랑비에결절

1. 개요

랑비에 결절은 말이집으로 절연되지 않아 이온 이동이 가능한 부분으로, 활동 전위를 생성하며 신경계의 의사소통에 필수적인 요소이다. 랑비에 결절은 축삭을 따라 도약 전도를 가능하게 하여 신경 신호 전달 속도를 향상시킨다. 랑비에 결절은 나트륨 및 칼륨 이온 채널을 포함한 다양한 단백질로 구성되며, 이러한 분자 구조는 신경 자극 전파의 특화된 기능에 상응한다. 랑비에 결절의 형성은 세포 부착 분자의 축적과 신경교 세포의 축삭 주위 연장을 통해 이루어진다. 랑비에 결절은 미토콘드리아와 αII-스펙트린과 같은 세포 구조의 영향을 받으며, 손상 시 인지 장애 및 신경병성 질환을 유발할 수 있다. 이 구조는 루이-앙투안 랑비에에 의해 발견되었으며, 타사키 이치지에 의해 도약 전도 메커니즘이 밝혀졌다.

2. 기능

말이집으로 절연되지 않아 이온 이동이 가능한 랑비에 결절은 활동 전위를 생성한다. 이 부분에는 전압 의존성 Na⁺ 채널 (voltage-gated sodium channel) 밀도가 10¹⁰ 개/mm²에 달하여 신경 펄스가 효율적으로 전달되도록 돕는다.

활동 전위는 세포 막을 따라 이동하는 양이온과 음이온의 스파이크 방전으로, 신경계의 기본적인 의사소통 수단이다. 활동 전위는 축삭의 세포막을 가로지르는 전압의 급격한 반전을 나타내며, 세포막에서 발견되는 전압 개폐 이온 채널에 의해 매개된다.

활동 전위는 세포 내 한 위치에서 다른 위치로 이동하지만, 막을 가로지르는 이온 흐름은 랑비에 결절에서만 발생한다. 결과적으로, 활동 전위 신호는 매끄럽게 전파되는 대신 축삭을 따라 결절에서 결절로 이동하며, 이는 수초가 없는 축삭에서 발생하는 현상이다. 랑비에 결절에서 전압 개폐 나트륨 및 칼륨 이온 채널이 모여 있는 것이 이러한 현상을 가능하게 한다.

축삭은 비수초화 또는 수초화될 수 있으므로, 활동 전위는 축삭을 따라 이동하는 두 가지 방법을 갖는다. 비수초화 축삭의 경우 연속 전도, 수초화 축삭의 경우 도약 전도라고 한다. 도약 전도는 활동 전위가 수초화된 축삭을 따라 개별적인 도약을 통해 이동하는 것으로 정의된다.

이 과정은 수동적으로 퍼져 다음 랑비에 결절로 이동하여 역치를 탈분극시키고, 이 영역에서 활동 전위를 유발한 다음, 이 활동 전위가 다시 수동적으로 다음 결절로 퍼져나가는 방식으로 진행된다.

도약 전도는 수초 피복이 없는 축삭을 따라 일어나는 전도보다 증가된 속도로 인해 신경 세포 간의 더 빠른 상호 작용을 보장한다는 이점이 있다. 반면에, 뉴런의 평균 발화율에 따라, 희소돌기아교세포의 안정 전위를 유지하는 데 드는 에너지 비용이 활동 전위의 에너지 절감 효과보다 클 수 있다는 계산 결과가 있다. 따라서 축삭 수초화가 반드시 에너지를 절약하는 것은 아니다.

도약 전도를 통해 신경 펄스가 랑비에 결절 사이를 빠르게 건너뛰며 전달되어, 신경 전달 속도를 10-100 m/s로 향상시킨다. 축삭이 수초화되지 않은 신경 세포에서는 세포체나 축삭둔덕(axon hillock)에서 발생한 활동 전위는 축삭의 세포막에 있는 이온 채널을 차례로 개방하여 활동 전위를 신경 펄스로 전달하며, 이러한 전파 속도는 일반적으로 수 m/s 정도에 불과하다. 반면, 수초가 존재하고 축삭의 절연도가 높아짐으로써 세포 내 전위 변화가 멀리까지 전달되기 쉬워진다. 이 효과는 케이블 이론(cable theory)에 의해 설명된다. 이 절연 정도는 전위의 전달 거리를 결정하지만, 수초화된 축삭(유수 축삭)은 수십 µm에서 수 mm 간격으로 랑비에 결절을 가짐으로써 다시 활동 전위를 강화하여 고속으로 더욱 원거리까지 신경 펄스를 전달한다.

