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발암

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목차

1. 개요

암은 세포 성장을 조절하는 유전자의 기능 이상으로 인해 발생하는 질병으로, 세포가 통제 불능 상태로 분열하여 종양을 형성하는 특징을 보인다. 암의 원인은 유전적 요인, 후성유전적 변화, DNA 손상, 바이러스 및 세균 감염 등 다양하며, 종양 유전자와 종양 억제 유전자의 돌연변이가 핵심적인 역할을 한다. 암세포는 세포 분열을 통해 진화하며, 주변 세포와의 상호작용에 결함이 생겨 조직 기능을 손상시킨다. 암 발생에 대한 다양한 비주류 이론도 존재하며, 이수성, 대사 변화, 자기장 노출 등이 암 발생에 영향을 줄 수 있다는 주장이 제기되고 있다.

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발암
개요
정의발암은 정상 세포가 조절되지 않고 비정상적으로 성장하여 암으로 이어지는 과정이다.
원인유전적 돌연변이와 후성 유전적 변화의 조합에 의해 발생한다.
과정시작 (Initiation): 세포의 DNA에 돌연변이가 생기는 단계
촉진 (Promotion): 돌연변이된 세포의 성장이 촉진되는 단계
진행 (Progression): 암세포가 침윤성 및 전이성 특성을 획득하는 단계
발암의 기전
유전적 돌연변이종양 유전자: 세포 성장을 촉진하는 유전자
종양 억제 유전자: 세포 성장을 억제하는 유전자
DNA 복구 유전자: DNA 손상을 복구하는 유전자
후성 유전적 변화DNA 메틸화: DNA에 메틸기가 추가되어 유전자 발현을 억제하는 현상
히스톤 변형: 히스톤 단백질의 변형을 통해 유전자 접근성을 변화시키는 현상
마이크로RNA (miRNA): 특정 mRNA를 표적으로 하여 유전자 발현을 조절하는 작은 RNA 분자
염색체 불안정성염색체 수 또는 구조의 비정상적인 변화
발암의 단계
시작 (Initiation)발암 물질에 의한 DNA 손상으로 돌연변이가 발생한다.
촉진 (Promotion)돌연변이된 세포가 비정상적으로 성장하고 증식한다.
진행 (Progression)암세포가 침윤성 및 전이성 특성을 획득하여 다른 조직으로 확산된다.
발암의 특징
세포 성장 신호 자급자족외부 성장 신호 없이 스스로 성장 신호를 생성한다.
성장 억제 신호 무시정상적인 세포 성장을 억제하는 신호에 반응하지 않는다.
세포 사멸 회피세포 사멸 (apoptosis) 과정을 회피하여 지속적으로 생존한다.
복제 불멸성 획득무한정으로 분열할 수 있는 능력을 획득한다.
혈관 신생 유도종양 성장에 필요한 혈관 생성을 촉진한다.
전이 및 침윤주변 조직으로 침투하고 다른 부위로 전이될 수 있다.
게놈 불안정성 및 돌연변이게놈 불안정성이 증가하여 돌연변이가 축적된다.
염증 조장종양 미세 환경에서 염증 반응을 유도한다.
세포 에너지 대사 조절 이상에너지 대사 경로를 변경하여 암 성장에 필요한 에너지를 확보한다.
면역 회피면역 시스템의 공격을 피한다.
원인
화학 발암 물질벤조피렌
아플라톡신
니트로사민
방사선자외선
X선
감마선
바이러스인간 유두종 바이러스 (HPV)
B형 간염 바이러스 (HBV)
C형 간염 바이러스 (HCV)
만성 염증궤양성 대장염
만성 간염
유전적 요인특정 유전자의 돌연변이 또는 유전적 소인
기타 요인흡연
음주
비만
식이 습관
기타
관련 학문종양학

2. 암의 원인

세포 성장을 조절하는 유전자의 기능 이상은 세포가 통제 불능으로 분열하게 만드는 주요 원인이다.[95] 원종양 유전자는 세포 성장과 세포 분열을 촉진하는 반면, 종양 억제 유전자는 세포 성장을 억제하거나 DNA 복구를 위해 세포 분열을 일시 중단시킨다. 정상 세포가 암세포로 변하려면 이러한 유전자들에 여러 돌연변이가 발생해야 한다.[10]

암의 원인은 크게 유전적 요인, 후성유전적 요인, DNA 손상, 바이러스 및 세균 감염, 기타 요인으로 나눌 수 있다.


  • 유전적 요인: 돌연변이, 이수성 등 다양한 유전체 변화가 암 발생에 기여한다.
  • 후성유전적 요인: DNA 메틸화와 히스톤 단백질 변형과 같은 후성유전적 변화는 유전자 발현을 변화시켜 암 발생에 영향을 준다.
  • DNA 손상: 내인성 및 외인성 요인에 의한 DNA 손상은 암의 주요 원인이며, DNA 복구 결함은 DNA 손상 축적을 유발하여 암 위험을 증가시킨다.
  • 바이러스 및 세균 감염: 인유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스, 헬리코박터 파일로리 등 특정 바이러스 및 세균 감염은 암 발생 위험을 높인다.
  • 기타 요인: 알코올, 에스트로겐 등은 세포 분열 속도를 높여 DNA 복구 기회를 줄이고 유전적 오류 가능성을 높여 암을 촉진한다.


