고속대량 스크리닝

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1. 개요

고속대량 스크리닝(High-Throughput Screening, HTS)은 로봇 공학, 액체 처리 기술, 검출 기술 등의 발전에 힘입어 자동화된 기술로, 수많은 화합물을 신속하게 스크리닝하여 활성 물질을 찾아내는 방법이다. 1990년대 후반 자동화 및 소형화가 이루어지면서 384웰, 1536웰, 6144웰 마이크로플레이트가 개발되었고, 2000년대 후반에는 하루 10만 개 이상의 화합물을 스크리닝할 수 있는 초고속 스크리닝(uHTS) 기술이 등장했다. HTS는 마이크로플레이트, 자동화 시스템, 다양한 분석법 등을 활용하며, 실험 설계 및 데이터 분석, 품질 관리, 히트 선택 등의 과정을 거쳐 진행된다. 최근에는 3차원 세포 배양, 생체 유기체 스크리닝, 미세 유체 공학 등의 기술 발전과 함께 암 연구 등 다양한 분야에 응용되고 있다.

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고속대량 스크리닝
개요
정의	고속 대량 스크리닝(HTS)은 특히 약물 개발 및 생물학에서 사용되는 실험 생물학의 방법이다. 로봇 공학, 데이터 처리 및 제어 소프트웨어, 액체 처리 장치 및 민감한 검출기를 사용하여 생화학, 유전 또는 약리학적 테스트를 신속하게 수행할 수 있다. 이러한 프로세스를 통해 연구자는 질병 과정을 방해할 수 있는 활성 화합물, 항체 또는 유전자를 신속하게 식별할 수 있다. 고속 스크리닝 결과에서 초기 스크린의 품질은 매우 중요하므로 화학 물질 라이브러리 및 표적 단백질의 적절한 준비가 필요하다.
목표	질병 과정을 방해할 수 있는 활성 화합물 식별 신규 약물 개발 특정 표적에 작용하는 물질 발견
특징
자동화	로봇 공학, 액체 처리 장치, 데이터 처리 및 제어 소프트웨어 사용
처리량	짧은 시간에 많은 수의 샘플 처리 가능 (일반적으로 하루에 수천에서 수백만 개의 샘플)
적용 분야	약물 개발 생물학 연구 유전학 연구
스크리닝 방법
생화학적 검사	효소 활성, 단백질-단백질 상호 작용 등 측정
세포 기반 검사	세포 성장, 세포 사멸, 유전자 발현 등 측정
유전적 검사	유전자 기능 분석, 돌연변이 검색 등 측정
장비 및 기술
로봇 액체 처리 시스템	샘플 준비 및 반응물 분주 자동화
마이크로플레이트 리더	형광, 흡광도, 발광 등 다양한 신호 측정
데이터 분석 소프트웨어	스크리닝 결과 분석 및 활성 화합물 식별
활용 분야
약물 개발	신약 후보 물질 발굴 및 최적화
표적 발굴	질병 관련 새로운 표적 단백질 또는 유전자 발굴
개인 맞춤 의료	환자별 약물 반응 예측 및 치료 전략 개발
이점
효율성	시간과 비용 절감, 많은 수의 화합물을 빠르게 스크리닝 가능
정확성	자동화를 통해 인적 오류 감소
다양성	다양한 종류의 표적 및 검사에 적용 가능
역사
초기 개발	1980년대 후반 제약 산업에서 시작
발전	로봇 공학 및 자동화 기술 발전으로 크게 발전
현재	약물 개발 및 생물학 연구에서 필수적인 기술로 자리매김, COVID-19 치료제 개발에 활용
관련 용어
초고속 스크리닝 (Ultra-High-Throughput Screening, uHTS)	HTS보다 훨씬 더 많은 수의 샘플을 처리하는 방법
가상 스크리닝 (Virtual Screening)	컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 활성 화합물을 예측하는 방법
주의사항
위양성 및 위음성	스크리닝 결과의 정확성을 높이기 위한 검증 필요
데이터 관리	대량의 데이터를 효율적으로 관리하고 분석하기 위한 시스템 필요, 초기 스크린의 품질이 매우 중요하므로 화학 물질 라이브러리 및 표적 단백질의 적절한 준비가 필요함

