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뇌유래신경영양인자

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목차

1. 개요

뇌유래신경영양인자(BDNF)는 중추 및 말초 신경계 뉴런의 생존과 분화, 시냅스 성장 촉진에 관여하는 단백질이다. 학습, 기억, 사고와 관련된 해마, 대뇌 피질 등 뇌 영역에서 활동하며, 신경 발생을 자극하고 조절하는 역할을 한다. BDNF 유전자 변이는 인지 기능 저하, 정신 질환과 관련 있으며, 운동 및 니아신 섭취가 BDNF 합성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. BDNF는 알츠하이머병 등 신경퇴행성 질환과 정신 질환, 치주 질환 치료에 대한 연구가 진행 중이다.

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뇌유래신경영양인자
뇌유래신경영양인자 (BDNF)
영어Brain-derived neurotrophic factor
약칭BDNF
기능
역할뇌 신호 전달 및 시냅스 가소성에 다방면으로 영향을 미치는 핵심 인자
관련 기능신경세포 생존
성장
분화
시냅스 가소성
장기 강화 작용
기억 형성
학습
유전자
유전자 이름BDNF
위치인간: 11번 염색체 (11p14.1)
발견인간: 1990년 분자 클로닝
구조
단백질 종류신경영양인자
수용체TrkB (신경영양인자 수용체 티로신 키나제)
p75NTR (신경영양인자 수용체)
분자량약 13 kDa
전구체proBDNF
성숙 형태mBDNF
작용 메커니즘
수용체 결합주로 TrkB 수용체에 결합하여 작용
세포 내 신호 전달MAP 키나제 경로
PI3 키나제 경로
PLCγ 경로 활성화
신경 세포 효과신경세포 생존 촉진
시냅스 가소성 조절
신경전달 조절
관련 질병
관련 질병알츠하이머병
우울증
조현병
자폐 스펙트럼 장애
헌팅턴병
외상후 스트레스 장애
신경퇴행성 질환
연구
치료 목표뇌 질환 치료를 위한 잠재적 표적
인지 기능 개선 가능성 연구
신경 퇴행성 질환 치료 가능성 연구
참고자료
외부 링크Sigma-Aldrich 항-뇌 유래 신경영양인자 항체, pro
음악의 수수께끼

2. 기능

뇌유래신경영양인자(BDNF)는 중추신경계와 말초신경계의 특정 뉴런에 작용하여 기존 뉴런의 생존을 돕고, 새로운 뉴런과 시냅스의 성장 및 분화를 촉진한다.[72][73] 뇌에서는 학습, 기억, 고차원적 사고에 중요한 해마, 대뇌피질, 대뇌기저핵에서 활동한다.[74] BDNF는 망막, 운동 뉴런, 신장, 타액선, 전립선에도 작용한다.[75]

BDNF는 장기 기억에 중요하며,[76] 포유류 뇌의 대부분 뉴런은 태아기에 형성되지만, 성인 뇌의 일부는 신경발생을 통해 새로운 뉴런을 성장시키는 능력을 유지한다. 신경영양인자는 신경발생을 자극하고 조절하는 화학물질이며, BDNF는 가장 활성이 높은 신경영양인자 중 하나이다.[77][78][79] BDNF를 생성할 수 없는 쥐는 뇌와 감각신경 발달 장애를 일으켜 출생 직후 사망하는데, 이는 BDNF가 정상적인 신경 발달에 중요함을 시사한다.[80] BDNF와 구조적으로 관련된 다른 중요한 신경영양인자로는 NT-3, NT-4, NGF가 있다.

BDNF 녹아웃 마우스는 감각 신경 소실로 인해 협응 운동, 균형 운동, 청각, 미각, 호흡 운동에 어려움을 겪고, 소뇌 이상과 교감신경 뉴런 수 증가를 보인다.[81]

특정 신체 운동은 뇌에서 BDNF 합성을 약 3배까지 증가시켜 운동에 의한 신경 발생이나 인지 기능 개선에 기여한다.[82][83][84][85] 니아신(비타민 B3)은 BDNF와 TrkB 수용체를 상향 조절한다.[86]

2. 1. 신경 발달

BDNF는 TrkB를 발현하는 중추 신경계와 말초 신경계의 특정 뉴런에 작용하여 기존 뉴런의 생존을 돕고 새로운 뉴런과 시냅스의 성장과 분화를 촉진한다.[8] 뇌에서는 학습, 기억, 고차원적 사고에 중요한 해마, 피질, 기저 전뇌에서 활동한다.[10] BDNF는 망막, 신장, 전립선, 운동 뉴런, 골격근에서 발현되며 타액에서도 발견된다.[11]

BDNF 자체는 장기 기억에 중요하다.[13] 포유류 뇌의 대부분 뉴런은 태아기에 형성되지만, 성체 뇌의 일부는 신경 줄기세포로부터 새로운 뉴런을 성장시키는 능력을 유지하며, 이 과정을 신경 발생이라고 한다. 신경영양인자는 신경 발생을 자극하고 조절하는 단백질이며, BDNF는 가장 활동적인 것 중 하나이다.[14] BDNF를 생성할 수 없는 쥐는 뇌와 감각 신경계에 발달 결함이 있으며, 대개 출생 직후 사망하여 BDNF가 정상적인 신경 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.[17] BDNF와 구조적으로 관련된 다른 중요한 신경영양인자로는 NT-3, NT-4, NGF가 있다.