암 발생에서 DNA 손상과 DNA 복구 유전자에서의 후성 유전적 결함의 핵심 역할

2. 1. 유전적 요인

암세포는 다양한 유전체 변화로 인해 생성될 수 있다. 이러한 변화는 대부분 돌연변이, 즉 유전체 DNA의 뉴클레오타이드 서열 변화이다. 유전자 발현을 조절하는 후성 유전적 변화도 암 발생에 기여한다. 이수성은 비정상적인 수의 염색체를 갖는 것으로, 체세포 분열 오류로 인해 발생하며, 염색체의 획득 또는 손실을 포함할 수 있다. 대규모 돌연변이는 염색체 일부의 결실 또는 유전자 중복을 포함한다. 유전체 증폭은 세포가 특정 염색체 영역의 많은 사본을 얻을 때 발생하며, 염색체 전좌는 두 개의 다른 염색체 영역이 비정상적으로 융합될 때 발생한다. 만성 골수성 백혈병의 필라델피아 염색체는 염색체 9번과 22번의 전좌로, 종양 유발성 티로신 키나아제인 BCR-abl 융합 단백질을 생성한다. 소규모 돌연변이에는 점 돌연변이, 결실, 삽입 등이 있으며, 유전자의 프로모터나 코딩 서열에 영향을 미쳐 단백질 기능 또는 안정성을 변화시킬 수 있다. DNA 바이러스나 레트로바이러스의 유전체 물질 통합 또한 단일 유전자를 파괴하고 바이러스 종양 유전자 발현을 초래할 수 있다.

DNA 손상은 암의 주요 원인으로 여겨진다.[17] 하루에 인간 세포당 60,000개 이상의 새로운 자연 발생 DNA 손상이 내인성 세포 과정으로 인해 발생한다.

외인성 요인 노출은 추가적인 DNA 손상을 유발할 수 있다. 담배 연기는 DNA 손상을 증가시켜 폐암을 유발하고,[18] 태양 자외선은 흑색종에 중요한 DNA 손상을 일으킨다.[19] ''헬리코박터 파일로리'' 감염은 활성 산소를 생성하여 DNA를 손상시키고 위암에 기여하며,[20] ''아스페르길루스 플라버스'' 대사산물인 아플라톡신은 간암을 유발하는 DNA 손상 물질이다.[21]

DNA 손상은 내생 물질에 의해서도 발생할 수 있다. 염증이 있는 결장 상피의 대식세포와 호중구는 종양 발생을 시작하는 DNA 손상을 일으키는 활성 산소의 원천이며,[22] 고지방 식단 섭취 시 결장에 존재하는 담즙산 또한 DNA 손상을 유발하고 대장암에 기여한다.[23]

DNA 복구 결함은 더 많은 DNA 손상을 축적시키고 암 위험을 증가시킨다. 34개의 DNA 복구 유전자 중 하나라도 유전적으로 손상된 사람은 암 위험이 증가하며, 일부 결함은 최대 100%의 평생 암 발병 가능성을 유발한다(예: p53 돌연변이).[24] 그러나 이러한 생식 세포 돌연변이는 전체 암의 약 1%만을 차지한다.[25]

대부분의 암은 비유전적이거나 "산발성 암"이다. 산발성 암의 약 30%는 정의되지 않은 유전적 구성 요소를 가지며, 70%는 유전적 구성 요소가 없다.[26]

산발성 암에서 DNA 복구 결함은 DNA 복구 유전자의 돌연변이로 인해 발생하기도 하지만, 대부분 후생 유전학적 변화로 인해 DNA 복구 유전자 발현이 감소하거나 부재하여 발생한다. 예를 들어, 113개의 대장암 중 4개만이 DNA 복구 유전자 MGMT에 미스센스 돌연변이가 있었고, 대부분은 MGMT 프로모터 영역의 DNA 메틸화로 인해 MGMT 발현이 감소했다.[27]

DNA 복구 유전자 발현이 감소하면 DNA 복구 결함이 발생한다. DNA 복구 결함은 DNA 손상을 증가시키고, 이는 돌연변이 및/또는 에피뮤테이션 빈도를 증가시킨다.[28][29][30] 염색체 재배열 및 이수성 또한 증가한다.[31] DNA 이중 가닥 파손 복구 또는 기타 DNA 손상 복구 중 불완전하게 제거된 복구 부위는 후성 유전적 유전자 침묵을 유발할 수 있다.[32][33]

DNA 손상 및 DNA 복구 결핍으로 인해 발생하는 체세포 돌연변이 및 후성 유전적 변화는 영역 암화에서 축적된다. 영역 결함은 여러 변경 사항이 있는 정상적으로 보이는 조직이며, 암에서 무질서하고 과도하게 증식하는 조직 클론 발달의 전구체이다.

대부분의 특정 암의 초기 원인을 결정하는 것은 불가능하지만, 암 역학 기술과 정보를 사용하면 가능한 원인에 대한 추정치를 생성할 수 있다. 예를 들어, 폐암의 원인에는 담배 사용 및 라돈 가스가 있다. 흡연자의 폐암이 흡연으로 인해 발생할 가능성은 약 93%이고, 라돈 가스 또는 기타 비담배 원인으로 인해 발생할 가능성은 7%이다.[34] 담배 연기에 포함된 5,000개 이상의 화합물 중 유전 독성 DNA 손상 물질은 아크롤레인, 포름알데히드, 아크릴로니트릴, 1,3-부타디엔, 아세트알데히드, 에틸렌 옥사이드, 이소프렌이다.[18]

분자 생물학 기술을 사용하여 종양 내 돌연변이, 에피뮤테이션 또는 염색체 이상을 특징지을 수 있으며, 돌연변이 스펙트럼을 기반으로 특정 암 환자의 예후를 예측하는 분야에서 빠른 진전이 이루어지고 있다. 예를 들어, 모든 종양의 절반까지 p53 유전자에 결함이 있으며, 이는 예후 불량과 관련이 있다. 텔로머라제 돌연변이는 세포 분열 횟수 제한을 제거한다. 다른 돌연변이는 종양이 혈관 신생을 하거나 전이되도록 한다. 암은 계속 진화하고 하위 클론을 생성한다.

