 입체 장애에 의해 파라 위치로의 부착이 우선된다. 반대로, 전자 끌개에 의한 공명 효과로 오르토 위치와 파라 위치의 전자 밀도가 낮아진 경우, 치환 반응은 메타 위치로 일어난다(메타 배향성).^[4]

3. 1. 활성화기 및 비활성화기

치환기는 벤젠 고리에 이미 부착되어 있을 때, 오르토, 파라, 메타 위치 중 어느 곳으로의 치환을 촉진할지, 그리고 반응 속도를 증가시킬지 감소시킬지에 영향을 준다.
활성화기(activating group)는 벤젠 고리에 전자를 제공하여 반응 속도를 증가시킨다. 이들은 유도 효과나 공명 효과를 통해 고리 시스템에 전자를 주어 치환 과정에서 형성되는 양이온 중간체를 안정화시킨다. 톨루엔, 아닐린, 페놀 등이 활성화된 방향족 고리의 예시이다. 활성화기는 전자 밀도를 2, 4, 6번 원자(오르토 및 파라 위치)에 집중시키므로, 주로 오르토-파라 지향기이다.^[1]

아닐린의 아미노기와 같이 비공유 전자쌍을 가진 그룹은 공명에 의해 강하게 활성화되어 오르토/파라 배향성을 갖는다. 이들은 비공유 전자를 *파이* 시스템에 제공하여 오르토 및 파라 위치에 음전하를 생성, 이 위치들이 전자 부족 친전자체에 가장 반응성이 높게 만든다.

알킬 및 아릴 치환체와 같이 비공유 전자쌍이 없는 치환체도 *파이* 시스템에 전자 밀도를 제공할 수 있지만, 그 능력은 제한적이다. 따라서 고리를 약하게 활성화시키고 *메타* 위치를 강하게 배제하지는 않는다.

반면, 비활성화기(deactivating group)는 중간 양이온을 불안정하게 만들고, 유도 효과 또는 공명 효과에 의해 반응 속도를 감소시킨다.^[1] 이들은 방향족 고리에서 전자 밀도를 빼앗아 반응을 완료하기 위해 더 가혹한 조건이 필요하게 만든다. 예를 들어, 트리니트로톨루엔 (TNT) 생산 중 톨루엔의 니트로화 반응에서, 활성화된 톨루엔 고리에서의 첫 번째 니트로화는 실온에서 희석 산으로 수행 가능하지만, 비활성화된 니트로톨루엔 고리에서의 두 번째 니트로화는 장시간 가열과 더 농축된 산이 필요하다.

공명에 의해 전자를 빼앗는 그룹은 특히 2, 4, 6번 위치에서 전자 밀도를 감소시켜 3, 5번 위치(메타 위치)를 상대적으로 더 높은 반응성을 갖도록 한다. 따라서 이러한 유형의 그룹은 메타 배향기이다.^[1] 할로젠은 전기 음성적이므로 유도에 의해 비활성화되지만, 고립 전자쌍을 가지므로 공명 공여자이고 따라서 오르토/파라 배향기이다.^[1]

탄소보다 전기음성도가 높은 원자를 가진 비할로겐 그룹(예: 카복실산 그룹 (-CO₂H))은 π 계통으로부터 상당한 전자 밀도를 끌어낸다. 이러한 그룹은 강력한 비활성화기이며, *메타* 배향성을 나타낸다.^[1]

3. 2. 배향성

선택성—다양한 아렌 치환 패턴—과 화학 반응 속도는 벤젠 고리에 이미 부착된 치환기에 의해 영향을 받는다. 어떤 치환기는 오르토 또는 파라 위치에서의 치환을 촉진하는 반면, 다른 치환기는 메타 위치에서의 치환을 선호한다. 전자의 그룹은 '''오르토-파라 지향기''', 후자의 그룹은 '''메타 지향기'''라고 불린다. 또한 어떤 치환기는 반응 속도를 증가시키고 ('''활성화'''), 다른 그룹은 반응 속도를 감소시킨다 ('''비활성화'''). The pattern of selectivity^영어는 공명 구조로 설명할 수 있지만, 반응 속도론에 대한 영향은 공명 구조와 유도 효과 모두에 의해 설명될 수 있다.

치환기는 일반적으로 친전자성 치환과 관련하여 방향족 고리에 대해 활성화와 비활성화의 두 가지 부류로 나눌 수 있다. '''활성화 치환기''' 또는 활성기는 유도 효과 또는 공명 효과를 통해 고리 시스템에 전자를 공여하여 치환 동안 형성된 양이온 중간체를 안정화시킨다. 활성화된 방향족 고리의 예로는 톨루엔, 아닐린 및 페놀이 있다. 치환기에 의해 고리에 전달되는 여분의 전자 밀도는 전체 고리에 균등하게 분포되지 않고 2, 4, 6번 원자에 집중되어 있으므로 활성화 치환기는 또한 오르토/파라 배향기이다.