BDNF는 소포체에서 생성되어 밀집 과립 소낭에서 분비된다. 카르복시펩티다제 E(CPE)에 결합하며, 이 결합의 붕괴는 BDNF가 밀집 과립 소낭으로 분류되는 것을 잃게 하는 원인이 되는 것으로 제안되었다. BDNF 녹아웃 마우스의 표현형은 출생 후 치사율을 포함하여 심각할 수 있다. 다른 특징으로는 협응, 균형, 청력, 미각, 호흡에 영향을 미치는 감각 뉴런 손실이 있다. 녹아웃 마우스는 또한 소뇌 이상과 교감 신경 뉴런 수의 증가를 보입니다.[18]

특정 유형의 신체 운동은 인간 뇌에서 BDNF 합성을 현저하게(3배) 증가시키는 것으로 나타났으며, 이 현상은 운동에 의한 신경 발생과 인지 기능 향상에 부분적으로 기여한다.[12] 니아신 또한 BDNF와 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB) 발현을 증가시키는 것으로 보인다.[23]

2. 2. 신경 발생

BDNF는 TrkB를 발현하는 중추 신경계와 말초 신경계의 특정 뉴런에 작용하여 기존 뉴런의 생존을 돕고 새로운 뉴런과 시냅스의 성장과 분화를 촉진한다.[8] 뇌에서는 학습, 기억, 고차원적 사고에 중요한 해마, 피질, 기저 전뇌에서 활동한다.[10] BDNF는 망막, 신장, 전립선, 운동 뉴런, 골격근에서 발현되며 타액에서도 발견된다.[11][12]

BDNF 자체는 장기 기억에 중요하다.[13] 포유류 뇌의 대부분 뉴런은 태아기에 형성되지만, 성체 뇌의 일부는 신경 줄기세포로부터 새로운 뉴런을 성장시키는 능력을 유지하며, 이 과정을 신경 발생이라고 한다. 신경영양인자는 신경 발생을 자극하고 조절하는 단백질이며, BDNF는 가장 활동적인 것 중 하나이다.[14][15] BDNF를 생성할 수 없는 쥐는 뇌와 감각 신경계에 발달 결함이 있으며, 대개 출생 직후 사망하여 BDNF가 정상적인 신경 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.[17] BDNF와 구조적으로 관련된 다른 중요한 신경영양인자로는 NT-3, NT-4, NGF가 있다.

BDNF는 소포체에서 생성되어 밀집 과립 소낭에서 분비된다. 카르복시펩티다제 E(CPE)에 결합하며, 이 결합의 붕괴는 BDNF가 밀집 과립 소낭으로 분류되는 것을 잃게 하는 원인이 되는 것으로 제안되었다. BDNF 녹아웃 마우스의 표현형은 출생 후 치사율을 포함하여 심각할 수 있다. 다른 특징으로는 협응, 균형, 청력, 미각, 호흡에 영향을 미치는 감각 뉴런 손실이 있다. 녹아웃 마우스는 또한 소뇌 이상과 교감 신경 뉴런 수의 증가를 보인다.[18]

특정 유형의 신체 운동은 인간 뇌에서 BDNF 합성을 현저하게(3배) 증가시키는 것으로 나타났으며, 이 현상은 운동에 의한 신경 발생과 인지 기능 향상에 부분적으로 기여한다.[12][19][20] 니아신 또한 BDNF와 트로포미오신 수용체 키나제 B(TrkB) 발현을 증가시키는 것으로 보인다.[23] 실험실 연구에 따르면 BDNF는 신경발생에 역할을 하는 것으로 나타났다. BDNF는 세포 생존을 향상시킴으로써 뇌의 신경 생성 반응에 기여하는 NSC와 NPC에서 보호 경로를 촉진하고 손상 경로를 억제할 수 있다. 이는 TrkB 활동 억제 후에 특히 분명해진다.[28] TrkB 억제는 EGFP 양성 응축된 세포자멸사 핵을 보이는 피질 전구체를 2~3배 증가시키고, 절단된 카스파제-3에 대해 면역 양성 염색을 하는 피질 전구체를 2~4배 증가시킨다.[28] BDNF는 또한 Akt 활성화와 PTEN 불활성화를 통해 NSC 및 NPC 증식을 촉진할 수 있다.[60] 일부 연구에서는 BDNF가 뉴런 분화를 촉진할 수 있다고 제안한다.[28][61]