정상적인 줄기 세포가 암의 기원 세포일 수 있다는 증거가 있다.[36][37] 조직에서 암 발생 위험과 동일 조직에서 발생하는 정상 줄기 세포 분열 횟수 사이에 매우 긍정적인 상관 관계가 있다.[38] 이는 암의 시작의 주요 요인이 "정상" 줄기 세포가 분열한다는 사실을 시사한다.[37] 또한, 대부분의 인간 암은 노인에게서 진단되는데, 이는 시간이 지남에 따라 세포가 DNA 손상을 축적하기 때문일 수 있다. 줄기 세포는 수정란에서 생애 후반까지 DNA를 전달할 수 있는 유일한 세포이므로, 대부분의 암이 정상 줄기 세포에서 발생한다는 것을 의미한다.[36][37]

세포가 통제 불능으로 분열하기 시작하려면, 세포 성장을 조절하는 유전자가 제대로 기능하지 못해야 한다.[95]

  • 원종양 유전자: 세포 성장과 세포 분열을 촉진하는 유전자이다. 돌연변이 발생 시 암 유전자가 되어 세포를 통제 불능 상태로 성장시킨다.
  • 종양 억제 유전자: 세포 분열 억제 신호와 단백질을 암호화하여 유사 분열과 세포 성장을 억제하는 유전자이다. DNA 손상 시 세포 주기를 멈추고 DNA 복구를 수행한다.


일반적으로 암이 발생하려면 원종양 유전자와 종양 억제 유전자 두 종류의 유전자 모두에서 돌연변이가 필요하다.[10]

암세포의 다중 돌연변이


생식 세포에서 발생하는 종양 억제 유전자의 돌연변이는 자손에게 전달되어 암 발생 가능성을 증가시킨다. 이러한 가족 구성원들은 다중 종양 발생률이 증가하고 잠복기가 감소한다.

2. 1. 1. 종양 유전자 (Oncogenes)

원종양 유전자는 세포 성장과 세포 분열을 촉진하는 유전자이다. 원종양 유전자에 돌연변이가 발생하면, 단백질 생성물의 양이나 활성이 증가하여 유전자 발현과 기능이 바뀔 수 있다. 이렇게 되면 원종양 유전자는 암 유전자가 되고, 세포는 정상적인 세포 주기 조절 균형을 잃고 통제 불능 상태로 성장하게 된다. 원종양 유전자는 유기체의 성장, 복구 및 항상성에 매우 중요하므로, 게놈에서 제거하여 암 발생 가능성을 줄일 수는 없다.[98] 성장 신호가 과도해지는 것은 돌연변이가 발생했을 때뿐이다.

암 연구에서 정의된 최초의 암 유전자 중 하나는 ras 암 유전자이다. Ras 원암 유전자군(H-Ras, N-Ras 및 K-Ras 포함)의 돌연변이는 매우 흔하며, 모든 인간 종양의 20%에서 30%에서 발견된다.[97] Ras는 원래 하비 육종 바이러스 게놈에서 확인되었으며, 연구자들은 이 유전자가 인간 게놈에 존재할 뿐만 아니라 자극적인 제어 요소에 연결되었을 때 세포주 배양에서 암을 유발할 수 있다는 사실에 놀랐다.[98]

일반적으로 암이 발생하려면 종양 유전자와 종양 억제 유전자 두 종류의 유전자 모두에서 돌연변이가 필요하다. 예를 들어, 하나의 종양 유전자에 국한된 돌연변이는 정상적인 세포 분열 제어와 종양 억제 유전자에 의해 억제될 수 있다.[8] 충분한 원종양 유전자가 종양 유전자로 돌연변이되고, 충분한 종양 억제 유전자가 비활성화되거나 손상된 경우에만 세포 성장을 위한 신호가 이를 조절하는 신호를 압도하여 세포 성장이 빠르게 통제 불능 상태가 된다.[10]

2. 1. 2. 종양 억제 유전자 (Tumor suppressor genes)

종양 억제 유전자는 세포 분열 억제 신호와 단백질을 암호화하여 유사 분열과 세포 성장을 억제한다. 일반적으로 종양 억제 유전자는 세포의 스트레스나 DNA 손상에 의해 활성화되는 전사 인자이다.[95] 종종 DNA 손상은 자유 부유 유전 물질과 기타 징후를 유발하고, 종양 억제 유전자의 활성화를 유도하는 효소와 경로를 촉발한다. 이러한 유전자의 기능은 DNA 복구를 수행하기 위해 세포 주기의 진행을 멈추어 돌연변이가 딸 세포로 전달되는 것을 방지하는 것이다.[95] 가장 중요한 연구된 종양 억제 유전자 중 하나인 p53 단백질은 저산소증 및 자외선 손상을 포함한 많은 세포 스트레스 요인에 의해 활성화되는 전사 인자이다.

