사이클로알카인

1. 개요

사이클로알카인은 고리형 구조를 가진 알카인으로, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 고리 크기가 작을수록 구조적 변형이 심해 불안정해지며, 니켈, 팔라듐, 백금과 같은 전이 금속과의 복합체 형태로 안정화될 수 있다. 사이클로알카인은 복잡한 천연물 합성 및 생물 직교 화학 분야에서 활용되며, 1-클로로-사이클로알켄에서 염산을 제거하거나, 아린 생성에 대한 고바야시 방법, 비닐 아이오도늄 염을 이용한 β-제거 반응, 고리형 비스히드라존의 산화, 셀레나디아졸의 열 분해 등을 통해 합성할 수 있다. 또한, 딜스-알더 반응, 1,3-쌍극자 고리 첨가 반응, 할로젠화 등의 반응을 보이며, 고리 케톤 삽입 반응이나 구리 촉매 없는 클릭 반응에도 참여한다.

2. 역사적 배경

R≡CR^라틴어 기능으로 인해 발생하는 상당한 기하학적 제약으로 인해, 사이클로데카인(C₁₀H₁₆)보다 작은 사이클로알킨은 매우 변형된 구조를 갖게 된다. 사이클로노닌(C₉H₁₄)과 사이클로옥타인(C₈H₁₂)은 분리 가능한(하지만 반응성이 강한) 화합물이지만, 사이클로헵타인(C₇H₁₀), 사이클로헥사인(C₆H₈) 및 사이클로펜타인(C₅H₆)은 일시적인 반응 중간체 또는 금속 중심에 배위하는 리간드로만 존재한다. 사이클로부타인(C₄H₄) 또는 사이클로프로파인(C₃H₂)의 존재를 뒷받침하는 실험적 증거는 거의 없으며, 사이클로부타인 리간드를 갖는 오스뮴 배위 복합체의 분리를 보고하는 연구 외에는 없다.

7, 6, 5원자 사이클로알킨의 일시적인 중간체 형성을 보여주는 초기 연구에서는 고에너지 알킨을 순환 다이엔 또는 다이아조 화합물과 같은 적절한 반응 파트너로 포획하여 각각 딜스-알더 반응 또는 다이아조알케인 1,3-극성 고리 부가 반응 생성물을 생성하는 데 의존했다. 안정적인 작은 고리 사이클로알킨은 이후 니켈, 팔라듐 및 백금과 같은 다양한 전이 금속과의 복합체로 분리되었다.

오랫동안 합성 응용 분야가 제한된 화학적 호기심으로 여겨졌음에도 불구하고, 최근 연구에서는 변형된 사이클로알킨이 복잡한 천연물의 총합성과 생물 직교 화학 모두에서 유용하다는 것을 보여주었다.

3. 구조 및 안정성

기능으로 인해 발생하는 상당한 기하학적 제약으로 인해, 사이클로데카인()보다 작은 사이클로알카인은 매우 변형된 구조를 갖게 된다. 사이클로노닌()과 사이클로옥타인()은 분리 가능하지만 반응성이 강한 화합물이다. 반면 사이클로헵타인(), 사이클로헥사인() 및 사이클로펜타인()은 일시적인 반응 중간체 또는 금속 중심에 배위하는 리간드로만 존재한다. 사이클로부타인() 또는 사이클로프로파인()의 존재를 뒷받침하는 실험적 증거는 거의 없으며, 사이클로부타인 리간드를 갖는 오스뮴 배위 복합체의 분리를 보고하는 연구 외에는 없다.

광전자 분광법 분석에 따르면, 작은 고리형 시스템의 알카인 결합은 두 개의 비축퇴 π 결합으로 구성되며, 그중 하나는 저에너지 π 결합에 수직인 반응성이 높은 변형된 결합이다. 결합각의 시스-굽힘은 최저 비점유 분자 궤도 함수 에너지의 급격한 저하를 초래하며, 이는 분자 궤도 이론 관점에서 변형된 사이클로알카인의 반응성을 설명한다.

3.1. 각 변형

사이클로알카인에서 각 변형은 10개 미만의 탄소를 포함하는 고리의 분자 기하학을 수용하기 위해 발생해야 하는 R≡C 결합각의 변형으로 인해 발생한다. 사이클로노닌(C9H14)과 사이클로옥타인(C8H12)과 관련된 변형 에너지는 각각 약 2.9 kcal/mol 및 10 kcal/mol이다. 이 부류의 분리 가능한 구성 요소에 대한 에너지의 이러한 상승 추세는 고리 크기와 반비례하는 각 변형의 급격한 증가를 나타낸다.