3. 구조

랑비에 결절은 말이집으로 둘러싸여 있지 않아 이온의 이동이 가능하며, 이 부분을 통해 말이집신경이 활동전위를 생성한다. 결절은 주로 나트륨 및 칼륨 전압 개폐 이온 채널, 세포 부착 분자(예: 뉴로파신-186 및 NrCAM), 안키린-G 및 스펙트린βIV와 같은 세포 골격 어댑터 단백질로 구성된다.

많은 척추 동물의 축삭은 수초로 둘러싸여 있어 활동 전위의 빠르고 효율적인 도약 전파가 가능하다. 신경 세포와 신경교 세포 사이의 접촉은 수초화된 섬유에서 고도로 조직화되어 있다. 중추신경계(CNS)의 희소돌기 아교 세포와 말초신경계(PNS)의 슈반 세포는 축삭 주위에 감겨져 있어 랑비에 결절에서 축삭 림프종이 상대적으로 덮이지 않게 한다.

결절 사이의 신경교막은 융합되어 콤팩트한 수초를 형성하는 반면, 수초화 세포의 세포질이 채워진 결절 주변 루프는 결절의 양쪽에서 축삭 주위에 나선형으로 감겨 있다. 랑비에 결절 사이의 세그먼트는 결절 간 부위라고 하며, 결절 주변 부위와 접촉하는 가장 바깥 부분은 결절 인접 부위라고 한다. 결절은 PNS의 슈반 세포 막 바깥쪽에서 나오는 미세 융모 또는 CNS의 별 아교 세포에서 나오는 결절 주변 연장부로 캡슐화된다.

수초사이마디는 수초 분절이며, 그 사이의 간극을 랑비에 결절이라고 한다. 수초사이마디의 크기와 간격은 최대 전도 속도에 최적화된 곡선 관계에서 섬유 직경에 따라 다르다. 랑비에 결절의 크기는 1–2 μm이고, 수초사이마디는 축삭 직경과 섬유 유형에 따라 최대 1.5mm(때로는 그 이상)까지 될 수 있다.

냉동 절단 연구를 통해 CNS와 PNS의 랑비에 결절 축삭 외막이 마디 사이보다 내막 입자(IMP)가 풍부하다는 것이 밝혀졌다. PNS에서는 특화된 미세 융모가 슈반 세포의 바깥쪽 칼라에서 뻗어 나와 큰 섬유의 랑비에 결절 축삭 외막에 매우 근접한다. CNS에서는 하나 이상의 별아교세포 과정이 결절 근처에 온다. 연구자들은 이러한 과정이 결절 접촉에 전념하는 별아교세포 집단이 아닌 다기능 별아교세포에서 비롯된다고 주장한다. PNS에서는 슈반 세포를 둘러싼 기저판이 결절을 가로질러 연속적으로 이어진다. 한 연구에 따르면 CNS에서 신경 세포는 개별적으로 결절의 크기를 변경하여 전도 속도를 조절하며, 이는 결절 길이가 한 축삭 내에서보다 다른 축삭 간에 훨씬 더 많이 달라지게 한다.

3.1. 분자 구성

랑비에 결절에는 활동 전위 생성을 위한 Na+/Ca2+ 교환기와 고밀도 전압 개폐 Na+ 채널이 존재한다. 나트륨 채널은 기공 형성 α 소단위체와 두 개의 보조 β 소단위체로 구성되며, 중추 및 말초 신경계의 랑비에 결절은 주로 αNaV1.6 및 β1 소단위체로 구성된다. β 소단위체의 세포 외 영역은 자체 및 다른 단백질과 결합할 수 있다. 안키린은 랑비에 결절과 축삭 초기 분절에 풍부한 스펙트린 이소형인 βIV 스펙트린에 결합한다.

말초 신경계(PNS) 결절은 ERM 및 EBP50을 포함하는 슈반 세포 미세 융모에 의해 둘러싸여 있으며, 이는 액틴 미세 필라멘트에 대한 연결을 제공할 수 있다. 테나신-R, Bral-1, 프로테오글리칸 NG2뿐만 아니라 포스파칸 및 버시칸 V2를 포함하여 여러 세포 외 기질 단백질이 랑비에 결절에 풍부하다.

결절 막 아래의 섬유 네트워크는 스펙트린과 안키린이라는 세포 골격 단백질을 포함한다. 결절에서의 안키린의 높은 밀도는 기능적으로 중요할 수 있는데, 결절에 분포하는 여러 단백질이 안키린에 매우 높은 친화도로 결합하는 능력을 공유하기 때문이다.

4. 형성 과정

랑비에 결절은 나트륨 및 칼륨 전압 개폐 이온 채널, 세포 부착 분자(CAM) (예: 뉴로파신-186 및 NrCAM), 안키린-G 및 스펙트린βIV와 같은 세포 골격 어댑터 단백질로 구성된다.

