슬릿
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1. 개요
슬릿(Slit)은 초파리 배아에서 처음 발견된 유전자로, 신경계 발달에 중요한 역할을 하는 단백질을 생성한다. 슬릿 단백질은 류신이 풍부한 반복 도메인과 상피 성장 인자 유사 반복 서열을 특징으로 하며, 슬릿1, 슬릿2, 슬릿3의 세 가지 척추동물 상동체를 갖는다. 이 단백질들은 축삭 유도, 장기 형성, 혈관 신생 등 다양한 생물학적 과정에 관여하며, 안내 분자로서 세포의 이동과 정렬을 조절한다. 슬릿과 그 수용체의 상호작용은 중추신경계의 정중선을 가로지르는 축삭의 성장을 억제하고, 뇌와 폐, 심장 등의 장기 형성에 기여한다. 또한, 슬릿은 혈관 신생을 조절하며, 암 발생과 관련되어 있어, 신경 질환 및 암 치료 연구에 활용될 수 있다.
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| 슬릿 | |
|---|---|
| 유전자 정보 | |
| 이름 | 슬릿 |
| 학명 | Drosophila melanogaster |
| 학명 (TaxID) | 7227 |
| 심볼 | sli |
| 대체 심볼 | 해당 없음 |
| Entrez 유전자 | 36746 |
| PDB | 해당 없음 |
| RefSeq mRNA | NM_057381.3 |
| RefSeq 단백질 | NP_476729.1 |
| UniProt | P24014 |
| 염색체 | 2R |
| Entrez 염색체 | NT_033778.3 |
| 유전자 위치 시작 | 11752758 |
| 유전자 위치 끝 | 11817039 |
| 슬릿 상동체 1 | |
| HGNC ID | 11085 |
| 심볼 | 슬릿 상동체 1 |
| 대체 심볼 | SLIL1 |
| Entrez 유전자 | 6585 |
| OMIM | 603742 |
| RefSeq | NM_003061 |
| UniProt | O75093 |
| PDB | 해당 없음 |
| EC 번호 | 해당 없음 |
| 염색체 | 10 |
| 팔 | q |
| 밴드 | 23.3 |
| Locus 보충 데이터 | -q24 |
| 슬릿 상동체 2 | |
| HGNC ID | 11086 |
| 심볼 | 슬릿 상동체 2 |
| 대체 심볼 | SLIL3 |
| Entrez 유전자 | 9353 |
| OMIM | 603746 |
| RefSeq | NM_004787 |
| UniProt | O94813 |
| PDB | 해당 없음 |
| EC 번호 | 해당 없음 |
| 염색체 | 4 |
| 팔 | p |
| 밴드 | 15.2 |
| Locus 보충 데이터 | 해당 없음 |
| 슬릿 상동체 3 | |
| HGNC ID | 11087 |
| 심볼 | 슬릿 상동체 3 |
| 대체 심볼 | SLIL2 |
| Entrez 유전자 | 6586 |
| OMIM | 603745 |
| RefSeq | NM_003062 |
| UniProt | O75094 |
| PDB | 해당 없음 |
| EC 번호 | 해당 없음 |
| 염색체 | 5 |
| 팔 | q |
| 밴드 | 35 |
| Locus 보충 데이터 | 해당 없음 |
2. 발견
슬릿 유전자 변이는 초파리(초파리) 배아의 외부 정중선 구조에 영향을 미치는 것으로, 뉘스라인-볼하르트/비샤우스 패턴 형성 스크리닝에서 처음 발견되었다. 이 실험에서 연구자들은 중추 신경계 축삭의 신경 발달에 영향을 미치는 ''D. melanogaster'' 배아의 다양한 유전자 변이를 조사했다. 그들은 커미셔리스 유전자(슬릿 유전자)의 돌연변이가 일반적으로 정중선을 가로지르는 성장 원뿔이 자체 측면에 머물도록 유도한다는 것을 발견했다. 이 스크리닝 결과는 슬릿 유전자가 신경 정중선을 따라 척력 신호 전달을 담당한다는 것을 보여준다.[5]
Slit1, Slit2, Slit3는 모두 동일한 기본 구조를 가지고 있다. 슬릿 단백질의 주요 특징은 N-말단에 4개의 류신이 풍부한 반복(LRR) 도메인이 있다는 것이다. 이 LRR 뒤에는 상피 성장 인자(EGF)와 유사한 6개의 반복 서열과 라미닌과 유사한 β-샌드위치 도메인이 이어진다. 이 서열 바로 뒤에 무척추동물은 1개의 EGF 반복을 가지고 있으며, 척추동물은 3개의 EGF 반복을 갖는다. 각 경우에서 EGF는 C-말단 시스틴 매듭(CT) 도메인을 따른다.[6]
3. 구조
슬릿은 단백질 분해 효소에 의해 N-말단과 C-말단 조각으로 절단될 수 있다.[7]
3. 1. LRR 도메인
슬릿(Slit) LRR 도메인은 신경돌기의 성장을 조절하는 데 도움을 주는 것으로 생각된다. 이 도메인은 각각 황화물-풍부한 캡 세그먼트를 가진 5~7개의 LRR로 구성된다. 각 LRR 모티프는 LXXLXLXXN 서열(여기서 L = 류신, N = 아스파라진, X = 모든 아미노산)을 포함하며, 이는 LRR 도메인의 오목한 면에 있는 병렬 β-시트의 한 가닥을 형성하는 반면, 도메인의 뒷면은 불규칙한 루프로 구성된다. 슬릿의 네 개 도메인 각각은 짧은 "링커"로 연결되어 이황화 다리를 통해 도메인에 부착되어 슬릿의 LRR 영역이 매우 콤팩트하게 유지되도록 한다.[6]
