리간드 (생화학)
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1. 개요
리간드는 생화학에서 특정 수용체에 결합하여 생체 반응을 유발하는 분자를 의미한다. 리간드와 수용체의 결합 친화도는 결합 부위의 상호작용으로 결정되며, 친화도가 높을수록 결합 인력이 크다. 리간드는 작용제, 길항제, 역작용제 등으로 분류되며, 선택적/비선택적, 2가, 단일성/다원성 리간드로도 구분된다. 리간드-수용체 상호작용 연구에는 분광학, 열량 측정, 유체역학적 방법 등이 사용되며, 컴퓨터 화학을 이용한 분자 시뮬레이션도 활용된다.
리간드-수용체 결합 친화도는 리간드와 수용체의 결합 부위 간 상호작용의 강도를 나타내는 척도이다. 일반적으로 친화도가 높은 리간드는 수용체와의 인력이 더 크고, 친화도가 낮은 리간드는 인력이 작다. 높은 친화도의 리간드 결합은 낮은 친화도 결합보다 리간드의 수용체 점유율이 더 높으며, 체류 시간(수용체-리간드 복합체의 수명)과는 상관관계가 없다.
리간드는 수용체와의 상호작용 방식에 따라 다양하게 분류된다.
2. 리간드-수용체 결합 친화도
수용체에 결합하여 생리학적 반응을 유발하는 리간드를 작용제라고 하며, 결합은 하지만 반응을 활성화하지 않는 리간드를 길항제라고 한다. 작용제 결합은 유발할 수 있는 반응의 양(효능)과 반응을 생성하는 데 필요한 농도(EC50)로 특징지을 수 있다. 고친화성 리간드는 상대적으로 낮은 농도에서도 결합 부위를 점유하고 반응을 유발한다.
2. 1. 결합 친화도 측정
리간드와 수용체의 결합 부위 간 상호작용은 결합 친화도로 특징지을 수 있다. 일반적으로 친화도가 높은 리간드는 수용체와의 인력이 강하고, 친화도가 낮은 리간드는 인력이 약하다. 고친화성 결합은 리간드의 수용체 점유율이 더 높다. 수용체에 대한 리간드의 고친화성 결합은 결합 에너지의 일부가 수용체의 입체구조적 변화를 유발하는 데 사용될 수 있는 경우 생리학적으로 중요하다.
수용체 친화도는 억제 상수 (Ki) 값으로 측정되며, 이는 수용체의 50%를 차지하는 데 필요한 농도이다. 리간드 친화도는 IC50 값으로 간접적으로 측정되기도 하는데, 이는 참조 리간드의 고정 농도의 50%를 대체하는 데 필요한 리간드의 농도이다. Ki 값은 쳉 프루소프 방정식을 통해 IC50으로부터 추정할 수 있다.
리간드 친화도는 해리 상수(Kd)로 직접 측정할 수도 있는데, 형광 소멸, 등온 적정 열량계, 표면 플라즈몬 공명과 같은 방법을 사용한다.[73]
결합 친화도는 방사성 표지 리간드를 사용하여 결정된다. 동종 경쟁적 결합 실험에는 태그가 지정된 리간드와 태그가 지정되지 않은 리간드 간의 경쟁 결합이 포함된다.[74]
표면 플라즈몬 공명, 이중 편광 간섭계 및 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR)과 같은 표지되지 않는 경우가 많은 실시간 기반 방법은 농도 기반 분석으로부터 친화도를 정량화할 수 있을뿐만 아니라 결합 및 해리의 반응속도론, 그리고 결합 시 유도되는 입체구조적 변화로부터도 친화도를 정량화할 수 있다. 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR)은 고유한 광학 설정 덕분에 고염분 해리 완충용액에서도 측정이 가능하다.