p53의 변이는 모든 암의 거의 절반에 관여할 가능성이 있음에도 불구하고, 그 종양 억제 기능은 제대로 이해되지 않고 있다. p53은 분명히 두 가지 기능을 가지고 있다. 하나는 전사 인자로서의 핵 역할이고, 다른 하나는 세포 주기, 세포 분열 및 세포자멸사를 조절하는 세포질 역할이다.[95] 와버그 효과는 암 성장을 유지하기 위해 에너지를 위해 포도당 분해를 선호하는 것이다. p53은 호흡 경로에서 해당 경로로의 전환을 조절하는 것으로 나타났다.[101]

그러나 돌연변이는 종양 억제 유전자 자체 또는 이를 활성화하는 신호 경로를 손상시켜 "끄는" 결과를 초래할 수 있다. 이것의 변함없는 결과는 DNA 복구가 방해받거나 억제되어 DNA 손상이 복구 없이 축적되어 필연적으로 암으로 이어진다는 것이다.[95]

생식 세포에서 발생하는 종양 억제 유전자의 돌연변이는 자손에게 전달되어 후대에서 암 진단의 가능성을 증가시킨다. 이러한 가족 구성원들은 여러 종양의 발생률이 증가하고 잠복기가 감소한다. 종양 유형은 각 종양 억제 유전자 돌연변이 유형에 전형적이며, 일부 돌연변이는 특정 암을 유발하고 다른 돌연변이는 다른 암을 유발한다. 돌연변이 종양 억제 유전자의 유전 방식은 영향을 받은 구성원이 한 부모로부터 결함이 있는 사본을 물려받고 다른 부모로부터 정상적인 사본을 물려받는 것이다. 예를 들어, 돌연변이 ''p53'' 대립 유전자 하나를 상속받은 개인(따라서 돌연변이된 ''p53''에 대해 이형 접합체)은 흑색종 및 췌장암을 발병할 수 있으며, 이는 Li-Fraumeni 증후군으로 알려져 있다. 다른 유전성 종양 억제 유전자 증후군에는 Rb 돌연변이(망막모세포종과 관련)와 APC 유전자 돌연변이(가족성 선종성 폴립증과 관련)가 있다. 가족성 선종성 폴립증 대장암은 젊은 나이에 결장에 수천 개의 폴립이 생겨 비교적 이른 나이에 대장암으로 이어진다. 마지막으로, ''BRCA1'' 및 ''BRCA2'' 유전자의 유전성 돌연변이는 유방암의 조기 발병으로 이어진다.[95]

암의 발생은 1971년에 적어도 두 가지 돌연변이 사건에 의존하는 것으로 제안되었다. 크누드슨의 두 번의 타격 가설에서, 종양 억제 유전자의 유전성 생식 세포 돌연변이는 유기체의 후기에 또 다른 돌연변이 사건이 발생하여 해당 대립 유전자의 다른 종양 억제 유전자를 비활성화하는 경우에만 암을 유발할 것이다.[102]

일반적으로, 종양 유전자는 기능 획득 돌연변이를 포함하므로 우성 유전자인 반면, 돌연변이된 종양 억제 유전자는 기능 상실 돌연변이를 포함하므로 열성 유전자이다. 각 세포는 동일한 유전자의 두 개의 사본(각 부모로부터 하나씩)을 가지고 있으며, 대부분의 경우 특정 원형 종양 유전자의 단 하나의 사본에서 기능 획득 돌연변이가 발생하면 해당 유전자를 진정한 종양 유전자로 만들기에 충분하다. 반면에, 종양 억제 유전자를 완전히 비기능적으로 만들기 위해서는 종양 억제 유전자의 두 사본 모두에서 기능 상실 돌연변이가 발생해야 한다. 그러나 종양 억제 유전자의 돌연변이된 사본 하나가 다른 야생형 사본을 비기능적으로 만들 수 있는 경우도 존재한다. 이러한 현상을 ''우성 음성 효과''라고 하며 많은 p53 돌연변이에서 관찰된다.[102]

크누드슨의 두 번의 타격 모델은 최근 여러 연구자에 의해 도전을 받았다. 일부 종양 억제 유전자의 한 대립 유전자의 비활성화만으로도 종양을 유발하기에 충분하다. 이러한 현상을 반수체 부전이라고 하며 여러 실험적 접근법으로 입증되었다. 반수체 부전에 의해 유발된 종양은 두 번의 타격 과정에 의해 유발된 종양에 비해 일반적으로 발병 연령이 늦다.[103]

일반적으로 암이 발생하려면 두 종류의 유전자 모두에서 돌연변이가 필요하다. 예를 들어, 하나의 종양 유전자에 국한된 돌연변이는 정상적인 세포 분열 제어와 종양 억제 유전자에 의해 억제될 것이며, 이는 처음 Knudson 가설에 의해 가설되었다.[8] 하나의 종양 억제 유전자만 돌연변이 되는 경우에도 해당 기능을 복제하는 많은 "백업" 유전자가 존재하기 때문에 암을 유발하지 않는다. 충분한 원종양 유전자가 종양 유전자로 돌연변이되고, 충분한 종양 억제 유전자가 비활성화되거나 손상된 경우에만 세포 성장을 위한 신호가 이를 조절하는 신호를 압도하여 세포 성장이 빠르게 통제 불능 상태가 된다.[10] 종종 이러한 유전자가 유전자 자체에 대한 대부분의 손상을 방지하는 과정을 조절하기 때문에 DNA 손상이 피드백 루프를 형성하므로 나이가 들수록 돌연변이율이 증가한다.