2. 역사

'''고속대량 스크리닝'''(HTS) 기술은 1980년대 후반 생명공학 기술의 발전과 자동화 로봇 공학 기술의 도입으로 등장했다. 초기에는 주로 제약 회사에서 신약 후보 물질 탐색에 활용되었으나, 점차 학계 및 연구 기관으로 확산되어 다양한 분야에 응용되고 있다.

2. 1. 초기 발전

1990년대 초, 96웰 마이크로플레이트 형식이 표준화되면서 HTS 기술이 본격적으로 활용되기 시작했다.

2. 2. 자동화 및 소형화

1990년대 후반부터 로봇 공학, 액체 처리 기술, 검출 기술 등의 발전으로 HTS 시스템이 자동화되었다.^[1] 이와 함께 384웰, 1536웰, 나아가 3456웰 및 6144웰 마이크로플레이트가 개발되면서 스크리닝 처리량이 급증했다.^[2]

2. 3. 초고속 스크리닝 (uHTS)

2000년대 후반에는 하루 10만 개 이상의 화합물을 스크리닝할 수 있는 초고속 스크리닝(ultra-High-Throughput Screening, uHTS) 기술이 등장했다.^[1]

3. 핵심 기술 요소

고속대량 스크리닝(HTS)은 생명과학 분야에서 방대한 양의 화합물이나 생물학적 샘플을 대상으로 빠르고 효율적으로 실험을 수행하기 위한 기술이다. HTS의 핵심 기술 요소는 다음과 같다.

마이크로플레이트: HTS 실험은 일반적으로 96, 384, 1536, 3456 또는 6144개의 웰을 가진 마이크로플레이트를 사용하여 수행된다. 각 웰은 독립적인 실험 공간을 제공한다.
자동화 시스템: HTS의 핵심은 자동화이다. 로봇 팔을 이용한 통합 로봇 시스템을 사용하여 시료 및 시약 첨가, 혼합, 배양, 판독 등의 과정을 자동화한다. 이러한 자동화 시스템 덕분에 하루에 최대 100,000개의 화합물을 테스트하는 것이 가능하다.^[4]^[5]

3. 1. 어세이 플레이트 준비

고속 대량 스크리닝(HTS)의 핵심 실험 기구는 마이크로플레이트이다. 마이크로플레이트는 작고 일반적으로 일회용이며 플라스틱으로 만들어진 용기로, 작은 열린 홈(웰)이 격자 형태로 배열되어 있다. 일반적으로 HTS용 마이크로플레이트는 96, 384, 1536, 3456 또는 6144개의 웰을 가지며, 이들은 모두 96의 배수이다. 이는 8 x 12로 9mm 간격으로 배치된 웰을 가진 최초의 96웰 마이크로플레이트를 반영한 것이다. 대부분의 웰에는 실험 특성에 따라 테스트 항목이 포함되어 있는데, 예를 들어 다이메틸 설폭사이드(DMSO)의 수용액에 용해된 다양한 화합물일 수 있다. 웰에는 어떤 종류의 세포나 효소가 포함될 수도 있다. (다른 웰은 비어 있거나 순수한 용매 또는 처리되지 않은 샘플을 포함할 수 있으며, 실험 대조군으로 사용하기 위한 것이다.)

스크리닝 시설은 일반적으로 내용물이 주의 깊게 분류된 '스톡 플레이트' 라이브러리를 보유하며, 각 플레이트는 실험실에서 제작되었거나 상업적 출처에서 얻을 수 있다. 이러한 스톡 플레이트는 실험에 직접 사용되지 않고, 필요에 따라 별도의 '어세이 플레이트'가 생성된다. 어세이 플레이트는 스톡 플레이트의 복사본이며, 스톡 플레이트의 웰에서 해당 빈 플레이트의 해당 웰로 소량의 액체 (종종 나노리터 단위로 측정됨)를 피펫을 사용하여 옮겨 생성된다.