고정화가 필요 없는 방법인 미세규모 열영동(MST)이 개발되었다.[75] 이 방법을 사용하면 리간드의 분자량에 대한 제한없이 결합 친화도를 결정할 수 있다.[76]
2. 2. 약물 효능과의 관계
리간드와 수용체의 결합은 결합 친화도로 설명할 수 있다. 일반적으로 친화도가 높은 리간드는 수용체와의 인력이 더 강하고, 친화도가 낮은 리간드는 인력이 약하다. 하지만 결합 친화도만으로는 약물의 전체적인 효능을 결정할 수 없다.[78] 효능은 결합 친화도와 리간드 효능의 복합적인 상호작용에 의해 결정된다.[78]
수용체에 대한 작용제의 결합은 생리학적 반응의 크기(효능)와 반응을 생성하는 데 필요한 작용제의 농도(EC50으로 측정)로 나타낼 수 있다. 높은 친화도의 리간드 결합은 낮은 농도의 리간드로도 결합 부위를 점유하고 생리학적 반응을 유발할 수 있다는 것을 의미한다.
수용체 친화도는 억제 상수(Ki) 값으로 측정되며, 이는 수용체의 50%를 차지하는 데 필요한 농도이다. 리간드 친화도는 IC50 값으로 간접적으로 측정되기도 하는데, 이는 경쟁 결합 실험에서 기준 리간드의 50%를 대체하는 데 필요한 농도를 의미한다. Ki 값은 쳉 프루소프 방정식을 통해 IC50으로부터 추정할 수 있다. 리간드 친화도는 형광 소멸, 등온 적정 열량계 또는 표면 플라즈몬 공명과 같은 방법을 사용하여 해리 상수(Kd)로 직접적으로 측정할 수도 있다.[73]
낮은 친화력 결합(높은 Ki)은 결합 부위가 최대로 점유되고 최대 생리학적 반응이 달성되기 전에 상대적으로 높은 농도의 리간드가 필요함을 의미한다.
3. 리간드의 종류
3. 1. 작용제, 길항제, 역작용제
수용체에 결합하여 활성화시켜 생리학적 반응을 유발하는 리간드를 작용제라고 한다. 반면, 수용체에 결합하지만 활성화시키지 못하고 오히려 억제하는 리간드는 길항제라고 한다. 작용제는 효능과 농도에 따라 특성화될 수 있는데, 효능은 생리학적 반응의 최대 크기를, 농도는 최대 반응의 절반을 유발하는 데 필요한 농도(EC50)를 의미한다. 높은 친화도를 가진 리간드는 낮은 농도에서도 수용체를 점유하고 반응을 유발할 수 있다. 수용체 친화도는 억제 상수(Ki)로 측정되며, 이는 수용체의 50%를 점유하는 데 필요한 농도를 나타낸다.
리간드 친화도는 IC50 값으로 간접적으로 측정되기도 하는데, 이는 기준 리간드의 50%를 대체하는 데 필요한 농도를 의미한다. Ki 값은 쳉 프루소프 방정식을 통해 IC50으로부터 추정할 수 있다. 또한, 형광 소멸, 등온 적정 열량계 또는 표면 플라즈몬 공명과 같은 방법을 사용하여 해리 상수(Kd)로 직접 측정할 수도 있다.[73]
낮은 친화력 결합(높은 Ki 값)은 결합 부위가 최대로 점유되고 최대 생리학적 반응이 달성되기 전에 상대적으로 높은 농도의 리간드가 필요함을 의미한다. 완전 작용제는 수용체를 최대로 자극할 수 있는 반면, 부분 작용제는 부분적으로만 활성화시킬 수 있다.