단순히 세포뿐만 아니라 그 자손에게 전달되는 종양 억제 유전자의 돌연변이는 암의 유전 가능성을 증가시킬 수 있다. 이러한 가족 내 구성원은 다중 종양의 발병률이 증가하고 잠복기가 감소한다. 돌연변이 종양 억제 유전자의 유전 방식은 영향을 받은 구성원이 한쪽 부모로부터 결함이 있는 사본을 물려받고 다른 부모로부터 정상 사본을 물려받는 것이다. 종양 억제 유전자의 돌연변이는 열성 방식으로 작용하기 때문에 (단, 예외가 있다), 정상 사본의 손실은 암 표현형을 생성한다. 예를 들어, p53 돌연변이에 이형접합체인 개인은 종종 리-프라우메니 증후군의 피해자이며, Rb 돌연변이에 이형접합체인 사람은 망막아세포종이 발생한다. 이와 유사하게, 선종성 폴립증 유전자의 돌연변이는 선종성 폴립증 대장암과 연관되어 있으며, 젊은 나이에 대장에 수천 개의 폴립이 있는 반면, BRCA1 및 BRCA2의 돌연변이는 유방암의 조기 발병으로 이어진다.[10]

2. 2. 후성유전적 요인

후성유전학은 DNA 염기서열 변화 없이 유전자 발현이 조절되는 현상을 연구하는 분야이다. 암 발생 과정에서 후성 유전적 변화는 DNA에 직접적인 변이를 일으키지 않으면서도 유전자 발현을 변화시켜 암 발생에 영향을 줄 수 있다.

정상적인 상태에서 암유전자는 DNA 메틸화에 의해 억제되어 있다. 그러나 이러한 메틸화가 소실되면 암유전자가 비정상적으로 발현되어 암 발생을 유도할 수 있다. 후성유전적 변화의 대표적인 기전으로는 DNA 메틸화와 히스톤 단백질의 변형(메틸화, 아세틸화 등)이 있다. HDAC 억제제 및 DNA 메틸전달효소 억제제와 같은 약물은 암세포의 후성유전적 조절을 변화시킬 수 있다.

후성유전 변이에는 유전자의 프로모터 부위에 있는 CpG 섬의 메틸화 또는 탈메틸화가 포함되며, 이는 각각 유전자 발현 억제 또는 활성화를 유발한다.[126][127][128] 히스톤의 아세틸화, 메틸화, 인산화 등 다양한 변형은 히스톤 코드를 생성하여 유전자 발현을 조절하며, 이러한 히스톤 변형은 암에서 중요한 후성유전적 요인으로 작용할 수 있다.[129][130] HMGA2와 같은 단백질에 의한 염색체 구조 변화 또한 발암성 후성유전 변이를 유발할 수 있다.[131] 마이크로RNA (miRNA) 발현 변화도 후성유전 변이의 한 원인이다. 예를 들어, miR-137의 추가 발현은 491개 유전자의 발현을 억제하며, miR-137은 대장암의 32%에서 후성유전적으로 억제된다.[15]

2. 3. DNA 손상

암세포 생성에 기여하는 다양한 유전체 변화에는 돌연변이, 후성 유전적 변화, 이수성 등이 있다. 돌연변이는 유전체 DNA의 뉴클레오타이드 서열 변화를 의미하며, 대규모 돌연변이에는 염색체 일부의 결실, 유전자 중복 등이 있다. 유전체 증폭은 세포가 특정 염색체 영역의 사본을 많이 얻을 때 발생하며, 염색체 전좌는 두 염색체 영역이 비정상적으로 융합되는 현상이다. 만성 골수성 백혈병의 필라델피아 염색체는 염색체 9번과 22번의 전좌로, 종양 유발성 BCR-abl 융합 단백질을 생성한다.[95] 소규모 돌연변이에는 점 돌연변이, 결실, 삽입 등이 있으며, 유전자 발현이나 단백질 기능에 영향을 미칠 수 있다. DNA 바이러스나 레트로바이러스의 유전체 물질 통합으로 인한 유전자 파괴는 바이러스 종양 유전자 발현을 초래할 수도 있다.

세포 성장을 조절하는 유전자의 기능 이상은 세포가 통제 불능으로 분열하게 만든다.[95] 원종양 유전자는 세포 성장과 분열을 촉진하고, 종양 억제 유전자는 세포 성장을 억제하거나 DNA 복구를 위해 세포 분열을 일시 중단시킨다. 암세포로 변환되기 위해서는 이러한 유전자들에 대한 여러 돌연변이가 필요하다.[10] 와버그 효과는 분열하는 세포의 구성 요소 복제에 필요한 물질을 제공하여 암 발생에 필수적이다.[61]

돌연변이 유발 물질 중 다수는 발암 물질이지만, 일부 발암 물질은 돌연변이 유발 물질이 아니다. 알코올과 에스트로겐은 세포 분열 속도를 높여 DNA 복구 기회를 줄이고 유전적 오류 가능성을 높여 암을 촉진한다. 분열 중 오류는 이수성을 유발하여 암으로 이어질 수 있다.