2. 3. 시냅스 가소성

뇌유래신경영양인자(BDNF)는 기억과 관련된 분자적 변화를 촉진하기 위해 NMDA 수용체 활성에 대한 일시적인 효과를 매개하는 것 외에도, 장기적인 시냅스 지지를 위해 그 발현에 의존하지 않는 더 안정적인 효과를 시작한다.[50]

AMPA 수용체 발현은 학습과 기억 형성에 필수적이다. 이것들은 시냅스의 구성 요소로, NMDA 채널의 초기 활성화 후 오랫동안 시냅스 구조와 기능을 정기적으로 소통하고 유지한다. BDNF는 TrkB 수용체와의 상호 작용을 통해 GluR1과 GluR2의 mRNA 발현을 증가시키고, PKC 및 CaMKII 매개 Ser-831 인산화를 통해 GluR1의 시냅스 국재화를 촉진할 수 있다.[51] 또한 BDNF는 NMDA 수용체 활성에 대한 영향을 통해 GluR1 활성에 영향을 미치는 것으로 보인다.[52] BDNF는 티로신830의 인산화를 통해 GluR1의 활성화를 현저하게 증가시켰는데, 이 효과는 특정 NR2B 길항제 또는 trk 수용체 티로신 키나제 억제제의 존재하에서는 사라졌다.[52] 따라서 BDNF는 AMPA 수용체의 발현과 시냅스 국재화를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, NR2B 서브유닛과의 시냅스 후 상호 작용을 통해 그 활성을 향상시킬 수 있는 것으로 보인다. 이는 BDNF가 NMDA 수용체 활성에 대한 영향을 통해 시냅스 형성을 시작할 수 있을 뿐만 아니라, 안정적인 기억 기능에 필요한 정상적인 일상적인 신호 전달을 지원할 수 있음을 시사한다.

BDNF는 중추 신경계와 말초 신경계 일부 뉴런(신경세포)에 작용하여 기존 뉴런의 유지를 돕고, 뉴런의 성장을 촉진하며, 새로운 뉴런과 시냅스의 분화를 촉진한다.[72][73] 뇌에서는 해마, 대뇌피질, 대뇌기저핵에서 활성화된다. 이들 부위는 학습, 기억, 고차원적 사고에 필수적인 영역이다.[74] BDNF는 망막, 운동 뉴런, 신장, 타액선, 전립선에도 작용한다.[75]

BDNF 자체는 장기 기억에 중요하다.[76] 포유류 뇌의 대부분 뉴런은 태아기에 형성되지만, 성인 뇌의 일부는 신경줄기세포에서 신경발생(neurogenesis)이라 알려진 과정을 통해 새로운 뉴런을 성장시키는 능력을 유지한다. 신경영양인자는 신경발생을 자극하고 조절하는 화학물질이며, BDNF는 가장 활성이 높은 신경영양인자 중 하나이다.[77][78][79] 선천적으로 BDNF를 생성할 수 없는 쥐는 뇌와 감각신경 발달 장애를 일으켜 일반적으로 출생 직후 사망한다. 이는 BDNF가 정상적인 신경 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.[80] BDNF와 구조적으로 관련된 다른 중요한 신경영양인자로는 NT-3, NT-4, NGF가 있다.

BDNF 녹아웃 마우스는 감각 신경이 소실되어 협응 운동, 균형 운동, 청각, 미각, 호흡 운동을 할 수 없다. BDNF 녹아웃 마우스는 소뇌에 이상이 있으며, 교감신경 뉴런의 수가 증가한다.[81]

특정 신체 운동은 인간의 뇌에서 BDNF 합성을 약 3배까지 증가시킨다. 이 현상은 운동에 의한 신경 발생이나 운동에 의한 인지 기능 개선의 메커니즘 중 하나이다.[82][83][84][85] 나이아신(비타민 B3)은 BDNF와 수용체 TrkB를 상향 조절한다.[86]

2. 3. 1. 글루탐산성 신호 전달

글루탐산은 뇌의 주요 흥분성 신경전달물질이며, 글루탐산 방출은 시냅스후 뉴런의 탈분극을 유발할 수 있다. AMPA 수용체와 NMDA 수용체는 글루탐산성 신경전달에 관여하는 두 가지 이온성 글루탐산 수용체이며, 장기강화를 통한 학습과 기억에 필수적이다. AMPA 수용체 활성화는 나트륨 유입을 통해 탈분극을 유도하는 반면, 빠른 연속 발화에 의한 NMDA 수용체 활성화는 나트륨 외에 칼슘 유입도 허용한다. NMDA 수용체를 통해 유발되는 칼슘 유입은 뇌유래신경영양인자(BDNF)와 장기 강화(LTP), 수상돌기 형성 및 시냅스 안정화에 관여하는 것으로 생각되는 다른 유전자들의 발현으로 이어질 수 있다.[43][44]