방사성 표지 리간드를 사용한 경쟁 결합 실험, 표면 플라즈몬 공명, 이중 편광 간섭계, 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR), 미세규모 열영동(MST) 등의 방법을 통해 리간드-수용체 결합 친화도를 정량화할 수 있다.[75][76]
리간드 효능은 표적 수용체에 결합 시 생물학적 반응을 생성하는 능력과 크기를 의미하며, 생성되는 반응에 따라 작용제, 길항제, 역작용제로 나타날 수 있다.[79]
3. 2. 선택적 리간드와 비선택적 리간드
선택적 리간드는 매우 제한된 종류의 수용체에 결합하는 경향이 있는 반면, 비선택적 리간드는 여러 유형의 수용체에 결합한다. 이는 약리학에서 중요한 역할을 하는데, 비선택적인 약물은 원하는 효과를 생성하는 수용체 외에 다른 여러 수용체에도 결합하기 때문에 더 많은 부작용을 갖는 경향이 있다.[40][43]
3. 3. 2가 리간드
2가 리간드는 불활성 링커로 연결된 두 개의 약물 유사 분자로 구성된다. 2가 리간드는 다양한 종류가 있으며, 표적하는 대상에 따라 분류된다. 동종 2가 리간드는 두 가지 동일한 수용체 유형을 표적하고, 이종 2가 리간드는 두 가지 서로 다른 수용체 유형을 표적으로 한다.[81] 이중성 리간드는 동일한 수용체의 오르토스테릭 결합 부위와 알로스테릭 결합 부위를 표적으로 한다.[82]
2가 리간드는 수용체 이량체를 연구하고 그 특성을 조사하기 위해 과학 연구에서 사용되었다. 이 리간드는 오피오이드 수용체 시스템을 연구하던 필립 S. 포르토게스와 동료들에 의해 개척되었다.[83][84][85] 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체에 대한 2가 리간드도 마이클 콘과 동료들에 의해 초기에 보고되었다.[86][87]
이러한 초기 보고 이후, 칸나비노이드,[88] 세로토닌,[89][90] 옥시토신,[91] 멜라노코르틴 수용체 시스템[92][93][94]을 포함한 다양한 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 시스템과 G 단백질 연결 수용체(GPCR)-리간드 개폐 이온 통로(LIC) 시스템(도파민 수용체 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체)에 대해 많은 2가 리간드가 보고되었다.[81]
2가 리간드는 일반적으로 1가 리간드보다 크기가 커서 리핀스키의 5법칙에서처럼 '약물 유사'가 아니다. 많은 사람들은 이것이 임상 환경에서의 적용 가능성을 제한한다고 생각한다.[95][96] 그러나 이러한 믿음에도 불구하고, 성공적인 전임상 동물 연구를 보고한 리간드가 많이 있었다.[93][94][91][97][98][99] 2가 리간드가 1가 리간드에 비해 조직 선택성, 결합 친화도 증가, 효능 증가와 같은 많은 이점을 가질 수 있다는 점을 고려하면, 2가 리간드는 일부 임상적 이점도 제공할 수 있다.
3. 4. 단일성 리간드 및 다원성 리간드
단백질의 리간드는 결합하는 단백질 사슬의 수에 따라 특징지을 수 있다. "단일성(monodesmic)" 리간드(μόνος|모노스grc: 단일, δεσμός|데스모스grc: 결합)는 단일 단백질 사슬과 결합하는 리간드인 반면, "다원성(polydesmic)" 리간드(πολοί|폴로이grc: 다수)[100]는 단백질 복합체에서 흔히 발견되며, 일반적으로 단백질 경계면 또는 그 근처에서 하나 이상의 단백질 복합체의 진화, 기능, 알로스테릭 효과 및 접힘에 중대한 영향을 미치는 것으로 나타났다.[101][102]
4. 리간드-수용체 상호작용 연구 방법
리간드와 수용체의 결합은 결합 친화도로 특징지을 수 있다. 일반적으로 친화도가 높은 리간드는 수용체와의 인력이 더 강하고, 친화도가 낮은 리간드는 인력이 약하다. 친화도가 높으면 리간드가 수용체를 점유하는 비율이 높아진다.[73] 리간드가 수용체에 결합하여 생리적 반응을 일으키면 작용제, 반응을 유발하지 못하면 길항제라고 한다.