2. 4. 바이러스 및 세균 감염

바이러스 및 세균 감염은 암 발생의 주요 원인 중 하나이다. B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인유두종 바이러스(HPV)와 같은 바이러스와 헬리코박터 파일로리 같은 세균이 대표적이다.

2. 4. 1. 바이러스 감염

바이러스 감염은 암을 유발하는 여러 요인 중 하나입니다. 인간에게 발생하는 암의 12%는 바이러스 감염과 관련이 있습니다.[123] 바이러스가 종양을 유발하는 방식은 '급성 변환'과 '느린 변환' 두 가지로 나눌 수 있습니다. 급성 변환 바이러스는 바이러스 종양 유전자(v-onc)를 통해 감염된 세포를 즉시 변형시키는 반면, 느리게 변환되는 바이러스는 숙주 세포의 원종양 유전자 근처에 바이러스 게놈을 삽입하여 세포 증식을 유도합니다. 이 방식은 종양 발생까지 시간이 오래 걸립니다.

인유두종 바이러스(HPV)는 자궁경부암을, B형 간염 바이러스는 간암을, 엡스타인-바 바이러스(EBV)는 림프종의 일종을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이들은 모두 DNA 바이러스입니다. 이 바이러스들은 세포를 감염시킨 후 자신의 DNA 일부를 세포 성장 유전자 근처에 삽입하여 세포 분열을 촉진합니다. 이로 인해 세포 성장에 대한 정상적인 제어 기능이 상실됩니다.

세포는 방사선, 담배 연기, 염증 등 다양한 요인에 의해 손상될 수 있습니다. 이러한 손상이 변화된 세포 영역에서 발생하면, 변화된 세포는 더 빠르게 분열하며 악순환이 시작됩니다. 즉, 손상이 반복될수록 변화된 세포가 분열하여 암으로 발전할 가능성이 커집니다.

바이러스는 세포에 작동하는 유전자의 수를 증가시켜 암 발생 위험을 높입니다. 다양한 종류의 바이러스가 신체의 여러 부위에 영향을 미치므로, 특정 바이러스에 대한 면역을 통해 여러 종류의 암을 예방할 수 있을 가능성이 있습니다. 예를 들어, HPV는 구강암의 한 종류인 입의 점막 암에도 영향을 줄 수 있습니다.

2. 4. 2. 세균 감염

헬리코박터 파일로리(''Helicobacter pylori'')는 위암을 유발할 수 있다. ''헬리코박터 파일로리'' 감염자의 약 1%~3%가 평생 동안 위암에 걸리는 반면, 비감염자는 0.13%만이 위암에 걸린다.[105][106] 2002년 연구에 따르면 개발도상국 중년 성인의 74%, 선진국 중년 성인의 58%가 위 조직에 이 균을 가지고 있다.[107] 감염자의 1~3%가 위암에 걸릴 가능성을 고려하면,[108] ''헬리코박터 파일로리''에 의한 위암은 2018년 기준 전 세계 암 사망 원인 중 3위를 차지한다.[109]

''헬리코박터 파일로리'' 감염은 약 80%에서 증상이 없지만,[110] 감염자의 약 75%는 위염에 걸린다.[111] 따라서 ''헬리코박터 파일로리'' 감염의 일반적인 결과는 만성 무증상 위염이다.[112] 증상이 없는 경우가 많아 위암이 진단될 때는 이미 상당히 진행된 경우가 많으며, 위암 환자의 절반 이상은 처음 진단 시 림프절 전이를 보인다.[113]

''헬리코박터 파일로리''에 의한 위염은 염증을 동반하며, 위 상피에 호중구와 대식세포가 침투하여 염증성 사이토카인과 활성 산소 종/활성 질소 종(ROS/RNS)이 축적된다.[114] ROS/RNS는 8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-OHdG)을 포함한 DNA 손상을 유발한다.[114] 세포 독성 cagA 유전자를 가진 ''헬리코박터 파일로리'' 균주(서양 균주의 약 60%, 아시아 균주는 더 높은 비율)에 감염되면 위 세포에서 8-OHdG 수치가 8배까지 증가할 수 있다.[115] ''cagA'' 유전자가 없는 경우에도 8-OHdG 수치는 약 4배 증가한다.[115] DNA 산화 8-OHdG 외에도, ''헬리코박터 파일로리'' 감염은 DNA 이중 가닥 절단을 포함한 다른 특징적인 DNA 손상을 유발한다.[116]

''헬리코박터 파일로리''는 암 발생과 관련된 여러 암 후성 유전학적 변화를 일으킨다.[117][118] 이러한 변화는 ''헬리코박터 파일로리''에 의한 유전자 프로모터의 CpG 부위 메틸화[117]와 여러 마이크로RNA 발현 변화 때문이다.[118]

''헬리코박터 파일로리'' 감염은 DNA 복구 기전의 효율을 떨어뜨려 돌연변이와 유전체 불안정성을 축적시키고 위암 발생을 촉진한다.[119] 특히, ''헬리코박터 파일로리'' 감염이 소화 불량을 유발할 정도로 진행되면 DNA 복구 단백질인 ERCC1과 PMS2의 발현이 크게 감소한다.[120] (소화 불량은 감염된 사람의 약 20%에서 발생).[121] 또한, ''헬리코박터 파일로리'' 감염은 DNA 복구 단백질 MLH1, MGMT 및 MRE11의 발현을 감소시킨다.[120] DNA 손상이 증가한 상태에서 DNA 복구가 감소하면 발암성 돌연변이가 증가하고, 이는 ''헬리코박터 파일로리'' 발암의 주요 원인일 가능성이 높다.