3. 2. 반응 및 검출

연구자는 실험을 위해 단백질, 세포, 동물 배아와 같은 생물학적 개체를 플레이트의 각 웰에 채운다. 생물학적 물질이 웰 안의 화합물과 흡수, 결합, 또는 반응하거나 반응하지 않도록 일정 시간 반응시킨 후, 모든 웰을 수동 또는 기계로 측정한다. 연구자가 직접 측정하는 경우는 컴퓨터가 쉽게 판단하기 어려운 경우이다. 예를 들어, 웰 안의 화합물로 인해 발생한 배아 발달의 변화나 결함, 또는 현미경을 사용해야만 관찰 가능한 변화나 효과를 확인하고자 할 때이다. 그 외의 경우에는 특수한 자동 분석 기계가 웰에서 여러 실험을 한 번에 수행할 수 있다. 예를 들어, 단백질 결합 정도를 나타내는 지표를 사용하고, 편광을 쏘아 반사율을 측정하는 방식으로 자동화된 측정이 가능하다. 이 경우, 기계는 각 웰에서 얻은 측정값을 숫자로 출력하며, 각 숫자는 해당 웰의 번호에 대응된다. 고속대량 분석 기계는 몇 분 만에 수십 개의 플레이트를 측정하여 수천 개의 실험 데이터를 매우 빠르게 생성할 수 있다.^[1]

3. 3. 자동화 시스템

자동화는 고속대량 스크리닝(HTS)의 유용성에 필수적인 요소이다. 일반적으로 하나 이상의 로봇 팔로 구성된 통합 로봇 시스템은 시료 및 시약 첨가, 혼합, 배양, 마지막으로 판독 또는 검출을 위해 분석 마이크로플레이트를 스테이션 간에 운송한다. HTS 시스템은 보통 많은 플레이트를 동시에 준비, 배양 및 분석할 수 있어 데이터 수집 과정을 더욱 가속화한다. 현재 하루에 최대 100,000개의 화합물을 테스트할 수 있는 HTS 로봇이 존재한다.^[4]^[5] 자동 콜로니 피커는 고속 처리량 유전자 스크리닝을 위해 수천 개의 미생물 콜로니를 선택한다.^[6] uHTS(초고속 처리량 스크리닝)라는 용어는 (약 2008년) 하루 100,000개 이상의 화합물을 스크리닝하는 것을 의미한다.^[7]

원형 슬라이드식 보관 설비는 분석 플레이트를 보관하여 높은 수용 능력과 높은 반출 속도에 기여한다.

4. 실험 설계 및 데이터 분석

고속 대량 스크리닝(HTS)은 다양한 화합물(예: 저분자 또는 siRNA)을 신속하게 스크리닝하여 활성 화합물을 식별할 수 있게 함으로써 최근 몇 년 동안 데이터 생성 속도의 폭발적인 증가를 이끌었다.^[8] 결과적으로, HTS 실험의 가장 기본적인 과제 중 하나는 방대한 데이터에서 생화학적 중요성을 추출하는 것이며, 이는 품질 관리 및 히트(hit) 선택을 위한 적절한 실험 설계 및 분석 방법의 개발 및 채택에 달려 있다.^[9] HTS 연구는 Applied Proteomics, Inc.의 최고 과학 책임자인 John Blume이 "과학자가 통계 또는 기본적인 데이터 처리 기술을 이해하지 못하면, 진정한 분자 생물학자로 간주되지 않고 '공룡'이 될 것이다."라고 표현할 정도로 중요한 분야가 되었다.^[10]

4. 1. 품질 관리 (QC)