작용제의 결합은 유발할 수 있는 생리적 반응의 양 (효능)과 반응을 일으키는 데 필요한 농도 (EC50)로 측정할 수 있다. 친화도가 높은 리간드는 낮은 농도에서도 결합 부위를 점유하고 생리적 반응을 유발한다. 수용체 친화도는 억제 상수(Ki)로 측정되며, 이는 수용체의 50%를 점유하는 데 필요한 농도이다. 리간드 친화도는 IC50 값으로 간접적으로 측정되기도 하며, 쳉 프루소프 방정식을 통해 Ki 값을 추정할 수 있다. 형광 소멸, 등온 적정 열량계, 표면 플라즈몬 공명 등의 방법으로 해리 상수(Kd)를 직접 측정할 수도 있다.[74]
낮은 친화도 결합(높은 Ki)은 결합 부위가 최대로 점유되고 최대 반응이 나타나기 전에 상대적으로 높은 농도의 리간드가 필요함을 의미한다.
결합 친화도는 방사성 동위원소로 표지된 리간드를 사용하여 결정하는 경우가 많다. 동종 경쟁 결합 실험은 표지된 리간드와 표지되지 않은 리간드 간의 결합 경쟁을 포함한다.[75] 표면 플라즈몬 공명, 이중 편광 간섭법, 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR)과 같은 실시간 기반 방법은 농도 기반 분석뿐만 아니라 결합 및 해리 속도, 입체구조적 변화로부터도 친화도를 정량화할 수 있다. MP-SPR은 고염분 해리 완충용액에서도 측정이 가능하다. 미세규모 열영동(MST)은 고정화 없이 결합 친화도를 결정할 수 있는 방법이다.[76][77]
리간드-수용체 결합 친화도에 대한 정량적 연구에는 통계역학이 사용된다.[77]
4. 1. 분광학적 방법
단백질-리간드 상호작용을 연구하는 주요 분광학적 방법은 다음과 같다.[73][74][75][76][77]| 방법 | 설명 |
|---|---|
| 푸리에 변환 분광법 | |
| 라만 분광법 | |
| 형광 분광법 | |
| 원편광 이색성 | |
| 핵자기 공명 | |
| 질량 분석법 | |
| 원자힘 현미경 | |
| 상자성 탐침 | |
| 이중 편파 간섭법 | |
| 다중 매개변수 표면 플라즈몬 공명 | |
| 리간드 결합 분석 및 방사성 리간드 결합 분석 |
이 외에도 형광 강도, 이분자 형광 보완, 형광 공명 에너지 전달(FRET) / FRET 소광, 표면 플라즈몬 공명, 생체층 간섭계, 공동면역침전 간접 효소면역측정법, 평형 투석, 겔 전기영동, 파 웨스턴 블롯, 형광 편광 비등방성, 전자 상자성 공명, 미세규모 열영동, 전기전환가능 생체표면 등의 기술이 사용된다.
4. 2. 기타 방법
- 형광 강도
- 이분자 형광 보완
- 형광 공명 에너지 전달(FRET) / FRET 소광
- 표면 플라즈몬 공명
- 생체층 간섭계
- 공동면역침강 간접 ELISA
- 평형 투석
- 겔 전기영동
- 파 웨스턴 블롯
- 형광 편광 이방성
- 전자 상자성 공명
- 미세규모 열영동
4. 3. 분자 시뮬레이션
슈퍼컴퓨터와 개인용 컴퓨터의 획기적인 컴퓨팅 성능 향상으로 계산 화학을 통해 단백질-리간드 상호작용을 연구하는 것도 가능해졌다. 예를 들어, 2007년 4월에 종료된 grid.org 프로젝트 (일본에서는 "UD 암 연구 프로젝트"라고도 함)에서는 암 연구를 위해 100만 대가 넘는 일반 PC의 전 세계적인 그리드가 활용되었다. Grid.org는 월드 커뮤니티 그리드, Folding@home, Rosetta@home과 같은 유사한 프로젝트로 대체되었다.참조
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