수용체

1. 개요

수용체는 세포 표면 또는 세포 내부에 위치하며 특정 분자(리간드)와 결합하여 세포의 생리적 기능을 조절하는 단백질이다. 수용체는 구조에 따라 리간드 개폐 이온 통로, G 단백질 연결 수용체, 효소 연결 수용체, 핵 수용체로 분류된다. 리간드 결합은 수용체의 구조 변화를 유발하여 세포 내 신호 전달 경로를 활성화시키며, 작용제, 부분 작용제, 길항제, 역작용제, 알로스테릭 조절인자 등 다양한 약물이 수용체와 상호 작용한다. 수용체의 기능은 세포의 민감도를 조절하기 위해 상향 조절 또는 하향 조절될 수 있으며, 유전 질환, 면역 반응 등 다양한 생리학적 과정에 관여한다.

2. 구조

수용체의 구조는 매우 다양하며, 주요 유형은 다음과 같다.

* 유형 1 [[리간드 개폐 이온 통로]] (이온성 수용체): 아세틸콜린(니코틴성) 및 γ-아미노뷰티르산(GABA)과 같은 전달 속도가 빠른 신경전달물질의 표적이다. 각 소단위체가 세포외 리간드 결합 도메인과 4개의 막관통 α-나선을 포함하는 막관통 도메인으로 구성되어 헤테로머(heteromer) 구조를 가진다.

* 유형 2 [[G 단백질 연결 수용체]] (대사성 수용체): 수용체의 가장 큰 패밀리이며, 여러 호르몬과 도파민, 대사성 글루탐산 등 전달 속도가 느린 신경전달물질의 표적이다. 7개의 막관통 α 나선으로 구성되며, α 나선을 연결하는 루프는 세포외 도메인과 세포내 도메인을 형성한다.

* 유형 3 [[효소 연결 수용체]] ([[수용체 티로신 키네이스]] 및 키네이스 연결 수용체 참조): 리간드 결합 부위를 포함하는 세포외 도메인과, 단일 막관통 α 나선으로 연결된 세포내 도메인(주로 효소 기능을 가짐)으로 구성된다. 인슐린 수용체가 대표적인 예이다.

* 유형 4 [[핵 수용체]]: 세포질에 위치하며 리간드와 결합한 후 핵으로 이동한다. C-말단 리간드 결합 영역, 핵심 DNA 결합 도메인, AF1(활성화 기능 1) 영역을 포함하는 N-말단 도메인으로 구성된다. 스테로이드 호르몬 수용체와 갑상샘 호르몬 수용체가 그 예이다.

막 수용체는 용매, 계면활성제, 친화성 정제를 사용하는 복잡한 추출 절차를 통해 세포막으로부터 분리될 수 있다.

수용체의 구조와 작용은 X선 결정학, 핵자기 공명(NMR), 원편광 이색성, 이중 편파 간섭법과 같은 생물물리학적 방법을 사용하여 연구할 수 있다. 수용체의 동적 행동에 대한 컴퓨터 시뮬레이션을 사용하여 수용체의 작용 메커니즘을 이해할 수 있게 되었다.

2.1. 리간드 개폐 이온 통로 (이온성 수용체)

리간드 개폐 이온 통로는 아세틸콜린(니코틴성) 및 γ-아미노뷰티르산(GABA)과 같은 전달 속도가 빠른 신경전달물질의 표적이다. 이러한 수용체의 활성화는 막을 가로지르는 이온 이동의 변화를 초래한다. 이들은 각 소단위체가 세포외 리간드 결합 도메인과 4개의 막관통 α-나선을 포함하는 막관통 도메인으로 구성된다는 점에서 헤테로머(heteromer) 구조를 가지고 있다. 리간드 결합 공동(cavity)은 소단위체 사이의 경계면에 위치한다.

2.2. G 단백질 연결 수용체 (대사성 수용체)

G 단백질 연결 수용체(대사성 수용체)는 가장 큰 수용체 패밀리로, 여러 호르몬과 도파민, 대사성 글루탐산 등 전달 속도가 느린 신경전달물질의 표적이다. G 단백질 연결 수용체는 7개의 막관통 α 나선으로 구성된다. α 나선을 연결하는 루프는 세포외 도메인과 세포내 도메인을 형성한다. 더 큰 펩타이드 리간드의 결합 부위는 일반적으로 세포외 도메인에 위치하는 반면, 더 작은 비펩타이드 리간드의 결합 부위는 보통 7개의 α 나선과 1개의 세포외 루프 사이에 위치한다. G 단백질 연결 수용체는 G 단백질을 통해 다양한 세포내 효과기 시스템에 연결된다. G 단백질은 α, β, γ의 3가지 소단위체로 구성된 이종삼량체이다. 비활성 상태에서 3가지 소단위체는 함께 결합해 있고 α 소단위체는 GDP와 결합해 있다. G 단백질이 활성화되면 입체구조적 변화가 일어나 GDP가 GTP로 교환된다. α 소단위체가 GTP와 결합하면 α 소단위체는 β 소단위체 및 γ 소단위체와 분리된다. 또한 α, β, γ 소단위체는 1차 서열에 따라 G_s, G_i, G_q, G₁₂의 4가지 주요 부류로 나눌 수 있다.