반면에, '''비활성 치환기'''는 중간 양이온을 불안정하게 만들고 유도 효과 또는 공명 효과에 의해 반응 속도를 감소시킨다. 이는 방향족 고리에서 전자 밀도를 빼앗아 수행한다. 방향족 시스템의 비활성화는 일반적으로 반응을 완료하기 위해 더 가혹한 조건이 필요하다는 것을 의미한다. 공명에 의해 전자를 빼앗는 그룹은 특히 2, 4, 6번 위치에서 전자 밀도를 감소시켜 3, 5번 위치를 상대적으로 더 높은 반응성을 갖도록 하므로 이러한 유형의 그룹은 메타 배향기이다. 할로겐은 전기 음성적이므로 유도에 의해 비활성화되지만, 고립 전자쌍을 가지므로 공명 공여자이고 따라서 오르토/파라 배향기이다.

비공유 전자쌍을 가진 그룹, 예를 들어 아닐린의 아미노기는 공명에 의해 강하게 ''활성화''되고 ''오르토/파라'' 배향성을 갖는다. 이러한 활성화 그룹은 비공유 전자를 ''파이'' 시스템에 기증하여 오르토 및 파라 위치에 음전하를 생성한다. 따라서 이 위치는 전자 부족 친전자체에 가장 반응성이 높다.

원래 고리의 증가된 친핵성 외에도, 친전자체가 아닐린의 오르토 및 파라 위치를 공격할 때, 질소 원자는 ''파이'' 시스템에 전자 밀도를 기증하여 ( 이미늄 이온 형성) 네 개의 공명 구조를 제공한다(기본 반응의 경우 세 개와 반대로). 이는 양이온 중간체의 안정성을 실질적으로 향상시킨다.

친전자체가 메타 위치를 공격할 때 질소 원자는 ''파이'' 시스템에 전자 밀도를 기증할 수 없어 세 개의 공명 기여만 제공한다. 이러한 추론은 메타 치환 생성물의 낮은 수율과 일치한다.

알킬 및 아릴 치환체와 같은 다른 치환체도 ''파이'' 시스템에 전자 밀도를 기증할 수 있지만, 사용 가능한 비공유 전자쌍이 없기 때문에 이를 수행하는 능력은 다소 제한적이다. 따라서 고리를 약하게 활성화시키고 ''메타'' 위치를 강하게 배제하지 않는다.

지향성 오르토 금속화는 특별한 유형의 EAS로 특별한 '''오르토 배향체'''를 갖는다. 탄소보다 전기음성도가 높은 원자를 가진 비할로겐 그룹(예: 카르복실산 그룹 (-CO₂H))은 π 계통으로부터 상당한 전자 밀도를 끌어낸다. 이러한 그룹은 강력한 비활성화기이다. 또한 치환된 탄소는 이미 전자가 부족하므로, 전자 끌개 그룹을 갖는 탄소에 양전하가 있는 공명 기여 구조(즉, ''오르토'' 또는 ''파라'' 공격)는 다른 구조보다 덜 안정하다. 따라서 이러한 전자 끌개 그룹은 이러한 불안정성이 덜한 위치이므로 ''메타'' 배향성을 나타낸다. 고리 자체가 덜 친핵성이기 때문에 반응 속도 또한 훨씬 느리다.

생성물에 위치 이성체가 고려될 수 있는 경우, 해당 생성물 분포는 친전자제가 부착되는 위치에 의해 결정되며, 기질 상의 전자 분포 및 입체 장애의 영향을 받는다. 이 중, 치환기의 전기적 성질에 기인한 위치 선택성을 배향성이라고 부른다. 전자 공여기를 가진 기질에서는, 해당 오르토 위치와 파라 위치의 전자 밀도가 공명 효과에 의해 높아지므로, 오르토 치환체와 파라 치환체가 메타 치환체보다 우세하게 생성된다. 이는 '''오르토-파라 배향성'''이다. 더욱이 친전자제나 치환기의 크기가 큰 경우에는, 입체 장애에 의해 파라 위치에의 부착이 우선된다. 반대로, 전자 끌개에 의한 공명 효과로 오르토 위치와 파라 위치의 전자 밀도가 낮아진 경우, 치환 반응은 메타 위치로 일어난다(메타 배향성).