4. 합성

사이클로알카인은 사이클로알켄에서 베타-수소 제거 반응을 통해 제조하거나, 알킬리덴카벤의 고리 확장을 통해서도 만들 수 있다. 또한 사이클로알켄에서 염산을 제거하거나, 아린 생성에 대한 고바야시 방법을 적용하거나, 비닐기 아이오도늄 염을 이용한 β-제거 반응을 통해 합성할 수 있다. 고리형 비스히드라존을 산화 수은 또는 테트라아세트산 납으로 산화하거나 셀레나디아졸을 열분해하여 사이클로알카인을 얻을 수도 있다. 초기에는 1-클로로-사이클로알켄에서 염산을 제거하는 방법을 사용했지만, 수율이 낮고 알렌 부산물이 생성되는 문제가 있었다. 고바야시 방법은 더 온화한 조건에서 높은 수율로 사이클로알킨을 합성할 수 있게 해주었다. 후지타는 비닐기 아이오도늄 염을 이용한 β-제거 반응을 통해 변형된 사이클로알킨을 생성하는 효율적인 방법을 개발했다.

4.1. 일반적인 합성법

사이클로알카인의 초기 합성 연구에서는 1-클로로-사이클로알켄에서 염산을 제거하여 변형된 사이클로알카인을 적절한 수율로 생성할 수 있음을 보여주었다. 하지만 원하는 생성물은 주 생성물인 알렌과의 혼합물로 얻어졌다.

이후 연구는 더 온화한 반응 조건과 높은 수율을 개발하는 데 집중되었다. 아린 생성에 대한 고바야시 방법이 사이클로알카인 합성에 적용되어 원치 않는 알렌 생성을 피할 수 있게 되었다.

최근에는 후지타가 염기에 의해 유도된 β-제거 반응을 통해 변형된 사이클로알카인을 생성하는 우수한 방법을 개발했다. 이 방법은 비닐기 아이오도늄 염을 이용하는데, 비닐 아이오도늄은 양전하를 띤 요오드 종의 강한 전자 인출 능력과 아이오도늄의 이탈기 능력으로 인해 높은 반응성을 보여 변형된 사이클로알카인의 합성 전구체로 유용하다.

위에 설명된 제거 반응 경로 외에도, 고리형 비스히드라존을 산화 수은 또는 테트라아세트산 납으로 산화하거나 셀레나디아졸을 열분해하여 사이클로알카인을 얻을 수 있다.

사이클로알켄에서 베타-수소 제거 반응을 통해 사이클로알카인을 제조하거나, 알킬리덴카벤의 고리 확장을 통해서도 사이클로알카인을 만들 수 있다.

5. 반응

변형된 사이클로알카인은 사슬형 알카인에 전형적인 모든 첨가 반응을 수행할 수 있다. 고리형 탄소-탄소 삼중 결합의 활성화된 특성으로 인해, 딜스-알더 반응, 1,3-쌍극자 고리 첨가 반응, 할로젠화와 같은 많은 알카인 첨가형 반응이 매우 온화한 조건에서 수행될 수 있으며, 비고리형 시스템에서 변환을 가속화하기 위해 자주 필요한 촉매가 없는 상태에서도 수행될 수 있다. 알카인 반응성과 더불어 사이클로알카인은 여러 가지 독특하고 합성적으로 유용한 변환을 겪을 수 있다.

5.1. 고리 케톤 삽입

사이클로헥신은 특히 고리 케톤에 삽입되는 반응성이 흥미로운 양상이다. 이 반응은 반응성 사이클로알카인 종을 *in situ*에서 알콕시드 매개 생성으로 시작하며, 이어서 케톤의 α-탈양성자화를 통해 해당 에놀레이트를 생성한다. 이 두 화합물은 형식적인 [2+2]-광환형 부가 반응을 거쳐 매우 불안정한 사이클로부탄올레이트 중간체를 생성하며, 이 중간체는 쉽게 에논 생성물로 분해된다.

이 반응은 카레이라(Carreira)의 구아나카스타펜 O 및 N의 전체 합성에 주요 단계로 사용되었다. 이는 5-7-6 고리 시스템의 신속한 구축을 가능하게 했으며, 후속적인 기능화를 위한 유용한 합성 도구를 제공했다.

5.2. 구리 촉매 없는 클릭 반응

사이클로옥타인은 분리 가능한 가장 작은 사이클로알카인으로, 변형으로 인해 구리(I) 촉매 없이 온화하고 생리학적 조건에서 아자이드-알카인 휘스겐 시클로첨가 반응을 겪을 수 있다. 이 반응은 생체 내 이미징을 위한 생체 직교 변환으로 광범위하게 응용되고 있다. 선형 알킨을 사용한 반응의 온화한 구리 촉매 변형인 CuAAC(구리 촉매 아자이드-알킨 시클로첨가 반응)이 알려져 있었지만, 구리-프리 반응의 개발은 독성 금속 촉매의 필요성을 제거하면서 쉬운 반응성을 제공한다는 점에서 중요했다.