2.3. 효소 연결 수용체

효소 연결 수용체는 리간드 결합 부위를 포함하는 세포외 도메인과, 단일 막관통 α 나선으로 연결된 세포내 도메인(주로 효소 기능을 가짐)으로 구성된다. 인슐린 수용체가 대표적인 예이다.

2.4. 핵 수용체

핵 수용체는 세포질에 위치하며 리간드와 결합한 후 핵으로 이동한다. 핵 수용체는 C-말단 리간드 결합 영역, 핵심 DNA 결합 도메인, AF1(활성화 기능 1) 영역을 포함하는 N-말단 도메인으로 구성된다. 핵심 영역에는 이 수용체에 특정한 DNA 서열을 인식하는 역할을 하는 두 개의 아연 핑거가 있다. N-말단은 리간드 비의존적 방식으로 다른 세포의 전사인자와 상호작용을 하며, 이러한 상호작용에 따라 수용체의 결합/활성을 변형할 수 있다. 스테로이드 호르몬 수용체와 갑상샘 호르몬 수용체가 그러한 수용체의 예이다.

3. 결합 및 활성화

리간드 결합은 화학 평형의 원리에 따라 이루어진다. 리간드(L)와 수용체(R)는 질량작용의 법칙에 따라 결합하고 분리되며, 이는 다음 식으로 나타낼 수 있다.

:$$
{[\ce{L}] + [\ce{R}] \ce{<=>[{K_d}]} [\text{LR}]}


여기서 K_d는 해리 상수이며, 화학종을 둘러싼 대괄호([ ])는 해당 화학종의 농도를 뜻한다.

리간드가 수용체에 얼마나 잘 결합하는지는 결합 친화도로 측정하며, 이는 해리 상수(K_d)에 반비례한다. K_d 값이 낮을수록 리간드의 결합 친화도가 높다. 2차 전달자 캐스케이드, 근육 수축과 같은 최종적인 생물학적 반응은 충분한 수의 수용체가 활성화된 후에 나타난다.

친화도는 리간드가 수용체에 결합하려는 경향을, 효능은 결합된 리간드가 수용체를 활성화시키는 정도를 나타낸다.

3.1. 작용제 및 길항제

수용체에 결합하는 모든 리간드가 해당 수용체를 활성화하는 것은 아니다. 다음과 같은 종류의 리간드가 존재한다.

* (완전) [[작용제]]: 수용체를 활성화하여 강력한 생물학적 반응을 일으킬 수 있다. 주어진 수용체에 대해 가장 큰 효능을 갖는 천연 내인성 리간드는 정의에 따라 완전 작용제(100% 효능)이다.
* [[부분 작용제]]: 최대 결합을 하더라도 최대 효능으로 수용체를 활성화시키지 않아 완전 작용제에 비해 부분적인 반응을 유발한다(효능 0~100%).
* [[수용체 길항제|길항제]]: 수용체에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않는다. 이는 수용체 차단을 초래하여 작용제와 역작용제의 결합을 억제한다. 수용체 길항제는 경쟁적(또는 가역적)일 수 있으며 수용체에 대한 작용제와 경쟁할 수도 있고, 수용체와 공유 결합(또는 매우 높은 친화력의 비공유 결합)을 형성하여 이를 완전히 차단하는 비가역적 길항제일 수도 있다. 양성자 펌프 억제제인 오메프라졸은 비가역적 길항제의 예이다. 비가역적 길항작용의 효과는 새로운 수용체의 합성에 의해서만 되돌릴 수 있다.
* [[역작용제]]: 구성적 활성을 저해하여 수용체의 활성을 감소시킨다(음성 효능).
* [[알로스테릭 효과|알로스테릭 조절인자]]: 수용체의 작용제 결합 부위에 결합하지 않고 대신 특정 알로스테릭 결합 부위에 결합하여 작용제의 효과를 변형시킨다. 예를 들어, 벤조디아제핀(BZD)은 GABA_A 수용체의 BZD 부위에 결합하여 내인성 GABA의 효과를 강화한다.

수용체 작용과 길항작용의 개념은 수용체와 리간드 사이의 상호작용만을 의미하며 생물학적 효과를 의미하지는 않는다.