고품질 HTS (고속 대량 스크리닝) 분석은 HTS 실험에서 매우 중요하다. 고품질 HTS 분석 개발에는 품질 관리(QC)를 위한 실험적 접근 방식과 계산적 접근 방식을 모두 통합해야 한다. QC의 세 가지 중요한 방법은 (i) 우수한 플레이트 설계, (ii) 효과적인 양성 및 음성 화학/생물학적 대조군 선택, (iii) 데이터 품질이 낮은 분석을 식별할 수 있도록 차별화 정도를 측정하기 위한 효과적인 QC 지표 개발이다.^[11] 우수한 플레이트 설계는 체계적인 오류(특히 웰 위치와 관련된 오류)를 식별하고 QC 및 히트 선택 모두에 대한 체계적인 오류의 영향을 제거/줄이기 위해 어떤 정규화를 사용해야 하는지 결정하는 데 도움이 된다.

효과적인 분석 QC 방법은 우수한 품질의 분석을 위한 관문 역할을 한다. 일반적인 HTS 실험에서 양성 대조군과 음성 대조군 간의 명확한 구별은 양질의 지표이다. 양성 대조군과 음성 기준 간의 차별화 정도를 측정하기 위해 많은 품질 평가 방법이 제안되었다. 신호 대 배경 비율, 신호 대 잡음비, 신호 창, 분석 변동성 비율 및 Z-factor가 데이터 품질을 평가하는 데 사용되었다.^[12] 엄격하게 표준화된 평균 차이(SSMD)는 최근 HTS 분석의 데이터 품질을 평가하기 위해 제안되었다.^[13]^[14]

4. 2. 히트 선택

HTS에서 원하는 크기의 효과를 나타내는 화합물을 히트(hit)라고 부른다. 히트를 선택하는 과정을 히트 선택이라고 한다.^[35] 히트 선택 분석 방법은 반복 실험 유무에 따라 다르다. 예를 들어, z-score 방법은 반복 실험이 없는 1차 스크리닝에 적합하고, t-검정은 반복 실험이 있는 확인 스크리닝에 적합하다. 반복 실험이 없는 스크리닝에서의 SSMD 계산도 반복 실험이 있는 경우와 다르다.^[35]

반복 실험이 없는 1차 스크리닝에서는 평균 배수 변화, 평균 차이, 억제율, 활성율 등이 히트 선택에 사용될 수 있지만, 데이터 변동성을 효과적으로 포착하지 못한다. z-score 방법 또는 SSMD는 모든 화합물이 음성 대조군과 동일한 변동성을 가진다는 가정 하에 데이터 변동성을 고려한다.^[35]

그러나 HTS 실험에서 이상치는 흔하며, z-score는 이상치에 민감하다. 따라서 z*-score, SSMD*, B-score, 분위수 기반 방법 등 이상치에 강한 방법들이 히트 선택을 위해 제안되었다.^[35]

반복 실험이 있는 스크리닝에서는 각 화합물의 변동성을 직접 추정할 수 있어, z-score와 z*-score의 가정에 의존하지 않는 SSMD나 t-검정을 사용해야 한다. t-검정과 p-값은 표본 크기와 효과 크기에 모두 영향을 받는다.^[35]

t-검정은 평균 차이가 없음을 검정하는 것이므로 화합물 효과 크기를 측정하는 데 적합하지 않다. 히트 선택의 주요 관심사는 화합물의 효과 크기이며, SSMD는 이를 직접 평가한다. SSMD는 다른 효과 크기 측정 방법보다 우수하며, 모집단 값은 실험 간 비교가 가능하여 동일한 컷오프를 사용할 수 있다.^[35]

4. 3. 이상치 처리

HTS 데이터에는 이상치가 흔히 발생한다. 따라서 z*-score, SSMD*, B-score와 같이 이상치에 강건한 통계 기법을 적용하여 분석의 신뢰도를 높인다.^[36] HTS 실험에서는 이상치가 일반적이므로, 이상치에 민감한 z-score는 문제가 될 수 있다.^[35]