많은 척추동물의 축삭은 수초로 둘러싸여 있어 활동 전위가 빠르게 도약 전파될 수 있다. 신경 세포와 신경교 세포 사이의 접촉은 수초화된 섬유에서 고도로 조직화되어 있다. CNS의 희소돌기 아교 세포와 PNS의 슈반 세포는 축삭 주위에 감겨져 랑비에 결절에서 축삭 림프종이 덮이지 않게 한다. 결절 사이의 신경교막은 융합되어 콤팩트한 수초를 형성하고, 수초화 세포의 세포질이 채워진 결절 주변 루프는 결절 양쪽에서 축삭 주위에 나선형으로 감긴다.

각 랑비에 결절은 나선형으로 감싸인 신경교 루프가 축삭 막에 부착된 결절 주변 영역으로 양쪽이 둘러싸여 있다. 랑비에 결절 사이의 세그먼트는 결절 간 부위라고 하며, 결절 주변 부위와 접촉하는 가장 바깥 부분은 결절 인접 부위라고 한다. 결절은 PNS의 슈반 세포 막에서 나오는 미세 융모 또는 CNS의 별 아교 세포에서 나오는 결절 주변 연장부로 캡슐화된다. 수초사이마디는 수초 분절이며, 그 사이의 간극이 랑비에 결절이다. 수초사이마디의 크기와 간격은 최대 전도 속도에 최적화된 곡선 관계에서 섬유 직경에 따라 다르다. 랑비에 결절의 크기는 1–2 μm이고 수초사이마디는 축삭 직경과 섬유 유형에 따라 최대 1.5mm까지 될 수 있다.

결절과 옆결절 부위의 구조는 조밀한 수초 피복 아래의 수초사이마디와 구별되지만, CNS와 PNS에서는 매우 유사하다. 축삭은 랑비에 결절에서 세포외 환경에 노출되며 직경이 좁아진다. 축삭 크기 감소는 신경섬유의 포장 밀도가 더 높다는 것을 반영하며, 인산화가 덜 되고 더 느리게 수송된다. 소포 및 기타 세포 소기관도 랑비에 결절에서 증가하는데, 이는 양방향의 축삭 수송 병목 현상과 국소 축삭-신경교세포 신호 전달이 있음을 시사한다.

말초 신경 섬유의 수초 형성과정에서 슈반 세포는 축삭을 초기 포위는 슈반 세포의 전체 길이를 따라 중단 없이 발생한다. 이 과정은 슈반 세포 표면의 안쪽으로 접혀 들어가면서 슈반 세포 표면의 서로 마주보는 면의 이중 막이 형성되도록 이어진다. 이 막은 계속해서 안쪽으로 접혀 들어가면서 팽창하고 나선형으로 반복해서 감긴다. 그 결과, 단면 직경에서 수초 외피 연장의 두께가 증가한다. 또한 나선형의 연속적인 각 회전이 회전 수가 증가함에 따라 축삭의 길이를 따라 크기가 증가한다. 축삭을 따라 두 슈반 세포의 접합부에서 수초 말단의 판상 돌출부 방향은 반대이다. 이 접합부는 랑비에 결절로 지정된 영역을 구성한다.

CNS 발달 과정에서 Nav1.2가 초기에 모든 랑비에 결절 형성 부위에서 발현된다. 성숙 후, 결절 Nav1.2는 하향 조절되고 Nav1.6으로 대체된다. Nav1.2는 또한 PNS 결절 형성 동안에도 발현되는데, 이는 Nav-채널 아형의 전환이 CNS와 PNS에서 공통적으로 나타나는 현상임을 시사한다. Nav1.6과 Nav1.2가 초기 수초 형성 동안 많은 랑비에 결절에서 공존한다는 것이 밝혀졌다. 신경파신은 새로 형성되는 랑비에 결절에 처음으로 축적되는 단백질 중 하나이며, 앵키린 G, Nav 채널 및 기타 단백질의 부착을 위한 핵형성 부위를 제공한다. 최근 슈반 세포 미세융모 단백질인 글리오메딘이 축삭 신경파신의 결합 파트너일 가능성이 있다는 사실이 밝혀지면서, 이 단백질이 Nav 채널을 랑비에 결절로 모집하는 데 중요하다는 증거가 제시되었다. 또한, 신경파신이 Nav 채널보다 먼저 축적되며, 랑비에 결절 형성과 관련된 가장 초기의 사건에서 중요한 역할을 할 가능성이 있다.