다른 박테리아도 발암에 영향을 줄 수 있다. 마이코플라스마 박테리아는 p53에 의한 세포 주기 및 세포 사멸 조절을 억제하여[122] DNA 손상이 있는 세포가 세포 주기를 계속 진행하게 한다.

2. 5. 기타 요인

알코올과 에스트로겐과 같은 일부 발암 물질은 돌연변이 유발 물질이 아니다.[1] 이들은 세포 분열 속도를 자극하여 암을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[1] 세포 분열 속도가 빨라지면 DNA 복제 과정에서 손상된 DNA를 복구할 시간이 줄어들어 유전적 오류가 발생할 가능성이 높아진다.[1] 또한, 세포 분열 중 발생하는 오류는 딸세포가 잘못된 수의 염색체를 갖게 하는 이수성을 유발하여 암으로 이어질 수 있다.[1]

3. 암세포의 생물학적 특징

암세포는 일반 세포와 다른 여러 생물학적 특징을 가진다. 이러한 특징은 2000년 해나한과 와인버그의 논문에서 다음과 같이 요약되었다:[68]


  • 성장 신호 자가 충족: 성장 인자 없이도 무제한적으로 성장한다.
  • 성장 억제 신호 무시: 성장 억제 신호에 반응하지 않아 역시 무제한 성장을 한다.
  • 세포 사멸 회피: 유전적 오류나 외부 신호에도 죽지 않고 성장을 지속한다.
  • 세포 노화 무시: 노화를 겪지 않아 무한히 복제 가능하다(불멸성).
  • 지속적 혈관 신생 유도: 새로운 혈관을 생성하여 영양분을 공급받아 계속 성장한다.
  • 조직 침투: 주변 조직으로 침투하는 능력을 가진다.
  • 전이 능력: 멀리 떨어진 부위로 이동하여 새로운 종양을 형성하는 능력을 가진다.


이러한 특징들은 암종에서 주로 나타나며, 모든 암이 이 모든 특징을 다 가지는 것은 아니다. 예를 들어 백혈병은 조직 침투나 전이가 필요하지 않다.

조직은 정상에서 암까지 연속적인 스펙트럼으로 구성될 수 있다.


암세포는 세포 성장을 조절하는 유전자인 원종양 유전자와 종양 억제 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.[10] 원종양 유전자는 세포 성장을 촉진하고, 종양 억제 유전자는 세포 성장을 억제하거나 DNA 복구를 돕는다. 이러한 유전자들에 여러 돌연변이가 축적되면 세포는 암세포로 변하게 된다.

와버그 효과는 암세포가 에너지를 얻는 방식의 변화를 말하며,[61] 암세포의 성장에 필요한 물질을 제공하는 데 중요한 역할을 한다.

암 줄기 세포는 종양 내에서 스스로를 복제하고 다양한 세포를 만들어내는 능력을 가진 세포이다.[132] 암 줄기 세포는 암의 재발과 전이에 중요한 역할을 한다고 여겨진다.

3. 1. 클론 진화

동물 개체군이 진화를 겪는 것처럼, 통제되지 않은 세포 개체군 또한 "진화"를 겪을 수 있다. 이러한 바람직하지 않은 과정을 체세포 진화라고 하며, 암이 발생하고 시간이 지남에 따라 더욱 악성으로 변하는 방식이다.[67]

세포가 무질서하게 성장하도록 하는 세포 대사의 대부분의 변화는 세포 사멸로 이어진다. 그러나 일단 암이 시작되면, 암세포는 자연 선택 과정을 거친다. 생존 또는 번식을 향상시키는 새로운 유전적 변화를 가진 소수의 세포는 더 빠르게 증식하고, 덜 유리한 유전적 변화를 가진 세포가 경쟁에서 밀려나면서 곧 성장하는 종양을 지배하게 된다.[134] 이는 MRSA와 같은 병원체가 항생제 내성을 갖게 되고, HIV가 약물 내성을 갖게 되며, 식물 질병과 곤충이 농약 내성을 갖게 되는 것과 동일한 기전이다. 이러한 진화는 암의 재발이 종종 암 치료제 내성 또는 방사선 치료에 대한 내성을 획득한 세포를 포함하는 이유를 설명한다.

종양 억제 유전자와 암유전자의 유전적 및 후성 유전적 변화는 세포의 행동을 변화시키지만, 이러한 변화는 결국 신생물 세포와 그 미세 환경에 미치는 영향으로 인해 암을 유발한다.[67] 신생물 내의 돌연변이 세포는 공간과 자원을 놓고 경쟁한다. 따라서 종양 억제 유전자나 암유전자에 돌연변이가 있는 클론은 해당 돌연변이가 다른 클론 및 미세 환경 내의 정상 세포보다 경쟁 우위를 제공하는 경우에만 신생물 내에서 확장될 것이다.[133] 따라서 발암 과정은 형식적으로 다윈식 진화 과정이며, 이를 체세포 또는 클론 진화라고 한다.[134]