3.2. 구성적 활성

리간드가 결합하지 않아도 생물학적 반응을 생성할 수 있는 수용체는 "구성적 활성"을 나타낸다고 한다. 수용체의 구성적 활성은 역작용제에 의해 차단될 수 있다. 항비만제인 리모나반트와 타라나반트는 칸나비노이드 수용체 1(CB1)의 역작용제이며 상당한 체중 감소를 가져왔지만, 우울증과 불안의 높은 발생률로 인해 둘 다 사용이 중단되었다. 이는 칸나비노이드 수용체의 구성적 활성 저해와 관련이 있는 것으로 여겨진다.

GABA_A 수용체는 구성적 활성을 가지며 작용제가 없을 때 일부 기본적인 흐름을 처리한다. 이를 통해 β-카르볼린은 역작용제로 작용하여 흐름을 기본 수준 이하로 감소시킬 수 있다.

구성적 활성을 증가시키는 수용체의 돌연변이는 성조숙증(황체형성 호르몬 수용체의 돌연변이로 인해) 및 갑상샘 기능 항진증(갑상샘 자극 호르몬(TSH) 수용체의 돌연변이로 인해)과 같은 일부 유전 질환의 원인이 된다.

4. 약물-수용체 상호작용 이론

약물-수용체 상호작용을 설명하는 이론에는 점유 이론, 속도 이론, 유도 적합 이론 등이 있다.

4.1. 점유 이론

약리학에서 수용체 이론의 초기 형태는 약물의 효과가 점유된 수용체의 수에 정비례한다고 명시했다. 더욱이, 약물-수용체 복합체가 해리됨에 따라 약물 효과가 중단된다.

아리엔스와 스티븐슨(Stephenson)은 수용체에 결합된 리간드의 작용을 설명하기 위해 친화도(affinity) 및 효능(efficacy)이라는 용어를 도입했다.

* 친화도: 약물이 수용체와 결합하여 약물-수용체 복합체를 생성하는 능력.
* 효능: 약물-수용체 복합체 형성 후 반응을 개시하는 약물의 능력.

4.2. 속도 이론

일반적으로 받아들여지는 점유 이론과 대조적으로, 속도 이론은 수용체의 활성화가 단위 시간당 약물과 수용체의 접촉 횟수에 정비례한다고 제안한다. 약리학적 활성은 점유된 수용체의 수가 아니라 해리 및 결합 속도에 정비례한다.

* 작용제: 빠른 결합과 빠른 해리를 보이는 약물이다.
* 부분 작용제: 중간 속도의 결합과 중간 속도의 해리를 보이는 약물이다.
* 길항제: 빠른 결합과 느린 해리를 보이는 약물이다.

4.3. 유도 적합

약물이 수용체에 결합하면 수용체의 결합 부위의 입체구조가 변화하여 약물-수용체 복합체가 생성된다. 약물이 수용체에 접근함에 따라 수용체는 결합 부위의 구조를 변화시켜 약물-수용체 복합체를 형성한다.

5. 수용체 조절

세포는 특정 호르몬이나 신경전달물질에 대한 수용체의 수를 늘리거나(상향조절) 감소시켜(하향조절) 다른 분자에 대한 민감도를 변경할 수 있다. 이는 국지적으로 작동하는 피드백 메커니즘이다.

* 작용제의 결합이 수용체를 활성화시키지 않도록 수용체의 입체구조적 변화가 일어난다. 이는 이온 통로 연결 수용체에서 볼 수 있다.
* 수용체 효과인자의 분리는 G 단백질 연결 수용체에서 나타난다.
* 수용체 격리(내재화) (예: 호르몬 수용체의 경우)

6. 예시 및 리간드

수용체는 그 구조와 기능에 따라 크게 네 가지 유형으로 분류할 수 있다. 각 유형별 주요 특징과 대표적인 리간드는 다음과 같다.

* 유형 1: [[리간드 개폐 이온 통로]] (이온성 수용체): 아세틸콜린(니코틴성), γ-아미노뷰티르산(GABA)과 같이 빠른 신경 전달에 관여하는 수용체이다. 이들은 여러 소단위체로 구성되며, 리간드 결합 부위는 소단위체 사이의 경계면에 위치한다.

* 유형 2: [[G 단백질 연결 수용체]] (대사성 수용체): 가장 큰 수용체 군으로, 도파민, 대사성 글루탐산 등 다양한 호르몬과 느린 신경전달물질의 표적이다. 7개의 막관통 α 나선 구조를 가지며, G 단백질을 통해 세포 내 신호 전달에 관여한다.

* 유형 3: [[효소 연결 수용체]]: 세포 외 리간드 결합 부위와 세포 내 효소 기능 부위를 가지며, 하나의 막관통 α 나선으로 연결된다. 인슐린 수용체가 대표적인 예시이다.

* 유형 4: [[핵 수용체]]: 실제로는 세포질에 위치하며, 리간드와 결합 후 핵으로 이동한다. 스테로이드 호르몬 수용체, 갑상샘 호르몬 수용체 등이 이에 해당한다.