4. 척추동물 상동체
''Slit1'', ''Slit2'', ''Slit3''는 초파리에서 발견되는 'Slit' 유전자의 인간 상동 유전자이다. 이 유전자 각각은 류신이 풍부한 반복 서열과 EFG를 가진 단백질-단백질 상호작용 영역을 포함하는 단백질을 분비한다.[8] ''Slit2''는 주로 척수에서 발현되며, 여기서 운동 축삭을 밀어낸다. ''Slit1''은 뇌에서, ''Slit3''는 갑상선에서 기능한다. ''Slit1''과 ''Slit2''는 모두 생쥐 출생 후 중격 및 신피질에서 발견된다. 또한, ''Slit2''는 백혈구 주화성 억제에 관여한다.[8] 쥐에서 ''Slit1''은 성체와 태아 전뇌의 뉴런에서 발견되었다. 이는 포유류의 Slit 단백질이 단백질 간의 상호작용을 통해 내분비 및 신경계의 형성 및 유지 과정에 기여할 가능성이 높다는 것을 보여준다.[8] ''Slit3''는 주로 갑상선에서, 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC), 그리고 생쥐의 폐와 횡격막에서 유래된 내피 세포에서 발현된다. ''Slit3''는 ''Robo1'' 및 ''Robo4''와 상호작용한다.[9]
5. 기능
''Slit1'', ''Slit2'', ''Slit3''는 모두 초파리에서 발견되는 'Slit' 유전자의 인간 상동 유전자이다. 이 유전자들은 각각 류신이 풍부한 반복 서열과 EFG를 가진 단백질-단백질 상호작용 영역을 포함하는 단백질을 분비한다. ''Slit2''는 주로 척수에서 발현되며 운동 축삭을 밀어내는 역할을 한다. ''Slit1''은 뇌에서, ''Slit3''는 갑상선에서 기능한다. ''Slit1''과 ''Slit2''는 모두 생쥐 출생 후 중격 및 신피질에서 발견된다. 또한, ''Slit2''는 백혈구 주화성 억제에 관여한다. 쥐에서 ''Slit1''은 성체와 태아 전뇌의 뉴런에서 발견되었으며, 이는 포유류의 Slit 단백질이 단백질 간의 상호작용을 통해 내분비 및 신경계의 형성 및 유지 과정에 기여할 가능성이 높다는 것을 보여준다.[8] ''Slit3''는 주로 갑상선, 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC), 그리고 생쥐의 폐와 횡격막에서 유래된 내피 세포에서 발현되며, ''Robo1'' 및 ''Robo4''와 상호작용한다.[9]
5. 1. 안내 분자
안내 분자는 정보를 수용 세포로 전달하여 신호 역할을 한다. 이 정보는 세포와 그 구성 요소가 적절하게 정렬되는 방법을 알려준다.[10] 슬릿 단백질은 축삭 유도 과정에서 신경계 발달에 관여할 때 이러한 역할을 한다. 이 단백질은 신체 전체의 다양한 조직 네트워크 발달을 조율하는 데도 도움을 준다. 세포 이동으로도 묘사되는 이 역할은 슬릿이 로보와 상호 작용할 때 수행하는 주요 역할이며, 신경 세포, 내피 세포 및 암 세포에서 가장 흔하게 발견된다.[10]
5. 2. 축삭 유도
화학 반발제는 성장하는 축삭을 올바른 영역으로 향하도록 돕는다. 슬릿 유전자와 라운드어바웃 수용체는 신경 회로의 확립 또는 재구조화 과정에서 잘못된 유형의 축삭이 중추 신경계의 정중선을 가로지르는 것을 방지함으로써 화학 반발제 역할을 한다. 슬릿이 라운드어바웃 수용체 계열의 구성원과 결합하면 축삭 성장 원뿔의 변화를 통해 축삭이 반발하게 된다. 이러한 축삭의 반발을 통틀어 축삭 유도라고 한다. ''Slit1''과 ''Slit2''는 후각 축삭을 붕괴시키고 반발시키는 것으로 나타났다. 추가적인 증거에 따르면 슬릿은 특히 뇌피질에서 개재 뉴런을 유도하는 역할도 한다.[11] 슬릿2는 배쪽 뿌리 신경절의 신경 성장 인자 유전자를 통해 축삭 가지 형성을 시작한다.5. 3. 장기 형성
슬릿과 수용체의 상호 작용은 장기 형성 과정 조절에 매우 중요하다. 이러한 상호 작용은 세포 이동에 중요한 역할을 한다. 따라서 이 유전자가 심장, 생식선, 난소와 같이 엄격하게 조절되는 조직의 발달 동안 발현되는 것은 놀라운 일이 아니다. 예를 들어, 초파리(''Drosophila'')의 심장관 초기 발달에서 슬릿과 두 개의 Robo 수용체는 등쪽 정중선에서 이동하는 심장 모세포와 심낭 세포를 안내한다.[7] 또한 쥐에 대한 연구는 ''Slit3''와 ''Robo1''과의 상호 작용이 폐 조직의 발달과 성숙에 매우 중요할 수 있음을 보여주었다. 마찬가지로, 기도 상피를 내피와 정렬할 때 ''Slit3''의 발현이 상향 조절된다.[10] 조직 발달에 대한 조절 기능 때문에 이러한 유전자의 발현이 부재하거나 돌연변이가 생기면 이러한 조직에 이상이 발생할 수 있다. 쥐 및 기타 척추동물에 대한 여러 연구에 따르면 이러한 결핍은 출생 직후 거의 즉시 사망을 초래한다.5. 4. 혈관 신생