초기에는 NF186 또는 NrCAM과 같은 세포 부착 분자가 축적된다. 이러한 세포 부착 분자의 세포 내 영역은 소듐 채널의 앵커 역할을 하는 안키린 G와 상호 작용한다. PNS에서 이러한 상호 작용이 밝혀졌다. Ig 슈퍼패밀리 막 단백질 NrCAM은 안키린-G를 모집하여 랑비에 결절 형성에 선구자 분자로 작용하며, 이는 노드에 존재하는 이온 개폐 채널과 액틴-스펙트린 세포 골격의 연결을 매개한다. 동시에, 신경교 세포의 축삭 주위 연장은 축삭을 감싸면서 방축삭 결절 영역을 형성한다. 축삭을 따라 이러한 움직임은 인접한 신경교 세포의 가장자리에 형성된 반쪽 결절이 완전한 결절로 융합되도록 하여 랑비에 결절 형성에 기여한다. 방축삭 결절에는 신경교 세포 방축삭 고리에 NF155가 풍부하게 존재하면서 격막 유사 접합부가 형성된다.

결절 및 방축삭 결절 영역의 초기 분화 직후, 칼륨 채널, Caspr2 및 TAG1이 방축삭 결절 인접 영역에 축적된다. 이러한 축적은 치밀한 미엘린 형성과 직접적으로 일치한다. CNS에서 희소돌기아교세포는 미세융모를 가지고 있지 않지만 분비된 인자를 통해 일부 축삭 단백질의 클러스터링을 시작할 수 있는 것으로 보인다. 이러한 인자의 결합된 효과와 희소돌기아교세포 축삭 주위 연장의 감싸는 동작에 의해 생성된 후속적인 움직임은 CNS 랑비에 결절의 조직을 설명할 수 있다.

4.1. 미토콘드리아의 역할

미토콘드리아와 다른 막성 소기관은 일반적으로 말초 수초 축삭의 PNP 영역에 풍부하게 존재한다. 미토콘드리아는 에너지 요구량이 높은 세포 영역에 존재한다고 알려져 있다. 시냅스 종말에서 신경 전달을 위해 소포를 동원하는 데 필요한 ATP를 생성하는 것처럼, 랑비에 결절에서도 에너지 소모적인 이온 펌프의 활성을 유지하는 데 필수적인 ATP를 생산하여 신경 자극 전달에 중요한 역할을 한다. 큰 말초 축삭의 PNP 축삭질에는 해당 섬유의 마디 사이 영역보다 약 5배 더 많은 미토콘드리아가 존재한다는 사실이 이를 뒷받침한다.

4.2. αII-스펙트린의 역할

세포 골격 구성 요소인 αII-스펙트린은 초기 단계에서 결절과 부결절에 풍부하게 존재하며, 결절이 성숙해짐에 따라 이 분자의 발현은 사라진다. 또한 축삭 세포 골격 내의 αII-스펙트린은 나트륨 통로 클러스터를 안정화시키고 성숙한 랑비에 결절을 구성하는 데 중요한 역할을 한다.

5. 임상적 의의

신경세포의 흥분성 도메인에 있는 단백질이 손상되면 인지 장애 및 다양한 신경병성 질환이 발생할 수 있다.

6. 역사

긴 신경의 수초는 1854년 독일의 병리학 해부학자 루돌프 피르호에 의해 발견되고 명명되었다. 이후 프랑스의 병리학자이자 해부학자인 루이-앙투안 랑비에는 자신의 이름을 딴 수초의 마디 또는 간극을 발견했다. 리옹에서 태어난 랑비에는 19세기 후반 가장 저명한 조직학자 중 한 명이었다. 1867년 랑비에는 병리학 연구를 포기하고 생리학자 클로드 베르나르의 조수가 되었다. 1875년 그는 콜레주 드 프랑스에서 일반 해부학 학과장이 되었다.

1878년, 랑비에는 랑비에결절을 발견했다. 그는 루트비히 마우트너가 개발한 염색 기법을 사용하여 수초화된 축삭이 규칙적인 간격으로만 염색된다는 것을 알아차리고 결절을 발견하게 되었다. 그는 결절의 존재가 나중에 증명되었음에도 불구하고 중추신경계의 결절에 대한 아이디어를 일축한 것으로 알려져 있다.

그의 정교한 조직학적 기술과 손상된 및 정상적인 신경 섬유에 대한 연구는 세계적으로 유명해졌다. 섬유 결절과 절단된 섬유의 변성 및 재생에 대한 그의 관찰은 피티에-살페트리에르 병원의 파리 신경학에 큰 영향을 미쳤다. 그 후 곧, 그는 신경 섬유의 수초에 틈새를 발견했으며, 이는 나중에 랑비에결절이라고 불리게 되었다. 이 발견은 후에 랑비에가 수초와 슈반 세포에 대한 주의 깊은 조직학적 검사를 하도록 이끌었다. 랑비에 결절은 해부학적으로 1878년 프랑스의 병리학자 루이-앙투안 랑비에에 의해 수초와 함께 발견되었다. 또한, 랑비에 결절에 의한 도약 전도 메커니즘은 1939년 타사키 이치지에 의해 밝혀졌다.