NMDA 수용체 활성화는 새로운 기억 형성에 관여하는 활동 의존적 분자 변화를 생성하는 데 필수적이다. 풍부한 환경에 노출된 후, BDNF와 NR1 인산화 수준은 동시에 상향 조절되는데, 이는 BDNF가 다른 많은 효과 외에도 NR1 서브유닛을 인산화할 수 있기 때문일 것이다.[43][44] BDNF가 NMDA 수용체 활성을 조절하는 주요 방법 중 하나는 특히 PKC Ser-897 부위에서 NMDA 수용체 NR1 서브유닛의 인산화 및 활성화를 통하는 것이다.[43] 이 활성의 기저 메커니즘은 ERK와 PKC 신호 전달 경로 모두에 의존하며, 각각 개별적으로 작용하고, TrKB 수용체가 차단되면 모든 NR1 인산화 활성이 상실된다.[43] PI3 키나아제와 Akt 또한 BDNF 유도 NMDA 수용체 기능 잠재력에 필수적이며, 두 분자 중 어느 하나의 억제는 수용체를 제거한다. BDNF는 NR2B 서브유닛의 인산화를 통해 NMDA 수용체 활성을 증가시킬 수도 있다. BDNF 신호 전달은 TrkB 수용체의 세포내 도메인(ICD-TrkB)의 자가 인산화를 유도한다. 자가 인산화 시, Fyn은 그 Src 상동성 도메인 2(SH2)를 통해 pICD-TrkB와 결합하고 Y416 부위에서 인산화된다.[45][46] 일단 활성화되면, Fyn은 SH2 도메인을 통해 NR2B에 결합하고 Tyr-1472 부위의 인산화를 매개할 수 있다.[47] 유사한 연구들은 Fyn이 NR2A를 활성화할 수 있다는 것을 시사했지만, 해마에서는 발견되지 않았다.[48][49] 따라서 BDNF는 Fyn 활성화를 통해 NMDA 수용체 활성을 증가시킬 수 있다. 이것은 해마에서 공간 기억과 같은 과정에 중요한 것으로 나타났으며, BDNF 매개 NMDA 수용체 활성화의 치료적 및 기능적 관련성을 보여준다.[48]

2. 3. 2. GABA성 신호 전달

BDNF가 뉴런 흥분의 수준을 높게 유지하는 기전 중 하나는 GABA성 신호 전달 활동을 억제하는 것이다.[53] GABA는 뇌의 주요 억제성 신경전달물질이며, GABAA 수용체의 인산화는 그 활성을 감소시키는 경향이 있다. 야생형 마우스에서 티로신 키나제 억제제 또는 PKC 억제제를 사용하여 BDNF 신호 전달을 차단하면 GABA성 억제성 시냅스 후 전류(IPSC)의 진폭 증가에 의해 매개되는 자발적 활동 전위 빈도의 현저한 감소가 발생했다.[53] BDNF 녹아웃 마우스에서도 유사한 효과를 얻을 수 있었지만, BDNF를 국소 적용하면 이러한 효과가 역전되었다.[53]

이는 BDNF가 TrkB와의 결합을 통해 PKC를 활성화함으로써 GABA성 신호 전달의 시냅스 후 억제를 통해 흥분성 시냅스 신호 전달을 증가시킨다는 것을 시사한다.[53] 일단 활성화되면 PKC는 GABAA 수용체 인산화 및 억제를 통해 IPSC의 진폭을 감소시킬 수 있다.[53] PKCε의 활성화는 N-에틸말레이미드-민감성 인자(NSF)의 세린 460과 트레오닌 461에서 인산화를 유도하고, ATPase 활성을 증가시켜 GABAA 수용체 표면 발현을 하향 조절하고 그에 따라 억제 전류를 감소시킨다.[54]

2. 3. 3. 시냅스 및 수상돌기 형성

BDNF는 TrkB를 발현하는 중추 신경계와 말초 신경계의 특정 뉴런에 작용하여 기존 뉴런의 생존을 돕고 새로운 뉴런과 시냅스의 성장과 분화를 촉진한다.[8] BDNF는 시냅스 형성(Synaptogenesis)도 증진시키는데, 시냅스 형성은 새로운 시냅스의 조립과 β-아듀신에 의한 오래된 시냅스의 분해에 의존한다.[55] 아듀신은 성장하는 액틴 필라멘트의 끝을 덮고 스펙트린(또 다른 세포골격 단백질)과의 결합을 촉진하여 안정적이고 통합된 세포골격 네트워크를 생성하는 막-골격 단백질이다.[56]