3. 3. 입체 효과

전자 효과(예: 전자 끌개 vs 전자 공여체)에 대한 논의가 지향기에 초점을 맞추는 경우가 많지만, 입체 효과도 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 톨루엔의 니트로화는 대략 2:1의 오르토 대 파라-니트로톨루엔의 비율로 생성된다. 그러나, tert-부틸벤젠의 경우, 선택성은 반전되어 생성물의 73%가 4-니트로-tert-부틸벤젠이다.^[4]

생성물에 위치 이성질체가 고려될 수 있는 경우, 해당 생성물 분포는 친전자제가 부착되는 위치에 의해 결정되며, 기질 상의 전자 분포 및 입체 장애의 영향을 받는다. 이 중, 치환기의 전기적 성질에 기인한 위치 선택성을 배향성이라고 부른다. 전자 공여기를 가진 기질에서는, 해당 오르토 위치와 파라 위치의 전자 밀도가 공명 효과에 의해 높아지므로, 오르토 치환체와 파라 치환체가 메타 치환체보다 우세하게 생성된다. 이는 '''오르토-파라 배향성'''이다. 더욱이 친전자제나 치환기의 크기가 큰 경우에는, 입체 장애에 의해 파라 위치로의 부착이 우선된다. 반대로, 전자 끌개에 의한 공명 효과로 오르토 위치와 파라 위치의 전자 밀도가 낮아진 경우, 치환 반응은 메타 위치로 일어난다(메타 배향성).

4. 주요 반응 예시

다음은 친전자성 방향족 치환 반응의 대표적인 예시들이다.

니트로화
니트로소화
할로젠화
술폰화
프리델-크래프츠 반응
아조 커플링
페히만 축합
라이머-티만 반응

벤젠의 에틸화는 이 반응의 가장 널리 사용되는 예시 중 하나이다. 벤젠의 니트로는 니트로늄 이온을 친전자체로 사용하여 수행되며, 발연 황산을 이용한 방향족 설폰화는 벤젠술폰산을 생성한다. 브롬, 염소, 요오드를 이용한 방향족 할로겐화는 해당 아릴 할라이드를 생성하며, 이 반응은 일반적으로 철이나 알루미늄 트리할라이드에 의해 촉매된다. 프리델-크래프츠 반응은 아실화 또는 알킬화로 수행될 수 있으며, 종종 염화 알루미늄이 사용되지만 거의 모든 강한 루이스 산이 적용될 수 있다. 아실화 반응에는 화학량론적 양의 염화 알루미늄이 필요하다.^[2]

4. 1. 벤젠의 에틸화

1999년에는 약 24700000ton의 에틸벤젠이 생산되었다.^[2] 에틸벤젠은 탈수소화 및 중합 과정을 거쳐 범용 플라스틱인 폴리스티렌을 만드는 데 사용된다. 이 반응 과정에서 산은 초기 카보 양이온을 생성하기 위한 촉매로 사용된다. 벤젠의 다른 많은 친전자성 반응도 수행되지만, 에틸벤젠 생산은 규모가 크고 중요한 중간체 경로로 활용된다.

4. 2. 니트로화 (Nitration)

니트로화는 벤젠 고리에 니트로기(-NO₂)를 도입하는 반응으로, 진한 질산과 황산의 혼합물을 사용한다.

4. 3. 할로젠화 (Halogenation)

브롬, 염소, 또는 아이오딘을 이용한 방향족 할로젠화는 해당 아릴 할라이드를 생성한다. 이 반응은 일반적으로 철이나 알루미늄 트리할라이드를 촉매로 사용한다.^[2]

4. 4. 설폰화 (Sulfonation)

벤젠 고리에 설폰산기(-SO₃H)를 도입하는 반응으로, 발연 황산을 사용한다.

4. 5. 프리델-크래프츠 반응 (Friedel-Crafts reaction)

프리델-크래프츠 반응은 벤젠 고리에 알킬기(-R) 또는 아실기(-COR)를 도입하는 반응으로, 아실화 또는 알킬화 반응으로 수행될 수 있다. 종종 염화 알루미늄(AlCl₃)과 같은 루이스 산 촉매가 사용되지만, 거의 모든 강한 루이스 산이 사용될 수 있다. 아실화 반응에는 화학량론적 양의 염화 알루미늄이 필요하다.^[2]

4. 6. 기타 반응

다음은 친전자성 방향족 치환 반응으로 분류되는 화학 반응이다.

빌스마이어-하크 반응, 가터만-코흐 반응, 라이머-티만 반응을 포함하는 방향족 포르밀화 반응
디아조늄 염을 이용한 방향족 디아조늄 커플링
Kolbe–Schmitt 반응에서 이산화 탄소
페히만 축합에서 활성화된 카보닐 그룹
중간체(히드록시메틸)아렌(벤질 알코올)을 통한 Blanc 클로로메틸화에서의 히드록시카베늄 이온
친전자성 과염소화를 위한 과염소 양이온(ClO₃⁺)
다단계 Lehmstedt–Tanasescu 반응에서의 N-니트로소 중간체
'''Tscherniac–Einhorn 반응'''([http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1929/jr/jr9290002969 조셉 체르니아크]와 알프레드 아인혼의 이름을 땀)에서의 아미드 N-메탄올 유도체^[10]^[11]
니트로화
니트로소화
할로젠화
술폰화
프리델-크래프츠 반응
아조 커플링
페히만 축합
라이머-티만 반응