최근에 ''Slit2'' 단백질은 기존 혈관에서 새로운 혈관이 생성되는 과정인 혈관 신생과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 최근 연구에서는 이 유전자가 이 과정을 억제하는지 촉진하는지에 대한 논쟁이 있어왔다. 문맥에 따라 둘 다 사실이라는 결론을 내릴 수 있는 상당한 증거가 있다. 이 과정에서 ''Slit''의 역할은 어떤 수용체에 결합하는지, 표적 세포의 세포 환경, 그리고/또는 다른 환경적 요인에 따라 달라진다는 결론이 내려졌다.[12] Slit2는 생쥐(생체 외 및 생체 내 모두)에서 혈관 신생을 촉진하고, 사람의 태반,[12] 그리고 종양 발생에 관여하는 것으로 나타났다.[13]6. 임상적 중요성
슬릿-로보 신호 전달 메커니즘은 전뇌 발달과 피질 신경 세포 이동에서 축삭 안내 및 신호 전달에 기여하기 때문에 신경 질환 및 특정 유형의 암 치료에 사용될 수 있다.[11] 슬릿 유전자가 발달 중 혈관 조직화에 영향을 미치는 혈관 유도 신호에 대한 정확한 제어를 가능하게 하는 절차가 발견되었다.[14]
슬릿은 혈관 신생에 큰 역할을 한다. 이러한 관계에 대한 지식이 늘어남에 따라 배아 혈관의 발달, 여성 생식 주기, 종양 성장, 전이, 허혈성 심혈관 질환 또는 안과 질환과 관련된 합병증에 대한 치료법을 개발할 수 있다.[15]
6. 1. 암
세포 이동을 제어하는 데 중요한 역할을 하기 때문에, ''Slit1'', ''Slit2'', ''Slit3''의 발현 이상 또는 부재는 다양한 암과 관련이 있다. 특히 슬릿-로보 상호작용은 여성의 생식 및 호르몬 의존성 암과 관련이 깊다. 정상적인 기능 하에서 이 유전자들은 종양 억제 유전자로 작용한다. 따라서 이러한 유전자의 결손 또는 발현 부족은 종양 발생과 관련이 있으며, 특히 난소, 자궁내막, 자궁경부의 상피 내 종양과 관련이 있다. 암에 걸린 난소의 표면 상피 샘플은 이 세포들이 ''Slit2''와 ''Slit3''의 발현 감소를 보인다는 것을 보여주었다. 또한, 이러한 유전자의 부재는 암세포의 이동을 허용하므로 암 진행 및 전이 증가와 관련이 있다.[7] 이 유전자의 역할과 암 치료 및 발달에서의 위치는 점점 더 밝혀지고 있지만 더욱 복잡해지고 있다.참조
[1]
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Structural insight into Slit-Robo signalling
2008-04
[2]
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2000-07
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[4]
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1993-03
[6]
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Interaction of the guidance molecule Slit with cellular receptors
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[7]
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The SLIT-ROBO pathway: a regulator of cell function with implications for the reproductive system
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[8]
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[9]
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[10]
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Guidance molecules in lung cancer
[11]
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Slit-Robo interactions during cortical development
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[12]
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Perspectives of SLIT/ROBO signaling in placental angiogenesis
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