5. 기술 발전 및 응용

고속대량 스크리닝(HTS) 기술은 지난 수년간 꾸준히 발전하여 다양한 분야에 응용되고 있다. 2018년에는 단백질 결정화 스크리닝 분야에서 HTS 기술의 발전이 주목받았다.^[1]

최근에는 정제된 단백질이나 세포뿐만 아니라 예쁜꼬마선충(''Caenorhabditis elegans'') 및 제브라피쉬(''Danio rerio'')와 같은 생체 유기체를 이용한 스크리닝 기술도 개발되었다.^[27] 이러한 기술은 복잡한 생체 반응을 더 잘 반영할 수 있다는 장점이 있다.

플로우 사이토메트리(Flow cytometry)는 고속대량 동종 형광 항체 결합 분석을 가능하게 하여 세포 독성 T 세포 용해 과립 세포외유출 연구에 활용된다.^[2]

5. 1. 정량적 HTS (qHTS)

자동화 및 소량 분석 형식은 미국 국립 보건원 화학 유전체학 센터(NCGC)의 과학자들이 활용하여, 각 화합물에 대한 완전한 농도-반응 관계를 생성함으로써 대규모 화학 라이브러리를 약리학적으로 프로파일링하는 패러다임인 정량적 HTS(qHTS)를 개발하는 데 기여했다. 곡선 적합 및 화학정보학 소프트웨어와 함께 qHTS 데이터는 전체 라이브러리에 대한 반수 최대 유효 농도(EC50), 최대 반응, 힐 계수(nH)를 생성하여 초기 구조 활성 관계(SAR)를 평가할 수 있게 한다.^[23]

2010년 3월에 발표된 연구에서는 드롭 기반 미세 유체 공학을 사용하여 기존 기술보다 1,000배 더 빠른 스크리닝(10시간 만에 1억 건의 반응)을 100만 분의 1의 비용(시약 부피의 10⁻⁷배 사용)으로 수행하는 HTS 프로세스를 시연했다.^[23] 오일로 분리된 액체 방울이 마이크로플레이트 웰을 대체하고 시약이 채널을 통과하는 동안 분석 및 히트 분류를 가능하게 한다.

같은 해, 연구원들은 단일 카메라로 64개의 서로 다른 출력 채널의 형광 측정을 동시에 수행할 수 있도록 마이크로 유체 어레이 위에 배치할 수 있는 렌즈의 실리콘 시트를 개발했다.^[24] 이 프로세스는 초당 200,000개의 방울을 분석할 수 있다.

2013년, 연구원들은 식물에서 추출한 소분자로 접근하는 방식을 공개했다. 약물 발견 과정 초기에 고품질 개념 증명 검증을 제공하는 것은 필수적이다. 이때 강력하고 선택적이며 생체 이용 가능한 화학 프로브를 식별할 수 있는 기술이 매우 중요하다. 결과 화합물이 제약 제품으로 개발하기 위해 추가 최적화가 필요한 경우에도 마찬가지이다. 10년 이상 강력하고 생체 이용 가능한 작용제를 식별하기 위해 표적으로 삼아 온 단백질인 핵 수용체 RORα가 매우 어려운 약물 표적의 예로 사용되었다. 히트는 종 모양 곡선으로 인해 스크리닝 단계에서 확인된다. 이 방법은 정량적 HTS 방법(동시에 스크리닝 및 히트 확인)과 매우 유사하지만, 이 접근 방식을 사용하면 데이터 포인트 수가 크게 줄어들고 100,000개 이상의 생물학적으로 관련된 화합물을 쉽게 스크리닝할 수 있다.^[25]