액틴은 시냅스 기능에서 다양한 역할을 한다. 시냅스 전 뉴런에서 액틴은 신경전달물질 방출 후 시냅스 소포 모집과 소포 회수에 관여한다.[57] 시냅스 후 뉴런에서는 수상돌기 가시의 형성과 후퇴뿐만 아니라 AMPA 수용체의 삽입과 제거에도 영향을 미칠 수 있다.[57] 아듀신은 C 말단에 미리스트일화된 알라닌이 풍부한 C 키나제 기질(MARCKS) 도메인을 가지고 있으며, 이는 아듀신의 캡핑 활성을 조절한다.[56] BDNF는 PKC를 증가시켜 캡핑 활성을 감소시킬 수 있는데, PKC는 아듀신의 MRCKS 도메인에 결합하여 캡핑 활성을 억제하고 수상돌기 가시의 성장과 분해 및 기타 활동을 통해 시냅스 형성을 촉진한다.[55][57]

단일 수상돌기 부분에서 BDNF와 TrkB 수용체의 국소적 상호작용은 다른 분리된 수상돌기뿐만 아니라 국소적으로 자극된 뉴런의 시냅스로의 PSD-95 이동 증가를 자극할 수 있다.[58] PSD-95는 PDZ 도메인이 칼리린(kalirin)에 결합하여 액틴 재구성 GTPase인 Rac과 Rho를 시냅스에 국재화시켜 가시의 수와 크기를 증가시킨다.[59] 따라서 BDNF에 의해 유도된 PSD-95의 수상돌기로의 이동은 액틴 재구성을 자극하고 BDNF에 대한 반응으로 수상돌기 성장을 일으킨다.

3. 작용 기전

BDNF는 TrkB( "트랙 B"라고 발음함)[6][7]와 LNGFR(저친화성 신경 성장 인자 수용체, p75로도 알려짐)[24]에 결합하여 작용한다. BDNF는 알파-7 니코틴성 수용체 등 다양한 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하고,[25] 레엘린 신호 전달 사슬과 상호작용한다.[26] 카할-레치우스 세포의 레엘린 발현은 BDNF의 영향을 받아 발달 과정에서 감소하며,[27] 뉴런 배양에서 레엘린 발현을 감소시킨다.

BDNF는 중추신경계와 말초신경계 일부 뉴런(신경세포)에 작용하여 기존 뉴런을 유지하고, 뉴런 성장을 촉진하며, 새로운 뉴런과 시냅스 분화를 돕는다.[72][73] 뇌에서는 해마, 대뇌피질, 대뇌기저핵 등 학습, 기억, 고차원적 사고에 필수적인 영역에서 활성화된다.[74] BDNF는 망막, 운동 뉴런, 신장, 타액선, 전립선에도 작용한다.[75]

BDNF는 장기 기억에 중요하며,[76] 신경발생(neurogenesis)을 자극하고 조절하는 가장 활성이 높은 신경영양인자 중 하나이다.[77][78][79] BDNF를 생성할 수 없는 쥐는 뇌와 감각신경 발달 장애로 출생 직후 사망하는데, 이는 BDNF가 정상적인 신경 발달에 중요함을 시사한다.[80] BDNF와 구조적으로 관련된 중요한 신경영양인자로는 NT-3, NT-4, NGF가 있다.

BDNF 녹아웃 마우스는 감각 신경 소실로 협응, 균형, 청각, 미각, 호흡 운동을 할 수 없고, 소뇌 이상과 교감신경 뉴런 수 증가를 보이며 출생 직후 사망한다.[81]

특정 신체 운동은 뇌에서 BDNF 합성을 약 3배까지 증가시켜 운동에 의한 신경 발생이나 인지 기능 개선의 메커니즘 중 하나로 여겨진다.[82][83][84][85] 나이아신(비타민 B3)은 BDNF와 TrkB 수용체를 상향 조절한다.[86]

3. 1. TrkB 수용체

BDNF는 세포 표면의 두 가지 수용체, TrkB( "트랙 B"라고 발음함)[6][7]와 LNGFR(저친화성 신경 성장 인자 수용체, p75로도 알려짐)[24]에 결합한다.

TrkB 수용체는 NTRK2 유전자에 의해 암호화되며, TrkA 및 TrkC를 포함하는 티로신 키나제 수용체 군에 속한다. TrkB의 자가인산화는 리간드 특이적 결합에 의존하는데, 이는 시냅스 가소성을 조절하고 저산소 손상 후 기능이상을 보이는 광범위하게 발현되는 활동 의존성 신경영양인자인 BDNF에 의존한다.[6][7] BDNF-TrkB 경로의 활성화는 단기 기억 발달과 뉴런 성장에 중요하다.