수용체에 결합하는 리간드는 수용체만큼이나 다양하다. 특히 G 단백질 연결 수용체는 810개 이상의 구성원을 가진 매우 큰 패밀리이며, 리간드 개폐 이온 통로도 다양한 소단위체 조합을 통해 여러 종류의 수용체를 형성할 수 있다.

6.1. 이온 통로 연결 수용체

리간드 개폐 이온 통로는 이온성 수용체라고도 불리며, 신경전달물질과 같은 특정 리간드 분자가 결합하면 이온이 세포막을 통과할 수 있도록 하는 막 단백질의 일종이다. 주요 신경전달물질인 글루탐산과 GABA에 상응하는 이온 통로 연결 수용체는 다음과 같다.

6.2. G 단백질 연결 수용체

G 단백질 연결 수용체(대사성 수용체)는 수용체의 가장 큰 패밀리이며, 여러 호르몬과 전달 속도가 느린 신경전달물질(예: 도파민, 대사성 글루탐산)의 표적이다. G 단백질 연결 수용체는 7개의 막관통 α-나선으로 구성된다. α 나선을 연결하는 루프는 세포외 도메인과 세포내 도메인을 형성한다. 더 큰 펩타이드 리간드의 결합 부위는 일반적으로 세포외 도메인에 위치하는 반면, 더 작은 비펩타이드 리간드의 결합 부위는 보통 7개의 α 나선과 1개의 세포외 루프 사이에 위치한다. 앞서 언급한 수용체는 G 단백질을 통해 다양한 세포내 효과기 시스템에 연결된다. G 단백질은 α, β, γ의 3가지 소단위체로 구성된 이종삼량체이다. 비활성 상태에서 3가지 소단위체는 함께 결합해 있고 α 소단위체는 GDP와 결합해 있다. G 단백질의 활성화는 입체구조적 변화를 일으키고, 이는 GDP를 GTP로 교환되도록 한다. α 소단위체가 GTP와 결합하면 α 소단위체는 β 소단위체와 γ 소단위체와 분리된다. 또한, 3가지 소단위체인 α, β, γ 소단위체는 1차 서열에 따라 4가지 주요 부류로 추가적으로 나눌 수 있다. 여기에는 G_s, G_i, G_q, G₁₂가 포함된다.

G 단백질 연결 수용체는 특히 구성원이 810개 이상인 대규모 패밀리이다.

6.3. 효소 연결 수용체

효소 연결 수용체는 세포 외부에 리간드 결합 부위를, 세포 내부에는 효소 기능을 갖는 부위를 가지며, 이 둘은 단일 막관통 α 나선으로 연결된다. 인슐린 수용체가 그 예이다.

수용체 티로신 키네이스(RTK), 세린/트레오닌 특이적 단백질 키네이스(뼈형성 단백질의 경우), 구아닐산 고리화효소(심방 나트륨이뇨 인자 수용체의 경우) 등이 효소 연결 수용체에 속한다. 수용체 티로신 키네이스(RTK)는 20개의 부류와 58개의 서로 다른 구성원이 알려져 있다. 다음은 그 예시이다.

6.4. 세포내 수용체

수용체는 그 작용 기전이나 세포 내 위치에 따라 분류할 수 있다. 세포내 리간드 개폐 이온 통로(LGIC)의 예로는 다음 4가지가 있다.

7. 건강 및 질병에서의 역할

수용체의 기능 이상은 다양한 질병과 관련되어 있다. 많은 유전 질환이 수용체 유전자의 유전적 결함과 관련되어 있으며, 내분비 장애의 "가성 저하" 그룹을 발생시키기도 한다. 면역계의 주요 수용체로는 패턴 인식 수용체(PRR), 톨 유사 수용체(TLR), 자연살해세포 활성화 수용체(KAR), 자연살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR), 보체 수용체, Fc 수용체, B 세포 수용체, T 세포 수용체가 있다.

7.1. 유전 질환에서

많은 유전 질환이 수용체 유전자의 유전적 결함과 관련되어 있다. 종종 수용체가 기능하지 않는지, 아니면 호르몬이 감소된 수준으로 생성되는지 판단하기 어렵다. 이는 내분비 장애의 "가성 저하" 그룹을 발생시키는데, 여기서는 호르몬 수치가 감소한 것처럼 보이지만 실제로는 호르몬에 충분히 반응하지 않는 수용체로 인한 것이다.

7.2. 면역계에서

면역계에서 주요 수용체로는 패턴 인식 수용체(PRR), 톨 유사 수용체(TLR), 자연살해세포 활성화 수용체(KAR), 자연살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR), 보체 수용체, Fc 수용체, B 세포 수용체, T 세포 수용체가 있다.