3. 2. 세포 상호작용 결함

일반적으로 조직이 손상되거나 감염되면 손상된 세포는 주변 세포에서 특정 효소 활성 패턴과 사이토카인 유전자 발현을 자극하여 염증을 유발한다.[70][71] 분비된 사이토카인 클러스터는 매개체 역할을 하며, 이후 일련의 생화학적 변화를 유도한다.[72] 각 사이토카인은 다양한 세포 유형의 특정 수용체에 결합하며, 각 세포는 자신이 발현하는 수용체와 세포 내 신호 전달 분자에 따라 세포 내 신호 전달 경로 활성을 변경하여 반응한다.[73][74] 이 재프로그래밍 과정은 세포 표현형의 단계적 변화를 유도하며, 궁극적으로 조직 기능 및 구조적 완전성을 회복시킨다.[75][76] 따라서 조직은 손상 부위 세포와 면역 체계 간의 생산적인 의사소통을 통해 치유될 수 있다.[77]

암세포는 게놈에 영구적(유전적) 또는 가역적(후성 유전적) 변화를 겪으며, 이는 주변 세포 및 면역 체계와의 의사소통을 부분적으로 억제한다.[81][82] 암세포는 조직의 완전성을 보호하는 방식으로 조직 미세 환경과 의사소통하지 않고, 대신 조직 기능을 손상시킬 수 있는 위치에서 이동과 생존이 가능해진다.[83][84] 암세포는 일반적으로 조직을 면역 체계로부터 보호하는 신호 경로를 "재배선"하여 생존하며, 이러한 면역 반응 변화는 악성 종양 초기 단계에서도 나타난다.[85][86]

암에서 조직 기능 재배선의 한 가지 예는 전사 인자 NF-κB의 활성이다.[90] NF-κB는 염증과 재생 간 전환에 관련된 수많은 유전자 발현을 활성화하며, 이는 세포 운명을 변경할 수 있는 사이토카인, 부착 인자 등을 암호화한다.[87] 세포 간 신호 교환에 대한 엄격한 조절은 조직을 과도한 염증으로부터 보호하고, 서로 다른 세포 유형이 점진적으로 상호 보완적 기능과 특정 위치를 획득하도록 보장한다. 유전자 재프로그래밍과 세포 상호 작용 간 상호 조절 실패는 암세포 전이를 유발할 수 있다. 암세포는 사이토카인에 비정상적으로 반응하며, 면역 체계로부터 자신을 보호하는 신호 연쇄 반응을 활성화한다.[90][91]

4. 비주류 이론

암 발생 및 암 치료에 대한 여러 이론들이 존재하지만, 과학적 근거, 논리 또는 증거 기반이 부족하여 과학계의 주류 의견에서 벗어난다. 이러한 이론들은 다양한 대체 암 치료법을 정당화하는 데 사용될 수 있다. 주류 암 생물학 내에서 논리적 근거를 가지며, 통상적으로 검증 가능한 가설을 만들 수 있는 암 발생 이론들과는 구별되어야 한다.

그러나 암 발생에 대한 몇몇 대체 이론들은 과학적 증거를 바탕으로 하며, 점차 인정받고 있다. 일부 연구자들은 암이 돌연변이 또는 후성 유전적 변이보다는 이수성(염색체의 수적 및 구조적 이상)에 의해 발생할 수 있다고 믿는다.[60] 암은 또한 세포 내 산소 대사가 에너지를 생성하는 경로(산화적 인산화)에서 활성산소를 생성하는 경로로 전환되는 대사 질환으로 간주되어 왔다.[61] 이는 산화적 인산화에서 유산소 해당 과정(바르부르크 효과)으로의 에너지 전환을 유발하고, 활성산소의 축적을 유발하여 산화 스트레스("암의 산화 스트레스 이론")를 초래한다.[61] 암 발생에 대한 또 다른 개념은 약한 자기장 및 전자기장 노출과 산화 스트레스에 미치는 영향에 기반하며, 이를 자석 발암이라고 한다.[62]

많은 저자들은 암이 순차적인 무작위 돌연변이의 결과라는 가정이 지나치게 단순하다고 의문을 제기하며, 대신 암이 신체가 선천적인, 프로그램된 증식 경향을 억제하지 못하는 결과라고 제안한다.[63] 관련 이론은 암이 원시반동, 즉 초기 형태의 다세포 생물로의 진화적 퇴행이라고 제안한다.[64] 통제되지 않은 세포 성장과 암세포 간의 협력을 담당하는 유전자는 최초의 다세포 생물이 함께 뭉쳐 번성할 수 있도록 한 유전자와 매우 유사하다. 이러한 유전자는 인간과 같은 더 복잡한 동물의 게놈 내에 여전히 존재하지만, 더 최근에 진화한 유전자가 이를 억제한다. 새로운 제어 유전자가 어떤 이유로든 실패하면 세포는 더 원시적인 프로그래밍으로 되돌아가 통제 불능으로 번식할 수 있다. 이 이론은 암이 신체 내에서 진화하는 불량 세포에서 시작된다는 개념의 대안이다. 대신, 암은 고정된 수의 원시 유전자를 가지고 있으며, 이 유전자들이 점차적으로 활성화되어 유한한 변동성을 부여한다.[65] 또 다른 진화 이론은 암의 뿌리를 진핵생물(핵을 가진) 세포의 기원으로 되돌리는데, 이는 감염 바이러스의 게놈이 숙주에 의해 절단(및 약화)되었지만, 그 조각이 면역 보호로서 숙주 게놈에 통합되었을 때 일어나는 대규모 수평 유전자 전달에 의해 발생한다. 따라서 암은 드문 체세포 돌연변이가 이러한 조각들을 재조합하여 세포 증식의 기능적 구동 인자로 만들 때 발생한다.[66]

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