나이아신(비타민 B3)은 BDNF와 수용체 TrkB를 상향 조절한다.[86]

3. 2. LNGFR 수용체

BDNF는 세포 표면에 있는 TrkB( "트랙 B"라고 발음함)[6][7]와 LNGFR(저친화성 신경 성장 인자 수용체, p75로도 알려짐)[24]라는 최소 두 가지 수용체에 결합한다.

p75의 역할은 아직 명확하지 않다. TrkB 수용체는 리간드 특이적 방식으로 BDNF와 상호 작용하지만, 모든 신경영양인자는 p75 수용체와 상호 작용할 수 있다.[28] p75 수용체가 활성화되면 NF-κB 수용체가 활성화된다.[28] 따라서, Trk 수용체가 없는 세포에서 p75 수용체를 발현하는 경우 신경영양성 신호 전달이 생존 경로가 아닌 세포자멸사를 유발할 수 있다. 최근 연구에 따르면 TrkB 수용체의 절단된 아이소폼(t-TrkB)이 p75 신경영양인자 수용체에 대한 우성 음성으로 작용하여 p75의 활성을 억제하고 BDNF 매개 세포 사멸을 예방할 수 있다.[29]

4. 유전자 발현

BDNF 단백질은 인간 11번 염색체에서 발견되는 BDNF 유전자에 의해 암호화된다.[3][4] BDNF 전사는 8개의 서로 다른 프로모터에 의해 조절되며, 각 프로모터는 8개의 비번역 5' 엑손(I~VIII) 중 하나를 3' 코딩 엑손에 스플라이싱한 서로 다른 전사체를 생성한다. 엑손 IV를 포함하는 mRNA의 번역을 유도하는 프로모터 IV 활성은 칼슘에 의해 강하게 자극되며, 주로 CRE 조절 구성 요소의 제어하에 있다. 이는 전사 인자 CREB의 잠재적인 역할과 BDNF의 활동 의존적 효과의 근원을 시사한다.[30]

신경 활동을 통해 BDNF 엑손 IV 특이적 발현을 증가시키는 여러 가지 메커니즘이 있다.[30] 자극 매개 신경 흥분은 NMDA 수용체 활성화를 유도하여 칼슘 유입을 일으킨다. Erk, CaM KII/IV, PI3K, 및 PLC를 필요로 하는 단백질 신호 전달 경로를 통해 NMDA 수용체 활성화는 BDNF 엑손 IV 전사를 촉발할 수 있다. BDNF 엑손 IV 발현은 또한 TrkB 활성화를 통해 자체 발현을 더욱 자극할 수 있는 것으로 보인다. BDNF는 활동 의존적인 방식으로 시냅스 후 막에서 방출되어 국소 TrkB 수용체에 작용하고 Erk 및 CaM KII/IV를 포함하는 신호 전달 경로를 유도할 수 있는 효과를 매개한다.[30][31] 이 두 경로 모두 Ser133에서 CREB의 칼슘 매개 인산화를 포함하며, 따라서 BDNF의 CRE 조절 영역과 상호 작용하고 전사를 상향 조절할 수 있다.[32] 그러나 일반적으로 CREB와 CRE의 상호 작용과 그 후의 BDNF 전사체 번역은 기본 헬릭스-루프-헬릭스 전사 인자 단백질 2(BHLHB2)에 의해 차단되므로, NMDA 매개 수용체 신호 전달은 BDNF 엑손 IV 발현의 상향 조절을 촉발하는 데 필요할 가능성이 높다.[33] NMDA 수용체 활성화는 조절 억제제의 방출을 촉발하여 활동 개시 칼슘 유입에 대한 반응으로 BDNF 엑손 IV 상향 조절이 일어나도록 한다.[33] 도파민 수용체 D5의 활성화는 또한 전전두엽 피질 뉴런에서 BDNF의 발현을 촉진한다.[34]

5. 유전적 다형성

BDNF 유전자에는 rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045, rs7124442 등 여러 가지 알려진 단일염기다형성(SNP)이 있다. 2008년 기준으로, rs6265는 ''BDNF'' 유전자에서 가장 많이 연구된 단일염기다형성(SNP)이다.[35][36]

5. 1. Val66Met (rs6265)

BDNF 유전자에서 흔히 발견되는 SNP는 rs6265이다.[37] 이 코딩 서열의 점 돌연변이는 196번 위치에서 구아닌이 아데닌으로 치환되어 66번 코돈에서 발린이 메티오닌으로 바뀌는, Val66Met 변이를 초래하며, 이는 BDNF의 프로도메인에 위치한다.[37][36] Val66Met 변이는 인간에게만 고유하다.[37][36]