머크(Merck)는 24시간의 밀링 시간과 최소 10mg의 약물 화합물이 필요한 궤도 진탕기에서 ResonantAcoustic 믹서로 전환하면서, 웰당 1~2mg의 약물 화합물만 사용하여 처리 시간을 2시간 미만으로 단축했다고 보고했다. 또한, 음향 밀링 접근 방식을 통해 기존 밀링 장비를 사용하여 얻을 수 없는 고용량 나노 현탁액 제형을 준비할 수 있다고 밝혔다.^[26]

5. 2. 미세 유체 공학

2010년 3월, 드롭 기반 미세 유체 공학을 사용하여 기존 기술보다 1,000배 빠르게(10시간에 1억 건의 반응) 스크리닝하고, 100만 분의 1의 비용(시약 부피의 10⁻⁷배 사용)으로 HTS 프로세스를 수행하는 연구가 발표되었다.^[23] 오일로 분리된 액체 방울이 마이크로플레이트 웰을 대체하고, 시약이 채널을 통과하는 동안 분석 및 히트 분류를 가능하게 한다.

2010년에는 단일 카메라로 64개의 서로 다른 출력 채널의 형광 측정을 동시에 수행할 수 있도록 마이크로 유체 어레이 위에 배치할 수 있는 렌즈의 실리콘 시트가 개발되었다.^[24] 이 프로세스는 초당 200,000개의 방울을 분석할 수 있다.

5. 3. 3차원 세포 배양

기존의 2차원 세포 배양 방식보다 생체 내 환경을 더 잘 모사하는 3차원 세포 배양 기반 HTS 기술이 암 연구 등에서 활발히 활용되고 있다.^[28]^[29]^[30] 2016-2018년에 플레이트 제조업체는 3D 조직에서 암 약물 발견을 해결하기 위해 HTS에 적합한 분석법 개발을 용이하게 하는 초저 부착 세포 방지 표면의 대량 생산을 가능하게 하는 특수 화학 물질 생산을 시작했는데, 이는 더 생리적으로 관련된 형식이다.^[28]^[29]^[30]

5. 4. 생체 유기체 스크리닝

전통적인 고속대량 스크리닝(HTS) 약물 발견은 정제된 단백질 또는 온전한 세포를 사용해 왔지만, 최근 개발된 기술은 예쁜꼬마선충( ''Caenorhabditis elegans'') 및 제브라피쉬(Danio rerio)와 같은 온전한 생물을 사용한다.^[27] 이러한 생체 유기체 스크리닝은 복잡한 생체 반응을 보다 정확하게 반영할 수 있어 신약 개발에 유용하다.

6. 한국의 HTS 현황 및 전망

한국은 신약 개발, 질병 연구, 바이오 산업 육성을 위해 고속대량 스크리닝(HTS) 기술에 적극적으로 투자하고 있다. 특히, 더불어민주당 등 중도진보 정당은 정부 주도의 연구 개발 지원을 강조하며, 공공 연구 기관과 대학의 HTS 시설 확충을 추진하고 있다.

6. 1. 학계 및 연구 기관

UCLA 분자 스크리닝 공유 자원(MSSR)과 같이, 여러 대학에서 자체적인 신약 개발 시설을 갖추는 추세가 나타나고 있다.^[31] 이러한 시설은 과거에는 산업체에서 주로 볼 수 있었지만, 최근에는 대학교에서도 점점 더 많이 발견되고 있다. MSSR은 하루에 10만 개 이상의 화합물을 스크리닝할 수 있는 개방형 HTS 실험실을 운영하며, 전 세계 연구자들이 지적 재산권 협상 없이 이용할 수 있도록 개방되어 있다. MSSR은 20만 개 이상의 소분자로 구성된 화합물 라이브러리를 보유하고 있으며, 이는 서부 해안의 모든 대학 중 가장 큰 규모 중 하나이다. 또한, MSSR은 소분자 연구를 보완하는 완전한 기능적 유전체학 능력을 갖추고 있어, 게놈 전체 siRNA, shRNA, cDNA 및 CRISPR 스크리닝을 수행할 수 있다.

참조

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