5. 5원자 헤테로고리 화합물의 반응

퓨란, 티오펜, 피롤은 벤젠보다 친전자성 공격을 더 쉽게 받는다. 이 화합물들은 모두 방향족 고리의 구성원으로서 공유되지 않은 전자쌍을 가진 원자(산소, 황, 질소)를 포함하고 있으며, 이는 양이온 중간체를 실질적으로 안정화시킨다. 피롤에 대한 친전자성 치환 반응의 예로는 픽테-슈펭글러 반응과 비스클러-나피에랄스키 반응이 있다.

6. 비대칭 친전자성 방향족 치환 반응

키랄 루이스 산 촉매를 사용하여 프로키랄 탄소 친전자체를 이용한 비대칭 친전자성 방향족 치환 반응을 통해 거울상 이성질체 중 하나를 선택적으로 합성할 수 있다. 초기 예로는 알루미늄 클로라이드에 (–)-멘톨을 첨가하여 변형시킨 촉매를 사용하여 클로랄을 페놀에 첨가하는 반응이 있다.^[6] 글리옥실레이트 화합물은 비스옥사졸린 리간드–구리(II) 트리플레이트 촉매 시스템과 함께 프리델-크래프츠 하이드록시알킬화 반응에서 N,N-다이메틸아닐린에 첨가되었다.^[7]

또 다른 알킬화 반응에서 N-메틸피롤은 키랄 이미다졸리디논으로 변형된 트리플루오로아세트산에 의해 촉매화되어 크로톤알데히드와 반응한다.^[8]

인돌은 키랄 BINOL 유도 인산에 의해 촉매화되어 에나마이드와 반응한다.^[9]

10–20 %의 키랄 촉매 존재 하에서 80–90%의 ee를 얻을 수 있다.

7. 피리딘의 친전자성 치환 반응

피리딘의 친전자성 치환 반응 속도는 질소 원자의 높은 전기 음성도 때문에 벤젠에 비해 훨씬 느리다. 또한 피리딘의 질소는 양성자화 (니트로화 또는 방향족 설폰화로부터)되거나 반응을 촉매하는 데 사용되는 루이스 산(예: AlCl₃)과 배위 결합을 형성하여 쉽게 양전하를 띤다. 이는 탄소와 질소에 인접한 형식 전하 또는 국소화된 원자에 2개의 형식 전하가 있어 반응을 더욱 느리게 만든다. 따라서 피리딘에서 직접 친전자성 치환을 수행하는 것은 거의 불가능하다.

피리딘에서 치환을 수행하는 방법은 두 가지가 있는데, 모두 간접적인 방법이다. 하나는 친핵성 방향족 치환이다. 촉매가 없더라도 전기 음성적인 질소 원자는 음전하를 스스로 유지할 수 있다. 다른 하나는 친전자성 치환 전에 산화를 수행하는 것이다. 이로 인해 피리딘 ''N''-옥사이드가 생성되는데, 음전하를 띠는 산소 원자 때문에 피리딘, 심지어 벤젠보다 반응 속도가 더 빠르다. 그런 다음 옥사이드는 치환된 피리딘으로 환원될 수 있다.

참조

_[1] 서적 Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure https://books.google[...] Wiley-Interscience 2007
_[2] 간행물 Ethylbenzene Wiley-VCH, Weinheim 2005
_[3] 논문 A proposal for (slight) modification of the Hughes–Ingold mechanistic descriptors for substitution reactions 1999-06-04
_[4] 서적 March6th
_[5] 웹사이트 ipso-attack
_[6] 논문 Asymmetric electrophilic substitution on phenols in a Friedel–Crafts hydroxyalkylation. Enantioselective ortho-hydroxyalkylation mediated by chiral alkoxyaluminum chlorides 1985
_[7] 논문 Catalytic Enantioselective Friedel–Crafts Reactions of Aromatic Compounds with Glyoxylate: A Simple Procedure for the Synthesis of Optically Active Aromatic Mandelic Acid Esters 2000
_[8] 논문 New Strategies in Organic Catalysis: The First Enantioselective Organocatalytic Friedel–Crafts Alkylation 2001
_[9] 논문 Chiral Brønsted Acid Catalyzed Enantioselective Friedel–Crafts Reaction of Indoles and a-Aryl Enamides: Construction of Quaternary Carbon Atoms 2007
_[10] 특허 Verfahren zur Darstellung von Benzylphtalimiden http://depatisnet.dp[...] 1902
_[11] 논문 Ueber die N-Methylolverbindungen der Säureamide [Erste Abhandlung.] 1905

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