이 돌연변이는 BDNF mRNA의 정상적인 번역과 세포 내 이동을 방해하는데, mRNA를 불안정하게 만들어 분해되기 쉽게 하기 때문이다.[37] 번역된 mRNA로부터 생성되는 단백질은 정상적으로 이동되거나 분비되지 않는데, 이는 아미노산 변화가 소르틸린이 결합하는 프로도메인 부분에서 일어나고 소르틸린은 정상적인 이동에 필수적이기 때문이다.[37][36][38]

Val66Met 돌연변이는 해마 조직의 감소를 초래하며, 학습 및 기억 장애,[36] 불안 장애,[39] 주요 우울증,[40] 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환이 있는 많은 개인에게서 보고되었다.[41]

메타 분석에 따르면 BDNF Val66Met 변이는 혈청 BDNF와 관련이 없다는 것을 나타낸다.[42]

6. 질병과의 연관성

BDNF는 우울증, 조현병, 강박장애, 치매, 알츠하이머병, 레트 증후군, 헌팅턴병, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 뇌전증 등 다양한 질병과 연관되어 있다는 연구 결과가 많이 발표되었다. 자폐성 장애나 어린 시절 정신적 트라우마를 겪은 사람들에게서 BDNF가 부족하다는 연구 결과도 있지만, 반대로 이 인자가 많으면 공포 반응이 생긴다는 연구 결과도 있다.[88]

히로시마 대학의 쿠리하라 히데미(栗原英見) 교수 연구팀은 BDNF가 치아 세포와 혈관 증식 및 분화를 촉진하여 치주 재생에 관여한다는 것을 밝혀냈다.[87] BDNF를 투여한 동물 실험에서 치주 질환이 회복되는 성과를 거두었으며, 이를 바탕으로 치주 질환 치료제 개발이 진행 중이고 국제 특허를 출원했다.

6. 1. 신경퇴행성 질환

BDNF는 우울증, 조현병, 강박장애, 치매, 알츠하이머병, 레트 증후군, 헌팅턴병, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 뇌전증과 관련이 있다는 연구 결과가 다수 발표되었다. 자폐성 장애나 어릴 때 정신적 트라우마를 받은 사람에게서 뇌유래신경영양인자가 결핍되어 있다는 연구 결과도 있다.

BDNF 유전자의 SNP인 rs6265는 Val66Met 변이를 일으키는데, 이는 BDNF의 프로도메인에 위치한다.[37][36] 이 돌연변이는 BDNF mRNA의 정상적인 번역과 세포 내 이동을 방해한다.[37] Val66Met 변이는 소르틸린 결합에 문제가 생겨 단백질이 정상적으로 이동하거나 분비되지 않기 때문이다.[37][36][38]

Val66Met 돌연변이는 해마 조직 감소, 학습 및 기억 장애,[36] 불안 장애,[39] 주요 우울증,[40] 알츠하이머병, 파킨슨병 등 신경퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 보고되었다.[41]

알츠하이머병 환자는 뇌 조직 내 BDNF가 감소되어 있으며, 신경영양인자가 알츠하이머병의 베타 아밀로이드 단백질 독성에 대해 억제적으로 작용한다는 연구 결과가 있다.

6. 2. 정신 질환

우울증, 조현병, 강박장애, 치매, 알츠하이머병, 레트 증후군, 헌팅턴병, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 뇌전증과 뇌유래신경영양인자(BDNF)의 연관성에 대한 여러 연구 결과들이 발표되었다.[88]

자폐성 장애를 가진 사람에게서 BDNF가 결여되어 있다는 연구 결과가 있으며, 어릴 때 정신적 트라우마를 받은 사람들에게서도 이 인자가 결여되어 있다는 연구 결과가 있다. 반면, 이 인자를 많이 가진 경우에는 공포 반응이 생성된다는 연구 결과도 있다.[88]

BDNF 유전자에서 흔히 발견되는 SNP는 rs6265이다.[37] 이 코딩 서열의 점 돌연변이는 196번 위치에서 구아닌이 아데닌으로 치환되어 66번 코돈에서 발린이 메티오닌으로 바뀌는, Val66Met 변이를 초래하며, 이는 BDNF의 프로도메인에 위치한다.[37][36] Val66Met 변이는 인간에게만 고유하다.[37][36]

이 돌연변이는 BDNF mRNA의 정상적인 번역과 세포 내 이동을 방해하는데, mRNA를 불안정하게 만들어 분해되기 쉽게 하기 때문이다.[37] 번역된 mRNA로부터 생성되는 단백질은 정상적으로 이동되거나 분비되지 않는데, 이는 아미노산 변화가 소르틸린이 결합하는 프로도메인 부분에서 일어나고 소르틸린은 정상적인 이동에 필수적이기 때문이다.[37][36][38]

Val66Met 돌연변이는 해마 조직의 감소를 초래하며, 학습 및 기억 장애,[36] 불안 장애,[39] 주요 우울증,[40] 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환이 있는 많은 개인에게서 보고되었다.[41]

메타 분석에 따르면 BDNF Val66Met 변이는 혈청 BDNF와 관련이 없다는 것을 나타낸다.[42] 초기 연구는 BDNF와 우울증,[62] 조현병,[63] 및 알츠하이머병[64] 사이의 가능한 연관성에 초점을 맞추었다. 예비 연구에서는 정신분열증과 BDNF 간의 가능한 연관성을 평가했다.[65] 정신분열증 환자의 배외측 전전두엽 피질 4층과 5층(작업 기억과 관련된 영역)에서 BDNF mRNA 수치가 감소한 것으로 나타났다.[66] 우울증의 신경영양가설은 우울증이 BDNF 수치 감소와 관련이 있다고 말한다.[62] 알츠하이머병 환자의 경우 뇌 조직 내 BDNF는 감소되어 있다. 연구에 따르면, 신경영양인자는 알츠하이머병의 베타 아밀로이드 단백질 독성에 대해 억제적으로 작용한다.

현재 BDNF는 자폐증이나 통풍과의 관계 등, 신경 질환 치료에 응용 가능한 단백질로 주목받고 있다.

6. 3. 기타 질환

우울증, 조현병, 강박장애, 치매, 알츠하이머병, 레트 증후군, 헌팅턴병, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 뇌전증과 뇌유래신경영양인자(BDNF)의 연관성에 대한 여러 SCI 및 SSCI 연구 결과들이 발표되었다.[62][63][64]

자폐성 장애를 가진 사람에게서 뇌유래신경영양인자가 결여되어 있다는 연구 결과가 있으며, 어릴 때 정신적 트라우마를 받은 사람들에게서도 이 인자가 결여되어 있다는 연구 결과가 있다. 반면, 이 인자를 많이 가진 경우에는 공포 반응이 생성된다는 연구 결과도 있다.[88] 뇌유래신경영양인자(BDNF) mRNA와 BDNF 단백질 수치는 간질에서 상향 조절되는 것으로 알려져 있다.[67] 알츠하이머병 환자의 경우 뇌 조직 내 BDNF는 감소되어 있다. 연구에 따르면, 신경영양인자는 알츠하이머병의 베타 아밀로이드 단백질 독성에 대해 억제적으로 작용한다.

현재 BDNF는 자폐증이나 통풍과의 관계 등, 신경 질환 치료에 응용 가능한 단백질로 주목받고 있다.

또한, 히로시마 대학의 쿠리하라 히데미(栗原英見) 교수 등에 의해 BDNF가 치아 관련 세포 및 혈관의 증식, 분화를 촉진한다는 사실이 발견되어, 치주 재생에 대한 관여가 확인되었다.[87] 동물 실험에서 BDNF를 투여한 치주 질환 모델 동물이 건강한 동물과 같은 치주 상태로 회복하는 데 성공했다. 일반 개원의도 가능한 간단한 수술을 통해 치주 질환으로 손상된 치주를 재생할 수 있는 치료를 목표로 개발이 진행 중이며, 국제 특허를 출원하고 있다.

6. 4. 치주 질환 (한국의 연구)

히로시마 대학의 쿠리하라 히데미(栗原英見) 교수 등은 BDNF영어가 치아 관련 세포 및 혈관의 증식, 분화를 촉진하여 치주 재생에 관여함을 확인했다.[87] 동물 실험에서 BDNF영어를 투여한 치주 질환 모델 동물이 건강한 동물과 같은 치주 상태로 회복하는 데 성공했다. 일반 개원의도 가능한 간단한 수술을 통해 치주 질환으로 손상된 치주를 재생할 수 있는 치료법 개발이 진행 중이며, 국제 특허를 출원하고 있다.

7. 임상 연구 및 응용

알츠하이머병 환자의 경우 뇌 조직 내 뇌유래신경영양인자(BDNF)가 감소한다. 연구에 따르면, 신경영양인자는 알츠하이머병의 베타 아밀로이드 단백질 독성에 대해 억제적으로 작용한다.

현재 뇌유래신경영양인자(BDNF)는 자폐증이나 통풍과의 관계 등, 신경 질환 치료에 응용 가능한 단백질로 주목받고 있다.

히로시마 대학의 쿠리하라 히데미(栗原英見) 교수 등은 BDNF가 치아 관련 세포 및 혈관의 증식, 분화를 촉진한다는 사실을 발견하여, 치주 재생에 대한 관여를 확인하였다.[87] 동물 실험에서 BDNF를 투여한 치주 질환 모델 동물이 건강한 동물과 같은 치주 상태로 회복하는 데 성공했다. 일반 개원의도 가능한 간단한 수술을 통해 치주 질환으로 손상된 치주를 재생할 수 있는 치료를 목표로 개발이 진행 중이며, 국제 특허를 출원하고 있다.

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